Antipsicóticos_2019 1

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Antipsicóticos
Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi
Departamento de Fisiologia - CCBS - UFS
ANTIPSICÓTICOS
Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, 
tranquilizantes maiores
Usos: principalmente no tratamento das psicoses
Psicoses 
 Características: alterações de pensamento (ex.: grandeza), 
percepção (presença de alucinações-ex.: vozes) e 
comportamento (delírios)
Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas; doenças
do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reações alérgicas, 
demências, etc)
Não orgânicas: afetivas – depressão e mania;
esquizofrênicas; outras
c
a
u
s
a
s
ESQUIZOFRENIA 
 Início : 15 – 35 anos.
 Doença do afeto
 Embotamento do afeto
 Alteração da consciência do Eu
 Alucinações
 Delírios
 Prevalência: 1%
 Maior prevalência em classes sociais menos favorecidas
Subtipos clínicos:
 Hebefrênica – Embotamento afetivo
 Paranoide – Delírios e alucinações
 Catatônica – Alterações psicomotoras
Etiologia - Esquizofrenia
FATORES GENÉTICOS
FATORES AMBIENTAIS
Heterogeneidade etiológica é provável, com múltiplos fatores envolvidos.
Complicações obstétricas
Infecções virais materna
Desnutrição durante a vida precoce
Distúrbios neurais nos primeiros meses de desenvolvimento – atrofia do 
córtex e aumento dos ventrículos cerebrais
Diminuição do fluxo sanguíneo cerebral e do metabolismo da glicose na 
região pré-frontal
Anormalidades cerebrais iniciais e maturação normal do sistema nervoso
FATORES DE VULNERABILIDADE
Estresse materno durante gravidez
PA alta da mãe durante a gestação
(gêmeos idênticos – 50%)
Vários genes envolvidos
Sintomatologia
Esquizofrenia
Sintomas positivos
– Delírios (alteração de 
pensamento)
– Alucinações / pseudo-
alucinações (alteração de 
percepção)
– Incoerência do pensamento
– Alterações afetivas
– Alterações psicomotoras 
(condutas esteriotipadas)
Sintomas negativos
– Embotamento afetivo
– Pobreza do discurso
– Pobreza do conteúdo do 
discurso
– Empobrecimento funcional
– Distração
– Isolamento social
– Falta de iniciativa
– Ansiedade / depressão
Sintomas catatônicos podem 
predominar numa minoria de 
quadros agudos
Déficits de função cognitiva
– Atenção e memória
Classificação: CID-10 
Critérios operacionais
Presença de sintomas de pelo menos 1 dos subgrupos por  1 mês:
(a) Eco, inserção, roubo ou difusão do pensamento
(b) Delírios de controle, passividade; percepção delirante
(c) Alucinações auditivas
(d) Delírios bizarros ( políticos, religiosos, grandeza)
Presença de sintomas de pelo menos 2 dos subgrupos por 1 mês:
(e) alucinações, em geral acompanhadas de delírios pouco 
estruturados
(f) incoerência do pensamento, neologismos
(g) comportamento catatônico
(h) sintomas negativos
Ausência de sintomas afetivos proeminentes
Ausência de doenças cerebrais, intoxicações por drogas, ou síndromes 
de abstinência
Hipótese: Dopamina x Esquizofrenia - DA
• Reserpina (depleta DA/NA/5-HT) – melhora os sintomas
positivos
• Anfetamina (libera DA/NA) – homens: episódio agudo de 
esquizofrenia
animais: comportamentos repetitivos
• Agonistas D2 (animais) – quadro ~ esquizofrênico
• Antipsicóticos - potência clínica e bloqueio de D2
estudos de imagem: bloqueio de 80% dos receptores D2 é 
necessário para a eficácia clínica
Sintomas negativos
Sintomas positivos
75% da Dopamina localiza-se no cérebro
Controle motor, efeitos comportamentais e controle 
endócrino.
