Parkinson_2019 1 (1)

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Doenças
Neurodegenerativas:
Parkinson
Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi
Disciplina de Farmacologia
Departamento de Fisiologia
CCBS - UFS
Distúrbios 
Neurodegenerativos
Perda progressiva e irreversível de neurônios
Regiões específicas do SNC
Desenvolvimento tardio
Exemplos: Doença de Parkinson (DP)
Doença de Alzheimer (DA)
Doença de Huntington (DH)
Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
GLU
Glicose
Ciclo de krebs
Glutaminase
Glutamina
sintetase
GLU
Receptores:
NMDA
AMPA
CAINATO
METABOTRÓPICO
ionotrópicos
Receptor NMDA – Glutamato e Glicina
T
ra
ns
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is
sã
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G
lu
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té
rg
ic
a
Carobrez, AP. Revista Brasileira de Psiquiatria 25(supp2) 2003.
L-Glutamato
Principal 
transmissor 
excitatório ubíquo 
no SNC
Distúrbios 
neurodegenerativos –
excitotoxicidade
Dor – potencialização 
da resposta
Plasticidade sináptica 
– alterações a longo 
prazo
Ca2+
Na/Ca NMDA VDCC Na/K
Ca
Glu
+
Na+
Na+
Ca2+ Ca2+
ATP
K+
Despolarização
RE
Liberação
AA
NO
Ca2+
Ativação
de protease
Dano da
membrana
Vilões Heróis
Ca2+
IP3
Morte Celular pelo Glutamato
NMDA = N-Metil-D-Aspartato
Excitotoxicidade
Mecanismos Neurodegenerativos
Radicais
livres
AMPA
Mg2+
Estresse
oxidativo
Apoptose 
++
+
-
-
NO•
NO•
NO•
respiração mitocondrial 
NO• + O2
-
ONOO-
H+
ONOOH
•OH + NO2
• 
morte celularO2
-
mitocôndria
SOD
H2O2
•OH
H2O
catalaseFe
3+
Fe2+
guanilato
ciclase
GTP
GMPc
O2
xantina
oxidase
Ca2+
Ca2+ Glu
Neurônio alvo
Estresse Oxidativo
Mecanismos Neurodegenerativos NO = óxido nítricoO2- = ânion superóxido
H2O2 = peróxido de hidrogênio
OH- = radical hidroxila
ONOO- - ânion peroxinitrito
Doença de Parkinson 
Epidemiologia
 Geralmente, pacientes > 50 anos. Antes de 20 anos é 
rara (Parkinson Juvenil). Mais comum em homens.
 Prevalência = 1 a 3 % da população > 65 anos.
 Incidência = 20 por 100.000 habitantes/ano.
 Risco de desenvolver a doença = 1 em 40.
 Maior prevalência = América do Norte e Europa
 Mais comum em caucasianos (?).
 Associações com vida rural, ingestão de água de 
poço, cultivo de vegetais, exposição a polpa de 
madeira e pesticidas (???).
ETIOLOGIA DA DOENÇA DE 
PARKINSON
 Genética ?
 Toxinas exógenas ?
 Toxinas endógenas ?
 Estresse oxidativo ? 
I D I O P Á T I C A
Parkinson, 1817
2 famílias de receptores:
Todos acoplados à Proteína G 
(AMPc)
Família D1: pós-sinápticos
Receptores D1 e D5 (Gs)
Família D2: pré- e pós-sinápticos
Receptores D2, D3 e D4 (Gi)
75% da Dopamina localiza-se no cérebro
Controle motor, efeitos comportamentais e 
controle endócrino.
VIA NIGRO-ESTRIATAL
Substância negra Corpo estriado
VIA TÚBERO-HIPOFISÁRIA
VIAS MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL
Área tegumentar ventral
Áreas límbicas:
Amígdala, hipocampo
Córtex frontal
Hipotálamo Hipófise
(Controle motor)
(Efeitos comportamentais)
(Controle endócrino)
D1 +++
D2 ++
D3 +
D4 +
D5 +
Doença de Parkinson – déficit de DA
D1 +++
D2 ++
D3 +
D5 +
D1 +++
D2 ++
D4 +
D2 ++
D3 +
Anatomia Básica da D.P.
