Opióides_2019 1

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ANALGÉSICOS
OPIÓIDES
Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi
Associação Internacional para o Estudo da Dor
“... experiência sensorial e emocional
desagradável, associada com dano tecidual
potencial ou de fato, ou ainda, descrita em
termos que sugerem tal dano”.
O que é Dor ?
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Mecanismos Periféricos
Inflamação Neurogênica
NGF = fator de crescimento neural
Adaptado de Brookoff, 2000
TRPV = receptor transitório de potencial vaniloide
TrK = receptor associado às quinases
ASIC = canais iônicos sensíveis a ácido
NGF = fator de crescimento neural
Dor
ESTÍMULO 
LESIVO
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Hiperalgesia
In
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 D
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Intensidade do Estímulo
Estímulos Supralimiares
Dor mais intensa e prolongada
Diminuição 
do Limiar 
doloroso
Tecidos normais não respondem a 
estímulos dolorosos sublimiares
ALODINIA
O mesmo estímulo que antes era 
sublimiar
passa a ser doloroso
Célula de 2a. Ordem
Neurônio Aferente
Primário
Gânglio da Raiz Dorsal
Matéria
Cinzenta
Nociceptor
Medula Espinal
Corpo Celular
do Neurônio
Corno Dorsal
Fascículo
Anterolateral
Lado oposto
I
II
III
IV
V
VI
Substância P
NKA
CGRP
Glutamato
BK
PGs
Via de Entrada de Estímulos Nociceptivos
Trato 
Ascendente
Corpo Celular da
Célula de 2a. Ordem
Gânglio da
Raiz Dorsal Fibras C
Fibra A d
I
II
III
IV
V
VI
Camada ou Zona
Marginal
Substância
Gelatinosa
Camada
Profunda
Fibras Aferentes
Nociceptivas Terminais
Adaptado de Brookoff, 2000
Núcleos da
Coluna Dorsal
V
VII
IX
X
Coluna Dorsal
Mesencéfalo
Medula
Trato
Paleoespinotalâmico
Trato
Espinomesencefálico
Trato
Espinorreticular
V
VII
IX
Trato
Neoespinotalâmico
Matéria Cinzenta
Periaquedutal
Formação
Reticular
Sistema Lateral Sistema Medial
Adaptado de Brookoff, 2000
V
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 A
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N
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Lemnisco
Medial
Trato
Neotrigeminotalâmico
Sistemas Aferentes
Multi-sinápticos
Trato
Espinocervical
GABAB
α2
M
GABAA
Enc
Vias Descendentes Inibitórias
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Histórico - Opioides
Suco da papoula Papaver somniferum
Opium (grego) = látex- + 20 alcalóides
Sumérios – Escritos de Theophrastus – 3° século a.C.
Egípcios – Papiro de Ebers – 1550 a.C. – cefaleia
Árabes – disenterias
Brasil – Elixir Paregórico – disenterias
Histórico - Opioides
1806 – Sertürner – morfina
1832 – Rabiqet – codeína
1848 – Merck – papaverina – relaxante do músculo liso
Meados do século XIX – uso dos alcalóides
II GM - derivados sintéticos: meperidina e metadona
1950 - nalorfina (antagonismo) - intoxicação por morfina
1977 – Martin e Sloan – classes de receptores
 Opióides
São todas as drogas, naturais e sintéticas, com
propriedades semelhantes à morfina, incluindo
peptídeos endógenos.
 Opiáceos
São substâncias (alcalóides) derivadas do ópio,
como a morfina e a codeína.
Terminologias
Opióides
Endógenos
Encefalina
Endorfina
Dinorfina
Precursores dos Opióides Endógenos 
Pré-proencefalina (Proencefalina A)
Pró-ópio-melanocortina (POMC)
Pré-prodinorfina (Proencefalina B)
Dinorfina A
Dinorfina B
Neoendorfinas a e b
b-Lipotropina (b-LPH)
Metionina-Encefalina
Leucina-Encefalina
b-MSH
b-Endorfina
Adrenocorticotropina (ACTH)
Hormônio Estimulador do Melanócito (g-MSH)
Opióides
Endógenos Dinorfina A
Apresenta efeito pró-nociceptivo independente do sistema de 
receptores opioides.