VIA NIGRO-ESTRIATAL
Substância negra Corpo estriado
VIA TÚBERO-HIPOFISÁRIA
VIAS MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL
Área tegumentar ventral
Áreas límbicas:
Amígdala, hipocampo
Córtex frontal
Hipotálamo Hipófise
(Controle motor)
(Efeitos comportamentais)
(Controle endócrino – controle negativo da prolactina)
Esquizofrenia -  DA
sintomas positivos
Esquizofrenia -  DA
sintomas negativos
Hipótese: Dopamina x Esquizofrenia
• Clozapina – bloqueia principalmente D4 (- 80% receptores D2)
Estudos genéticos polimorfismo D4 x esquizofrenia
Antagonistas D4 – não eficaz como antipsicótico
• Dopamina – prolactina normal (deveria diminuir)
• [DA] na amígdala (post mortem) de esquizofrênicos e
NA normal
• número de receptors D2 após tratamento com antipsicóticos
(difícil explicação)
Hipótese: Serotonina e Glutamato
SEROTONINA (esquizofrenia - 5-HT)
• LSD (5-HT2A) – efeitos ~ esquizofrenia
• Antipsicóticos típicos - bloqueiam receptores 5-HT (além dos recep. de DA)
• Antipsicóticos atípicos – bloqueiam 5-HT2A – menos efeitos
extrapiramidais
GLUTAMATO (esquizofrenia - glutamato)
• Antagonistas do receptor NMDA – sintomas positivos, sintomas negativos e 
deficit cognitivo
• [glutamato] e de receptores glutamatérgicos em cérebro post mortem de 
indivíduos esquizofrênicos
• na expressão de transportador de captura do glutamateoem cérebro de 
indivíduos esquizofrênicos
Anormalidades das terminações glutamatérgicas
Sugestão de Neurodegeneração
GLUTAMATO - excitotoxicidade
 Anormalidades estruturais nos cérebros de esquizofrênicos
 Progressão da doença
• Ausência de sintomas no início da infância
• Sintomas positivos tornam-se mais aparentes antes dos negativos
• Agravamento progressivo
• Respostas diminuidas aos fármacos ao longo do tempo
• Desenvolvimento de demência
Antipsicóticos Típicos
Fenotiazínicos:
- alifáticos: clorpromazina - PROTÓTIPO
- piperazínicos: flufenazina, trifluoperazina
- piperidínicos: tioridazina
Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos: clorprotixeno, tiotixeno
Difenilbutilpiperidinas: pimozide
D2
1
H1M1
Antipsicóticos
Típicos
Alta Potência
• haloperidol
Média Potência
• trifluoperazina
Baixa Potência
• tioridazina
• clorpromazina
1a. Geração
75% da Dopamina localiza-se no cérebro
Controle motor, efeitos comportamentais e 
controle endócrino.
VIA NIGRO-ESTRIATAL
Substância negra Corpo estriado
VIA TÚBERO-HIPOFISÁRIA
VIAS MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL
Área tegumentar ventral
Áreas límbicas:
Amígdala, hipocampo
Córtex frontal
Hipotálamo Hipófise
(Controle motor)
(Efeitos comportamentais)
(Controle endócrino)
D1 +++
D2 ++
D3 +
D4 +
D5 +
Sintomas EPs das drogas antipsicóticas-  DA
D1 ++
D2 +++
D3 +
D5 +
D1 +++
D2 ++
D4 +
D2 ++
D3 +Drogas antipsicóticas –
distúrbios endócrinos -  DA
Esquizofrenia -  DA
sintomas positivos
Esquizofrenia -  DA
sintomas negativos 2 famílias de receptores:
Todos acoplados à Proteína G 
(AMPc)
Família D1: pós-sinápticos
Receptores D1 (Gs) e D5 (Gs)
Família D2: pré- e pós-sinápticos
Receptores D2, (Gi / ↑ K
+ / Gq), 
D3 (?) e D4 (?)