 Na DP a produção de Dopamina está reduzida.
 Sintomas aparecem quando a substância negra já 
perdeu 60% dos neurônios dopaminérgicos e o 
conteúdo de Dopamina é 80% inferior ao normal.
 Os neurônios sobreviventes, na substância negra e no 
locus ceruleus, contêm inclusões citoplasmáticas 
eosinofílicas conhecidas como Corpos de Lewis - a 
característica patológica da doença.
SINAIS E SINTOMAS DA 
DOENÇA DE PARKINSON
 Tremor em repouso
 Rigidez muscular
 Bradicinesia = Hipocinesia
 Postura fletida
 Perda dos reflexos posturais
 Fenômeno de parada = “freezing”
 DA
ACh, NA, 5-HT,
GABA, DA
TREMOR 70% casos
 Pode estar presente em um ou mais membros. 
 É comum nos lábios, queixo e língua.
 Ocorre, tipicamente, quando o membro está em 
repouso. Desaparece durante ação, ressurgindo quando 
os membros mantêm uma postura. 
 “Contar moedas” ou “enrolar pílulas” = flexão/extensão 
dos dedos ou do pulso.
 Amplitude aumenta em períodos de estresse ou quando 
pede-se ao paciente que realize alguma tarefa cognitiva
 Desaparece durante o sono.
RIGIDEZ MUSCULAR 
 Aumento do tônus muscular quando o examinador 
move os membros, o pescoço ou o tronco do 
paciente (movimentos passivos).
 A rigidez é igual em todas as direções.
 Fenômeno da roda denteada (catraca).
BRADICINESIA
 Lentidão de movimentos, dificuldade em iniciar 
movimentos e perda de movimentos automáticos.
 A face perde a expressão espontânea = Facies em
máscara ou hipomimia ou facies congelada - não 
traduz o estado emocional do paciente.
 Diminuição do piscar. 
 Diminuição da movimentação espontânea = perda da 
gesticulação, tendência a ficar sentado, imóvel. 
 Rigidez cérea (como se fosse de cera).
 A voz torna-se baixa (hipofonia),
com um tom monótono.
BRADICINESIA
 A bradicinesia da mão dominante leva a uma escrita 
lenta e com letra pequena (micrografia), dificuldade em 
fazer barba, escovar dentes, pentear o cabelo, abotoar 
roupas, maquiar, etc.
 O andar é lento, com passos mais curtos e tendência a 
arrastar os pés. O balanço dos braços diminui.
 Bradicinesia do tronco = Dificuldade em levantar-se de 
uma cadeira baixa, sair de automóveis e virar-se na 
cama.
A bradicinesia é interpretada, erroneamente, 
pelos pacientes como fraqueza.
BRADICINESIA
 A saliva escorre pelos cantos da boca devido à 
incapacidade para deglutir (não há produção 
excessiva de saliva).
 A deglutição pode alterar-se com o avanço da 
doença . Engasgos e aspirações são preocupações 
frequentes.
 Dissinergia óculo-cefálica = O doente ao dirigir os 
olhos para um determinado lado não acompanha 
com a cabeça o movimento dos olhos.
É a característica mais limitante da doença.
POSTURA FLETIDA
 A rigidez parkinsoniana confere ao doente uma 
atitude característica: cabeça em ligeira flexão, 
tronco ligeiramente inclinado para frente, flexão 
moderada da perna sobre a coxa e do antebraço 
sobre o braço.
 Ao deambular o doente parece
um bloco, com o tronco inclinado
para frente, como que à procura
do seu centro de gravidade.
PERDA DOS REFLEXOS 
POSTURAIS
 O paciente desaba sobre uma cadeira ao tentar 
sentar-se (sentar-se em bloco).