Se liga ao receptor NMDA e a um novo sistema de receptor homólogo 
aos peptídeos opioides - receptor do subtipo 1 da Orfanina (ORL1 = 
NOP) – sistema N/OFQ
Ligante endógeno – Orfanina FQ = Nociceptina
m (mi) – m1 e m2
d (delta) – d1 e d2
k (kappa) – k1, k2 e k3
ORL1 (opioid receptor like-1)
Acoplados à Proteína Gi/o
(s = esquizofrenia, depressão, efeitos abusivos de 
cocaína, câncer – NÃO É OPIOIDE)
extracelular
intracelular
HOOC -
- NH2
I II III IV V VI VII
Receptores Opióides
Opióide Receptores Opióides
K+
Ca++
ATP
Adenilato Ciclase
AMPc
PK dependentes de AMPc
Outras
funções
celulares
Altera
expressão
gene
Proteínas
Fosforiladas
Go/Gi
Go/Gi
Mecanismos Efetores dos Receptores Opióides
Mecanismo
de Ação
Drogas Opioides
FENANTRENOS
Agonistas fortes
Agonistas leves a moderados
Ação mista
FENILEPTILAMINAS
Agonistas fortes
Agonistas leves a moderados
FENILPIPERIDINAS
Agonistas fortes
Agonistas leves a moderados
Drogas Opioides - Classificação
MORFINANOS
Agonistas fortes
Ação mista
BENZOMORFANOS
Ação mista
OUTROS
ANTAGONISTAS
FENANTRENOS
Agonistas fortes
MORFINA (+ em m, - em g e k) – dor intensa
HIDROMORFINA - + potente que morfina – dor intensa
OXIMORFONA - + potente que morfina – dor intensa
HEROÍNA (Diamorfina, Diacetilmorfina)
Agonistas leves a moderados
CODEÍNA – usada na supressão da tosse (normalmente contem 
expectorantes)
DI-HIDROCODEÍNA – sem vantagens/desvantagens em relação codeína
HIDROCODONA – dor moderada ou intensa
OXICODONA - + potente – dor moderada ou intensa
Ação mista
BUPRENORFINA – agonista m, antagonista g e k
Dissociação lenta com m – efeitos resistentes a naloxona
Se liga ao receptor de Orfanina ORL1
Uso na dependência de opioides, compulsão por álcool e dor moderada
NALBUFINA – agonista k, antagonista parcial m - dor moderada
Drogas Opioides - Classificação
FENILEPTILAMINAS
Agonistas fortes
METADONA (+ em m, - em g e k)
Antagonista receptor NMDA
Bloqueador da recaptação de monoaminas
Administração – v.o., e.v., s.c., espinal, retal
Tratamento da desintoxicação por opioides
Agonistas leves a moderados
PROPOXIFENO – pequena atividade analgésica
Drogas Opioides - Classificação
FENILPIPERIDINAS
Agonistas fortes
FENTANILA (+ em m, - em g e k) – droga sintética – 100x + potente 
que morfina
SUFENTANILA – 5-7x + potente que fentanila, mas com ação + curta
ALFENTANILA – menos potente e com ação + curta que fentanila
REMIFENTANILA – ação + curta que fentanila
PETIDINA (Meperidina) – ação antimuscarínica (taquicardia) – ação 
inotrópica negativa - crises convulsivas (metabólito Norpetidina)
Agonistas leves a moderados
DIFENOXILATO – não usado na analgesia - uso como antidiarreico 
(+ atropina)
DIFENOXINA – não usado na analgesia - uso como antidiarreico (+ 
atropina)
LOPERAMIDA – não tem ação SNC – não usado na analgesia - uso 
como antidiarreico
Drogas Opioides - Classificação
MORFINANOS
Agonistas fortes
LEVORFANOL (agonista m, g e k) – droga sintética
Inibe a recaptação de NA e 5-HT
Antagonista de receptor NMDA
Ação mista
BUTORFANOL - agonista k, agonista parcial ou antagonista m
Drogas Opioides - Classificação
BENZOMORFANOS
Ação mista
PENTAZOCINA - agonista k, agonista parcial ou antagonista m fraco
Drogas Opioides - Classificação
OUTROS
TRAMADOL – ação central
Bloqueio da recaptaçãode 5-HT
Bloqueio da recaptação de NA fraco
Agonista m (sua ação analgésica é independente de m)
Uso na dor neuropática crônica com agonista opioide puro
Dor moderada
Pode causar convulsões, síndrome serotoninérgica, náuseas, tontura
TAPENTADOL
Bloqueio da recaptação de NA
Bloqueio da recaptação de 5-HT
Agonista m (afinidade modesta)
Dor moderada
Pode causar convulsões, síndrome serotoninérgica
Drogas Opioides - Classificação
ANTAGONISTAS
NALOXONA 
Antagonista m, g e k 
Uso na superdosagem de opioides
NALTREXONA
Mais afinidade por m – duração + longa que naloxona
Aumenta a liberação basal de b-endorfinas
Uso no tratamento da adição / desejo compulsivo por álcool
NALMEFENO
Mais afinidade por m – duração + longa que naloxona
Drogas Opioides - Classificação
Eficácia analgésica
Efeitos dos Opioides
SISTEMA NERVOSO CENTRAL – receptor m
Analgesia
Diminuem aspectos sensitivos e emocionais da dor
Euforia 
Sensação de bem estar físico, alegria, despreocupação, otimismo
Também podem ocasionar disforia (sensação desagradável com 
inquietação, ansiedade, depressão e mal-estar) - receptor k
Sedação 
Sonolência – principalmente em idosos
Alteram o sono REM e não REM – despertar fácil
Depressão respiratória 
Inibem mecanismos respiratórios do tronco encefálico 
(dessensibilização ao dióxido de carbono nos neurônios do centro 
respiratório) – diminui sensibilidade a PCO2 arterial sem alteração na 
taxa de ventilação (VE)/min
Efeitos dos Opioides
SISTEMA NERVOSO CENTRAL – receptor m
Supressão da tosse 
Podem aumentar o acúmulo de secreções, levando obstrução das vias 
respiratórias
Mecanismo não claro
Não se relaciona estreitamente com as ações analgésica e depressora
Envolvimento de receptores NMDA e s - ???
