Farmacocinética 1 parte

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Farmacocinética: Processos ADME (absorção, distribuição, metabolização e eliminação de fármacos)
Prof. Bárbara Guedes de Moura
2015
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Farmacocinética 
O QUE O ORGANISMO FAZ COM O FÁRMACO
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Farmacodinâmica 
O QUE O FÁRMACO
FAZ COM O ORGANISMO
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Basicamente, estuda os processos metabólicos de:
Absorção
Distribuição
Biotransformação
E eliminação das drogas. 
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Principais fatores que influenciam esta fase:
ADMISTRAÇÃO ERRADA DO MEDICAMENTO
CONCENTRAÇÃO
COOPERAÇÃO DO PACIENTE
ALIMENTAÇÃO
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
FATORES LIGADOS AO PACIENTE:
Idade
Sexo
Peso corporal total
Tabagismo
Consumo de álcool
Obesidade
Outros medicamentos em uso
 
Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite)
Insuficiência cardíaca
Infecção
Queimaduras severas
Febre/ anemias
Gravidez/ amamentação
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Relação organismo x medicamento
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Absorção
Passagem do fármaco do seu local de administração até a corrente sanguínea
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FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO
LIGADOS AO MEDICAMENTO
Solubilidade
Peso molecular
Grau de ionização
Concentração
LIGADOS AO ORGANISMO
Vascularização do local
Superfície de absorção
Permeabilidade capilar
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Fatores que influenciam (modificam) a Absorção – 
a) Solubilidade do fármaco: 
    i. Soluções oleosas = absorção lenta
    ii. Soluções aquosas = absorção rápida
b) Concentração do fármaco: diretamente proporcional à absorção;
c) Circulação sangüínea local: diretamente proporcional à absorção;
d) Área de superfície absortiva: por exemplo, a área total pulmonar é bem maior (maior absorção) em relação à área de absorção intestinal;
e) Tempo de contato com a superfície de absorção: 
algumas vezes a presença de alimentos aumenta o tempo de contato entre o fármaco e a área de absorção estomacal; já a ausência do alimento permite uma digestão mais rápida. 
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Transporte de fármacos através da membrana
Difusão passiva
Difusão facilitada
Endocitose
Fagocitose ou pinocitose
Exocitose 
Transporte passivo
Transporte 
ativo
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Diferenças 
Difusão passiva – ocorre de forma direta devido ao movimento aleatório e contínuo da substância nos líquidos corporais,sem gasto de energia
Difusão facilitada – ocorre com ajuda de proteínas (Enzima facilitadora - permease) com gasto de energia.
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Transporte passivo
Difusão facilitada
Difusão simples
Moléculas
transportadas
Molécula carregadora
Canal
Canal
Difusão passiva e facilitada
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Transporte mediado por transportadores
Representação esquemática do transporte facilitado de glicose através da membrana celular.
Envolve uma proteína transportadora;
Na difusão facilitada, ocorre sem custo energético e à favor do gradiente de [ ].
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Movimentos dos fármacos através das membranas celulares.
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Transporte ativo
 Quando o transporte das moléculas envolve a utilização de energia pelo sistema; no caso da célula viva, a energia utilizada é na forma de Adenosina tri-fosfato (ATP); 
 a movimentação das substâncias dá-se contra o gradiente de concentração, ou seja, do meio hipotônico (meio menos concentrado) para o hipertônico (meio mais concentrado). 
É realizado pelas enzimas ATPases, como a importante bomba de sódio e potássio, que tem função de manter o potencial eletrolítico das células.
 
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Transporte ativo
 Endocitose – processo em que a membrana envolve partículas ou fluido do exterior (fagocitose ou pinocitose) e a transporta para dentro na forma de uma vesícula.
Exocitose – processo em que uma vesícula contendo material que deve ser expelido se une a membrana celular, que depois expele o seu conteúdo.
 
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Exocitose 
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Há dois tipos de substância que atravessam a membrana plasmática:
Substâncias Hidrossolúveis 
Substâncias Lipossolúveis
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Tamanho da molécula do fármaco 
Molécula grande e hidrossolúvel (Polar) 
 → Difícil absorção. 
Molécula pequena e hidrossolúvel (Polar) → Fácil absorção. 
Molécula grande e lipossolúvel (Apolar) 
 → Fácil absorção. 
Molécula pequena e lipossolúvel (Apolar) → Fácil absorção 
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Substâncias hidrossolúveis
Chegam ao interior das células somente após atravessarem os poros contidos nas proteínas transportadoras. 
 Contudo, este transporte somente ocorrerá se estas substâncias forem menores do que o tamanho do poro desta proteína. 
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Exemplo substâncias hidrossolúveis
ácido láctico
proteínas pequenas (menores que o tamanho dos poros das proteínas transportadoras)
 aminoácidos 
 sais minerais
água (H2O)
 oxigênio (O2)
gás carbônico (CO2)
Uréia
 vitamina C
glicose
ácido salicílico
 