 Marcha festinante = o paciente anda mais e mais 
rapidamente, tentando mover os pés para frente 
para ficar sob o centro de gravidade do corpo em 
flexão e assim evitar quedas.
 A perda dos reflexos posturais leva a quedas e, 
finalmente, à incapacidade de ficar de pé, sem 
auxílio.
22
FENÔMENO DE PARADA
(BLOQUEIO MOTOR)
 Incapacidade transitória na execução de movimentos 
ativos.
 Mais comum nas pernas. Os pés parecem grudados 
ao solo e então, subitamente se desprendem, 
possibilitando caminhar novamente.
 A parada ocorre subitamente, durando no máximo 
alguns segundos, de cada vez. 
 Ocorre, tipicamente, quando o paciente começa a 
andar (hesitação de partida), tenta virar-se ao 
caminhar ou aproxima-se de um destino (hesitação 
de alvo).
Freezing
TRATAMENTO DA D.P.
 Visa o controle dos sintomas, porque nenhum 
tratamento farmacológico ou cirúrgico impede a 
progressão da doença.
 A doença evolui de forma lenta. Demência pode 
ocorrer apóslongos anos.
 Maioria se dá bem com a medicação por 4 a 6 anos.
 Muitos desenvolvem sério distúrbio de equilíbrio entre 
10 e 12 anos de doença.
 Progressão: estado rígido e acinético/complicações de 
mobilidade (pneumonia respiratória - embolia 
pulmonar).
Terapia Sintomática - Levodopa
 A Levodopa é o tratamento gold standard (é um 
precursor da Dopamina; aumenta a concentração 
de Dopamina na corpo estriado).
 Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez.
 Efeito altamente variável sobre o tremor.
 Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% 
dos casos: 
• Flutuações motoras - “On e Off”
• Discinesias (movimentos anormais involuntários)
Terapia Sintomática
Levodopa
 Precursor da Dopamina = muitas náuseas e vômitos.
 A administração concomitante de Inibidores de DOPA 
Descarboxilase Periférica (Carbidopa ou Benzerazida), 
reduz a decomposição periférica de Levodopa e permite 
que mais Levodopa cruze a barreira hematoencefálica
 Diminui a incidência de náuseas e vômitos.
• Levodopa/carbidopa (Sinemet®, Cronomet®)
• Levodopa/benzerazida (Prolopa®, Parkidopa®)
 Iniciar 1/4 comprimido 2x/dia e aumentar
a cada semana.
AAAD = Dopa descarboxilase
Entacapona / Tolcapona -  degradação - COMT
Carbidopa – ação periférica -  efeitos colaterais / dose
Domperidina – antagonista DA periférico -  náuseas
Selegilina -  degradação – MAOB
Terapia Sintomática 
Agonistas da Dopamina
 Benefícios sintomáticos como monoterapia no início 
da doença ou como coadjuvante da Levodopa.
 Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no 
máximo, 3 anos  deve-se adicionar Levodopa.
• Bromocriptina (Parlodel®) - 2,5 mg a 40 mg/dia
• Pergolida (Celance®, Pergolide®) - 0,25 mg 3x/dia
• Pramipexol (Sifrol®) -0,25 mg a 4,5 mg/dia
caros
Terapia Sintomática
As medicações dopaminérgicas 
(preparações com Levodopa e 
Agonistas da Dopamina) não devem 
ser interrompidas abruptamente.
SÍNDROME NEUROLÉPTICA 
MALIGNA
Rigidez muscular, febre, alterações cognitivas (delírios)
Terapia Sintomática
I.M.A.O.
 Inibidores da Monoamina Oxidase – tipo B
 Selegilina (Niar®, Jumexil®, Deprilan®) 
 Niar® - 5 mg 2x/dia
 Irreversível
 Efeito dura 3 a 4 meses após interrupção da droga.
 Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 
meses – torna a progressão da doença mais lenta
 Efeito sintomático fraco
Terapia Sintomática
I.M.A.O.