Miose
Receptores m e k - pupila puntiforme
Náuseas / Vômitos
Ativam a zona de gatilho quimiorreceptora
Movimentos aumentam estes efeitos – pode também haver ativação do 
componente vestibular
Efeitos dos Opioides
SISTEMA NERVOSO CENTRAL – receptor m
Rigidez do tronco
Altas doses, aumentam o tônus dos grandes músculos do tronco 
(ação supraespinal)
Para evitar – uso concomitante com bloqueadores neuromusculares
Temperatura
Ação no hipotálamo
Receptor m = hipertermia / Receptor k = hipotermia
Arquitetura do sono
Diminuem os estágios 3 e 4
Mecanismo não claro
Efeitos dos Opioides
PERIFÉRICOS
Sistema Cardiovascular
Sem efeitos significativos além de bradicardia
Exceção: PETIDINA – ação antimuscarínica - taquicardia
Trato Gastrintestinal
Causam constipação intestinal
Diminuem a secreção gástrica de ácido clorídrico
Diminuem a motilidade e aumentam o tônus
Renal
Possuem efeito antidiurético
Aumentam a reabsorção de sódio tubular
Útero
Podem prolongar o trabalho de parto
Mecanismo não claro
Efeitos dos Opioides
PERIFÉRICOS
Endócrino
Atuam no hipotálamo, levando ao aumento da liberação de ADH, 
prolactina e somatotrofina, e diminuem a liberação do hormônio 
luteinizante
Prurido
Atuam centralmente, nos circuitos neurais pruritoceptivos
Comtribui para esta ação a liberação de histamina por alguns opioides
Imune
Aumentam linfócitos
Aumentam a produção de anticorpos
Diminuem a quimiotaxia
Analgesia
Dor constante e intensa – mais eficaz
Dor aguda e intermitente – menos eficaz
•Dor associada ao câncer e de outras doenças terminais
•Dor pós-operatória
•Dor crônica – associação com anfetaminas
•Analgesia obstétrica - depressão respiratória no feto
Petidina – causa menos depressão respiratória
•Dor aguda e intensa de cólicas renal e biliar
Edema pulmonar agudo
No edema pulmonar da IC ventricular esquerda, diminui a dispneia
•Diminui a ansiedade (a percepção da dispneia)
•Diminui a pré-carga (diminui o tônus venoso)
•Diminui a pós-carga (diminui a resistência periférica)
Se houver indícios/possibilidade de depressão respiratório -
Furosemida
Usos Terapêuticos
Tosse
Doses menores que a necessária para analgesia
DEXTROMETORFANO / LEVOPROPOXIFENO / CODEÍNA / NOSCAPINA
Normalmente com expectorante
Diarreia
DIFENOXALATO / LOPERAMIDA
Calafrios
Diminui por ação em a2-adrenérgicos
PETIDINA
Anestesia
Pré-medicação anestésica e cirúrgica
Propriedades sedativa, ansiolítica e analgésica
Depressão respiratória (superdosagem - antagonistas) e 
dependência por narcóticos/álcool (agonistas)
Usos Terapêuticos
Efeitos Adversos dos Analgésicos Opióides
Efeitos Adversos dos Analgésicos Opióides
Tolerância
Em torno de 2 a 3 semanas
Alguns opioides potentes em poucas horas
Analgesia, sedação e depressão respiratória
Tolerância cruzada (receptores m) – parcial ou incompleta
• “Revezamento de opioides”
• Agentes não opioides adjuvantes
• Antagonista de receptor de NMDA – CETAMINA – reacoplar a 
função dos receptores
Graus de Tolerância
que podem se desenvolver para
alguns dos efeitos dos opioides
Hipóteses - Tolerância
 Suprarregulação do sistema de AMPc.