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Substâncias lipossolúveis
São aquelas que são solúveis em gorduras.Essas substâncias são solúveis em solventes orgânicos, em gordura e não são solúveis em água. 
Estas atravessam a membrana plasmática bem mais facilmente, pois a maior parte da membrana plasmática é formada por lipídeo. 
 Aqui, as substâncias não necessitam ser pequenas, necessariamente, para chegarem ao interior da célula. 
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Exemplo Substâncias lipossolúveis:
 Álcool etílico – é facilmente absorvido através da mucosa gástrica e através da mucosa intestinal.
 Vitaminas A, D e K
 
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Grau de ionização 
 Depende do pH do meio ou do local onde esteja o fármaco, 
faz com que a molécula esteja mais ou menos lipossolúvel.
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Progressi-vamente mais básico
Progressi-vamente mais ácido
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Via Oral
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Efeito de primeira passagem
Perda parcial do fármaco, por metabolização hepática, após a absorção antes que entre na corrente sanguinea. 
Fígado , intestinos e pulmões são os principais órgãos envolvidos neste processo.
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Distribuição
Refere-se a forma como os fármacos são transportados pela circulação sanguinea para os locais de ação, de metabolismo e excreção.
A distribuição dos fármacos depois da sua absorção não é uniforme em todo o organismo. 
Órgão como fígado, coração, rins e cérebro recebem mais rapidamente os fármacos.
Músculo, pele e gordura recebem mais lentamente.
A Distribuição ocorre na seguinte ordem:
Tecido muscular esquelético
Tecido adiposo
Ligamentos, tendões e cartilagens.
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Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A fração da substância que permanece livre em solução aquosa é de apenas 1%, estando o restante ligado a proteínas plasmáticas. 
A substância não-ligada constitui a forma farmacologicamente ativa. 
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Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
A proteína plasmática mais importante para a ligação de fármacos é a ALBUMINA.
Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos, especialmente àqueles de caráter básico. Destaca-se aqui a α1-glicoproteína ácida. 
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 a concentração de fármaco livre;
 sua afinidade pelos sítios de ligação;
 a concentração de proteína.
A quantidade de fármaco que se liga à proteína depende de 3 fatores:
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Competição entre toxicantes
as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico, irão competir entre si por esta ligação. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e, portanto, o risco de intoxicação. 
Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina; a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocada pelo ácido acetil-salicílico.
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Esquema ligação plasmática 
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As substâncias hidrossolúveis estão principalmente confinadas ao plasma e ao líquido intersticial; 
Já as substâncias lipossolúveisalcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
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Distribuição
Barreira placentária
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Biotransformação ou metabolização
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Biotransformação ou metabolização de fármacos 
Biotransformação é a transformação enzimática dos fármacos em metabólitos com características mais hidrofílicas, tendo como objetivo facilitar a excreção pelo organismo.
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Órgãos metabolizadores 
Fígado (principal)
A metabolização das drogas ocorre predominantemente no fígado através do complexo enzimático P450.
Pulmões 
Rins 
Supra renais
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Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo	 
 Fase 1
Oxidação, redução ou hidrolise
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Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo	 
Fase 2
Conjugação
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METABOLISMO DAS DROGAS
Droga
Conjugado
Droga
Droga
Conjugado
Conjugado
Metabólito da droga
com atividade
modificada
Metabólito inativo
da droga
Fase 1
Fase 2
Lipofílico
Hidrofílico
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Fase I – convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares. A biotransformação nesta fase pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do fármaco.
Fase II - O conjugado resultante é farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel do que seu precursor. eliminação pela urina ou bile
(moléculas do fármaco com substâncias aderidas) excretam-se na urina. 
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FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO 
(o metabolismo de fármacos)
Propriedades fisiológicas (Idade, sexo, nutrição) 
Fatores genéticos
Propriedades farmacológicas (pH urinário, indução ou inibição enzimática, interações)
Via de administração
Posologia 
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Indutores enzimáticos
É uma elevação dos níveis de enzimas (complexo Citocromo P450 / CYP450) resultando em um metabolismo acelerado do fármaco. Pode ocorrer redução de intensidade e duração do efeito farmacológico. Indução enzimática = dexametasona, alguns inseticidas, nicotina, fenitoína.
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A indução enzimática:
 
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos 
Aumenta a depuração plasmática da droga
Diminui a meia-vida sérica da droga
Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
  
Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima 
 
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
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A rifampicina, um fármaco antituberculoso, diminui a concentração dos inibidores do HIV protease, diminuindo a capacidade de suprir a maturação do vírus HIV.
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Inibidores enzimáticos
caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformação, resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do fármaco.
Ex.: cimetidina , omeprazol
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O omeprazol é um inibidor importante de três da isozinas CPI responsáveis pela biotransformação da varfarina (anticoagulante)
o que aumenta a inibição da coagulação e o risco de hemorragia e sangramentos graves. 
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Sistemas especiais de liberação de fármacos
Pró-farmacos = são precursores inativos, que são metabolizados a metabólitos ativos.
 Ex. o agente citotóxico ciclofosfamida (neosar) só se torna ativo após ser metabolizado no fígado, podendo ser administrado por via oral sem causar lesão grave ao epitélio gastrintestinal.
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EXCREÇÃO ou ELIMINAÇÃO
Refere-se aos processos que o corpo utiliza para eliminar um fármaco. 
Os RINS são os órgãos de excreção mais importantes. São particularmente eficazes na eliminação de fármacos solúveis em água e dos seus metabólitos. 
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Vias de eliminação
Rins – mais importante órgão de eliminação.
Fígado - Trato biliar e as fezes - Através da bile, o fígado excreta alguns fármacos que, por sua vez, penetram no trato gastrointestinal e terminam nas fezes, no caso de não serem reabsorvidos no sangue nem decompostos. 
Ar expirado, suor, saliva, leite materno, lágrima.
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Rins: as substâncias lipofílicas não são eliminadas eficientemente pelo rim. Logo, para um fármaco ser eliminado pela urina ele precisa ser convertido (metabolização) a produtos mais polares (hidrossolúveis).
 Sistema hepatobiliar: algumas drogas são secretadas na bile através do fígado, no entanto a maioria é reabsorvida no intestino 
 (circulação enterohepática).
 Pulmões: responsável pela eliminação de agentes altamente voláteis ou gasosos (anestésicos gerais)
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Eliminação biliar e circulação 
êntero-hepática
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Fármacos hidrofílicos
Fármacos lipofílicos
Eliminação renal
Recirculação enterohepática e/ou eliminação hepática
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EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
Eliminados na forma inalterada ou na forma de metabólitos. 
Excreção renal: Mais importante órgão excretor; 
Dependente do pH da urina:         - urina alcalina – favorece a excreção dos ácidos fracos;         - urina ácida – favorece a excreção das bases fracas;
	- Excreção hepática (biliar e fecal):
     - fígado metaboliza: bile – intestino – fezes                                              
 intestino – reabsorção intestinal – sangue – rins
(ciclo êntero hepático)
	- Excreção pulmonar:     - gases voláteis.
	- Excreção pelo leite materno:     - leite é mais ácido que o plasma, logo há concentrações maiores de bases no leite.
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Tempo de meia vida (t ½)
É o tempo necessário para que a 
concentração plasmática de determinado
 fármaco seja reduzida pela metade
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PERÍODO DE LATÊNCIA 
 tempo entre a administração até o aparecimento do primeiro efeito  
EFEITO MÁXIMO 
 geralmente atingido quando a concentração do fármaco chega ao máximo
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Dose manutenção ou tratamento por tempo determinado 
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Nota:
Um paciente com insuficiência renal frequentemente tem aumento da ação e da duração do efeito do medicamento se a dose e a frequência da administração não forem ajustadas.
No caso de pessoas com doenças do fígado, pode ser necessário adaptar a administração de um fármaco que se elimina principalmente por este órgão. As análises para medir a função hepática (em relação ao metabolismo dos fármacos) são mais complexas que as que medem o funcionamento do rim.
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Referências
Livro Farmacologia 7ed. RANG & DALE. Capítulos: 8, 9 e 10.
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Outros medicamentos em uso
Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite)
Insuficiência cardíaca
Infecção
Queimaduras severas
Febre anemias
Gravidez/ amamentação
Outros medicamentos em uso
Estados Patológicos
Disfunção hepática (cirrose, hepatite)
Insuficiência cardíaca
Infecção
Queimaduras severas
Febre anemias
Gravidez/ amamentação
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Fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa: aspirina, propranolol, morfina, ....
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Outros aderem intimamente às proteínas do sangue, abandonando a circulação sanguínea de forma lenta, em contraste com os que a abandonam rapidamente dirigindo-se para outros tecidos. Alguns tecidos acumulam quantidades tão elevadas de um fármaco que servem como reserva deste, prolongando assim a sua distribuição. Alguns fármacos, como os que se acumulam nos tecidos gordos, abandonam estes com lentidão e, como consequência, continuam a circular no sangue vários dias depois de o doente ter deixado de os tomar.
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