 Inibidores da Monoamina Oxidase – tipo B
 Rasagilina (Azilect®) 
 Irreversível
 Fase inicial da doença ou como coadjuvante
Terapia Sintomática
Inibidores da C.O.M.T.
 COMT = Catecol-O-metiltransferase = Uma das 
principais enzimas responsáveis pelo metabolismo 
da Levodopa e da Dopamina.
 Inibem o metabolismo periférico da Levodopa, 
aumentando sua disponibilidade central.
 Efeito colateral tardio (4 a 12 semanas) = diarreia 
 Risco de lesão hepática (10 a 100 vezes maior)
 Entacapone = Contam®
 Tolcapone = Tasmar®
Muito caros
Terapias Sintomáticas
Anticolinérgicos
 São eficazes na redução dos tremores.
 Mínimos benefícios para rigidez e bradicinesia.
 Uso limitado pelos efeitos colaterais = Confusão 
mental, alucinações, retenção urinária e taquicardia
 Contraindicações: Glaucoma e hipertrofia prostática
 Efeitos colaterais : Secura na boca, constipação 
e borramento visual.
 Triexifenidil = Artane® - 2 a 8 mg/dia 
 Biperideno = Akineton® - 2 mg, 3 a 4 x/dia
Receptores muscarínicos 
exercem efeitos 
inibitórios nos terminais 
nervosos dopaminérgicos
Terapia Sintomática
Liberador de Dopamina
 Antiviral - demonstrou melhorar sintomas da DP em 
pacientes tratados para gripe asiática, na década de 60.
 Aumenta a liberação de Dopamina (bloqueia a 
recaptação de Dopamina nos terminais pré-sinápticos).
 Antagonista de receptor NMDA (glutamato)
 Nas fases iniciais é eficaz em 2/3 pacientes. 
 Benefício aparece em 2 dias.
 Adia o uso da Levodopa ou age como adjuvante.
 Amantadina (Mantidan®) - 100 mg, 2 x/dia
 Contraindicada nas doenças renais
Terapia Sintomática
Domperidona
 Antidopaminérgico periférico = Antagonista dos 
receptores dopaminérgicos, que não penetra no 
SNC. 
 É usado para evitar as náuseas da Levodopa e dos 
agonistas da Dopamina 
 Domperidona = Motilium®
Efeitos indesejáveis
LEVODOPA
- Discinesia
- Efeito on-off (variações [DA]pl – levodopa + ICOMT)
- Náuseas/anorexia (c/ antagonista DA periférico = domperidina)
- Efeitos psicóticos/confusão/desorientação/insônia/pesadelos
(clozapina e quetiapina)
Levodopa = precursor da DOPA
Benzerasida = inibidor da DOPA 
descarboxilase
Selegilina = IMAO
Bromocriptina = agonista de DA
Tratamento – Doença de Parkinson
1. Fármacos que substituem a DA – LEVODOPA (+++ rigidez, +++ 
bradicinesia, + tremor)
Eficácia melhora em associação com:
Inibidor da DOPA decarboxilase (CARBIDOPA / BENSERAZIDA)
Inibidor da MAO-B (SELEGILINA)
Inibidor da COMT (ENTACAPONA)
Sintomas psicóticos (CLOZAPINA)
Náuseas (DOMPERIDINA)
2. Agonistas nos Receptores D2 ou D3 da DA
PERGOLIDA / BROMOCRIPTINA / LISURIDA / PRAMIPEXOL
3. Inibidores seletivos da MAO-B
SELEGILINA (não provoca a reação de queijo)
4. Antagonistas de receptores muscarínicos (+ ++ tremor)
BENZATROPINA (sonolência, confusão)
5. Fármacos que liberam DA
AMANTADINA
Novas abordagens farmacológicas
Antagonista de A2A
ISTRADEFILINA – memória
Agonista de 5-HT1A e Antagonista D2
SARIZOTON - discinesia