 Reciclagem do receptor m – a manutenção da 
sensibilidade do receptor depende da 
endocitose, ressensibilização e reciclagem 
para a membrana plasmática. 
Morfina não consegui induzir a 
endocitose, diferente da metadona (usada no 
tratamento da tolerância e dependência de 
opioides).
 Desacoplamento do receptor – disfunção das interações do receptor m
com proteínas G, 2º. mensageiros e canais iônicos (provavelmente 
ligado a reciclagem do receptor).
 Receptores de NMDA (ligado a canal iônico) envolvido no 
desenvolvimento e manutenção da tolerância.
Efeitos Adversos dos Analgésicos Opióides
Dependência
Sinais e sintomas da abstinência
“Síndrome da Abstinência” – rebote exagerado
Rinorreia, lacrimejamento, bocejos, calafrios, piloereção, 
hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos, 
diarreia, ansiedade, hostilidade
A maioria desaparece após uns 5 dias
Tratamento da desintoxicação por opioides:
• METADONA
• BUPRENORFINA
• CLONIDINA
Síndrome de abstinência
Efeitos Adversos dos Analgésicos Opióides
Adição
Doença crônica primária de recompensa, motivação, memória e 
circuitos relacionados ao cérebro
Hiperalgesia induzida por opioides
Administração persistente pode aumentar a sensação de dor – estado 
de hiperalgesia
Envolvimento:
• Dinorfina
• Ativação de receptores de Bradicinina
• Ativação de receptores de Glutamato – NMDA
• Aumento na expressão de receptores P2X (ATP)
• Aumento na via de sinalização TrK (receptor associado às 
quinases)
Mudança de opioide - METADONA (também antagonista NMDA)
Agonista a2
Antagonista NMDA - CETAMINA
Inibidor COX Dor crônica
Tratamento controverso!!
Efeitos Adversos dos Analgésicos Opióides
Administração:
Oral (inclusive liberação lenta) / s.c. / i.m. / s.l. / e.v. / Intratecal
Transmucosa oral: pastilhas (lorenze) – Fentanila; pirilitos (lollipop)
Intranasal – Butorfanol
Retal: supositório – Morfina, Hidromorfona
Adesivos transdérmicos: Fentanila (dor constante e persistente); 
Buprenorfina (dor crônica, desintoxicação por opioides)
Absorção:
Efeito de 1ª. passagem
Excreção:
• Renal - principalmente
• Ciclo entero-hepático – pode ocorrer reabsorção
Farmacocinética
Metabolização:
• Hepática – CYP450
CYP3A4 / CYP2D6 – polimorfismo
• Esterases plasmáticas e teciduais
Morfina-3-Glicuronídeo (M3G) – neuroexcitatório (convulsões)
Morfina-6-Glicuronídeos (M6G) – 4-6x mais potente que 
morfina na ação analgésica
possuem capacidade limitada de atravessar a BHE - mas o uso 
prolongado
Codeína → Morfina
Petidina → Norpetidina (Normeperidina) – crises convulsivas 
Heroína → Monoacetilmorfina→ Morfina
Farmacocinética
Morfina
Levopropoxifeno
**Tratamento da adição de narcóticos
Dor neuropática
ADT – amitriptilina, nortriptilina, desipramina
IRSNA – duloxetina, venlafaxina
Antiepilépticos – gabapentina, pregabalina, carbamazepina
Anestésico local – lidocaína
Antiarrítmicos – mexiletina, tocainida
Fibromialgia
Antidepressivos – amitriptilina, citalopram, milnacipram, venlafaxina
Antiepilépticos – gabapentina, pregabalina
BZD – clonazepam, zopiclone
Outros fármacos com ação analgésica
Cetamina – antagonista NMDA
Toxina botulínica – dores nas costas e dor associada a espasticidade
Ziconotida – bloqueador de canais de Ca++ tipo N – dor que não 
responde a outros analgésicos
Sativex – extrato Cannabis – dor neuropática na esclerose múltipla
Agonistas DOPAminérgicos – ropinirol, rotigotina, pramipexal –
síndrome das pernas inquietas, que pode ser dolorosa
Outros fármacos com ação analgésica