VIAS MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL
Área tegumentar ventral
Áreas límbicas: Amígdala, hipocampo
Córtex frontal
(Efeitos comportamentais)
Esquizofrenia -  DA - sintomas positivos
Esquizofrenia -  DA - sintomas negativos
ATV
NA
CF
Mesolímbica
Mesocortical
ATV- área tegmentar ventral
NA- nucleus accumbens
CF- córtex frontal
X
X
Sintomas positivos
- alucinações
- delírios
Sintomas negativos
Sintomas positivos
Sintomas negativos
VIA NIGRO-ESTRIATAL
Substância negra Corpo estriado
VIA TÚBERO-HIPOFISÁRIA
Hipotálamo Hipófise
(Controle motor)
(Controle endócrino)
Doença de Parkinson – déficit de DA
Drogas antipsicóticas
Sintomas EPs -  DA
DA inibe a liberação de Prolactina
Drogas antipsicóticas - distúrbiosendócrinos -  DA
Ginecomastia
SN
S
Nigroestriatal
X
SN - substantia nigra
S - striatum
Efeitos extrapiramidais
- parkinsonismo
- discinesia tardia
ACh
(-)
H
HA
Túbero-infundibular
H- hipotálamo
HA- hipófise anterior
X
Prolactina
- galactorréia
- ginecomastia
(-)
D1 D2 1 5-HT2 H1 M
++ +++ +++ + ++ ++
+ +++ ++ + ++ ++
+ ++ +++ ++ ++
Fenotiazínicos
Alifáticos: Clorpromazina
Piperazínicos: Flufenazina
Piperidínicos: Tioridazina
Butirofenonas
Haloperidol + +++ ± + + ±
Tioxantenos
Tiotixeno + +++ ++ + ++ ++
BLOQUEIO
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida ++ +
Antipsicóticos
Clássicos
Bloqueio de
Receptores 1
Bloqueio de
Receptores Muscarínicos
Bloqueio de
Receptores H1
Bloqueio de
Receptores
Dopaminérgicos
Droga antipsicótica convencional
Bloqueio de
Receptores 5-HT2
Efeitos comportamentais:
 Agressividade
Sonolência
Apatia
 Iniciativa 
Ganho peso
Sonolência
Hipotensão ortostática
Disfunção sexual (ejaculação)
Ganho de peso
Constipação
Boca seca
Visão desfocada
Disfunção sexual (ereção M3)
Ganho de peso
Mas pode melhorar os sintomas EP
Disfunção sexual (libido)
-Sintomas EPs
-Aumenta prolactina
(ginecomastia, galactorréia)
-Pode piorar sintomas negativos
Administração Prolongada
 prejuízo dos movimentos voluntários
 movimentos involuntários, estereotipados, repetitivos, da face (laterais de 
queixo, lábios), tronco e membros 
 15-20% dos pacientes desenvolvem a syndrome - prevalência em mais idosos
 As vezes IRREVERSÍVEL (reversível com reconhecimento precoce e 
descontinuação do fármaco) 
Discinesia tardia
 Bloqueio de receptores leva à supersensibilização dos receptores de 
dopamina nos gânglios da base; suprarregulação.
Síndrome Neuroléptica Maligna
Rigidez muscular extrema Aumento de temperatura corpórea 
Confusão mental Pode ser fatal
Distonia aguda
1 a 5 dias – espasmos músc. face, língua, pescoço e dorso
Parkinsonismo
5 a 30 dias – bradicinesia, tremor variável, fácies inexpressivas, marcha 
arrastando os pés
PROBLEMAS ASSOCIADOS AO TRATAMENTO
COM ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONAIS
1. Efeitos colaterais (EPs e outros)
2. Sintomas negativos têm resposta pobre e podem até 
ser agravados
3. Há refratariedade (sintomas positivos) em até 30% 
dos casos
ADVENTO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Classificação dos Antipsicóticos
 Típicos (primeira geração)
clássicos, convencionais
primeiros antipsicóticos
 “Atípicos” (segunda geração)
menos efeitos extrapiramidais
também melhoram os sintomas negativos
Antipsicóticos Atípicos
benzamidas: sulpirida, amisulprida
benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona
dibenzodiazepinas: clozapina
dibenzotiazepina: quetiapina
difenilbutilpiperazinas: pimozida
imidazolidinone: sertindol
tienobenzodiazepina: olanzapina
D1
D2
D4
5HT2
5HT2C
5HT3
1
H1M1
Antipsicóticos
Atípicos
• olanzapina
• quetiapina
• risperidona
• paliperidona
• ziprasidona
• clozapina 
• aripiprazol
2a. Geração
Aripiprazol – agonista parcial em D2
CLOZAPINA
Protótipo dos antipsicóticos atípicos
bloqueia o receptor D4
não provoca efeitos extrapiramidais
efeitos colaterais: sedação, efeitos anticolinérgicos e 
hipotensores, ganho de peso
provoca discrasias sanguíneas (agranulocitose – diminuição de 
glóbulos brancos) em cerca de 2% dos pacientes
Qual o mecanismo de ação da clozapina?
CLOZAPINA - Na última década: 
• Melhora clínica demonstrada em 30 a 50% de pacientes resistentes a 
neurolépticos convencionais (Breier et al., 1994; Schooler et al., 1994; 
Lieberman et al., 1994)
Benefícios podem incluir também:
• Melhora de sintomas negativos (Kane et al., 1988; Meltzer, 1995)
• Ausência de discinesia tardia (Bassitt et al., 1998)
1. Antagonismo moderado de receptores D2
Convencional CLOZAPINAPaciente não medicado
Pilowsky et al., 1992
2. Antagonismo intenso de receptores serotonérgicos 5-HT
Paciente
não medicado
CLOZAPINA
3. Ação também em vários
outros receptores 
Busatto et al., 1997
Apesar dos inconvenientes
relação custo-benefício é favorável (Revicki, 1999)
Outros antipsicóticos atípicos: Risperidona
Preenche os critérios farmacológicos de “atipicidade”
Leysen et al., 1993
Bloqueio 5-HT2 extremamente maior que D2
Antipsicótico 
convencional
Risperidona
(Busatto et al., 1995)
Antagonismo D2 comparável ao de antipsicóticos clássicos
Antipsicóticos “atípicos”
Bloqueadores moderados dos receptores dopaminérgicos 
(sintomas positivos)
Produzem menos efeitos extrapiramidais
Mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos
Ação nos receptores 5-HT2
Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Típicos
antagonista D2
(alivia psicose)
superestimulação
causa psicose
sistema 
límbico
DA +-
antagonista D2
(causa EPS)+
estriado
DA -
-
5-HT2
-DA DA
5-HT
5-HT2
Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Atípicos 
sistema 
límbico estriado
DA
DA DA
bloqueio 5-HT2A
aumenta 
liberação de DA
5-HT
-
5-HT2
-
5-HT2-
antagonista D2
(alivia psicose)
DA
ausência de efeitos
extrapiramidais
-
Deficiência de dopamina como causa de sintomas 
negativos e cognitivos
Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Atípicos
córtex
pré-frontal
córtex
pré-frontal
DA
DA + + DA
bloqueio 5-HT2
aumenta liberação 
de DA
5-HT
-
5-HT2
5-HT2-
DA
melhora dos sintomas 
negativos
Hipótese da hipoatividade
dopaminérgica cortical
-
-
Antipsicóticos Clássicos 
 Tradicionais de alta potência
• Haloperidol (Haldol 2 a 20 mg dia)
• Flufenazina (Anatensol, Flufenan 2 a 20 mg dia)
• Pimozide (Orap 2 a 6 mg dia)
 Tradicionais de média potência
• Trifluoperazina (Stelazine 5 a 30 mg dia)
• Pipotiazina (Piportil 10 a 20 mg dia)
 Tradicionais de baixa potência
• Clorpromazina
(Amplictil 200 a 800 mg dia)
• Levomepromazina (Neozine, Levozine 200 
a 800 mg dia)
• Periciazina (Neuleptil 15 a 30 mg)
• Tioridazina (Melleril 150 a 600 mg dia)
Antipsicóticos Atípicos
 Clozapina (Leponex - 200 a 500 mg/dia)
 Risperidona ( Risperdal - 2 a 6 mg/dia)
 Paliperidona (Invega – 3 a 12 mg/dia)
 Olanzapina (Zyprexa - 5 a 20 mg/dia)
 Quetiapina (Seroquel – 600 mg/dia)
 Sulpirida (Equilid, Dogmatil, Sulpan – 400 a 1800 mg/dia )
 Amilsulprida (Socian – 300 a 800 mg/dia)
 Ziprazidona (Geodom - 160 mg/dia)
 Aripiprazol (Abilif – 15 a 30 mg/dia) 
Antagonista Muscarínico
 ORFENADRINA
Usado no parkinsonismo causado pelos fármacos 
antipsicóticos