1 3 Neuroplasticidade - Regeneração axônica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA 
CAMPUS AVANÇADO GOVERNADOR VALADARES 
FISIOLOGIA MÉDICA I – CBV004GV 
 
ÁLVARO LUIZ FONSECA CAMPOS 
Acadêmico de Medicina – turma XIII 
NEUROFISIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR – SEÇÃO 1 
Neuroplasticidade - Regeneração axônica 
 Neuroplasticidade é a capacidade que as células do sistema nervoso têm de se 
regenerar. Considerando uma lesão em um axônio, alguns fenômenos ocorrem, a 
soma desses fenômenos chamamos cromatólise: 
a. o núcleo torna-se excêntrico; 
b. os corpúsculos de Nissl também são deslocados; 
 
 
 
 
 
 
 
 Diante de uma lesão, o coto distal tende à degeneração, isso desencadeia 
degeneração transneuronal (retrógrada e anterógrada), no entanto, esse fenômeno 
não é passivo, mas ocorre ativamente, a esse tipo de degeneração chamamos de 
Walleriana, é ativa pois ocorre pela ação de duas proteínas: NADH e proteína de 
ubiquitinação, a proteína de ubiquitinação marca as moléculas e fragmentos que 
precisam ser degradados e esse processo degenerativo ocorre rapidamente. 
 No entanto, recentemente foi observado a fusão da proteína de ubiquitinação e 
NADH, chamada de proteína de fusão Wlds (Wallerian degradation slow), o que 
viabiliza uma degeneração até 10x mais lenta. Esse fenômeno de degeneração 
retardada poderá ter aplicabilidade em tratamentos de doenças como ELA, esclerose 
múltipla, Parkinson, Alzheimer. 
 
 Regeneração periférica 
 Caso sobreviva, o coto proximal, dará origem a um cone de crescimento em 
direção à célula alvo. Esse crescimento só é possível graças à presença das células 
de Shawn que liberam fatores neurotróficos pró-regenerativos, como laminina, 
moléculas de adesão celular, neurotrofinas (NGF, etc.) e outras moléculas tróficas que 
são fundamentais na formação do microambiente propício à sobrevivência dos 
neurônios lesionados e a regeneração e direcionamento dos seus axônios. 
 Logo, lesões periféricas são mais facilmente regeneradas. Além disso, as 
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camadas que recobrem os axônios (endoneuro, perineuro e epineuro) também 
contribuem para o direcionamento do seu crescimento. 
 No entanto, regeneração neuronal não necessariamente a restauração funcional. 
A restauração das funções no tecido inervado depende inicialmente de tempo, além 
de fatores de crescimento (FGF e do colágeno IV) sintetizados por células musculares 
e também múltiplas isoformas de laminina que são incorporadas à lâmina basal, como 
a laminina cadeia β2 que viabiliza a formação das zonas ativas para maturação da 
junção neuromuscular. 
 Regeneração do sistema nervoso autônomo: A regeneração do SNA também 
pode ocorrer, com formação seletiva de sinapses, onde o axônio lesado que 
esteja em regeneração apenas faz sinapses com seu local de inervação de 
origem, graças a moléculas secretadas por esses locais que direcionam a 
regeneração neuronal. 
 
 Regeneração do sistema nervoso central 
 A regeneração do SNC perpassa por alguns obstáculos e, portanto, é considerada 
bloqueada. 
 No SNC também ocorre cromatólise, no entanto de maneira mais intensa, o que 
oferta menor chance de sobrevivência ou regeneração desse neurônio. 
 Além da cromatólise, astrócitos e oligodendrócitos migram para o local da lesão 
formando uma cicatriz glial que serve de barreira mecânica à regeneração, o que 
chamamos de gliose. 
 Astrócitos reativos liberam no local da lesão moléculas anti-regenerativas, os 
chamados proteoglicanos condroitina sulfatos (PGCSs). 
 Oligodendrócitos lesionados secretam NOGO-A, OMgp, MAG, moléculas que 
receptores  ativam sinalização intracelular  ativam inibidores de regeneração. 
 Algumas intervenções são utilizadas em experimentação para inibir as moléculas 
liberadas por astrócitos e oligodendrócitos: 
 Administração de condroitinase logo depois da lesão, o que degrada PGCSs. 
 Administração de prednisolona, glicocorticoide com ação anti-inflamatória. 
 Para comprovar que a regeneração axônica no SNC é bloqueada e não 
inexistente, isolou-se axônios do nervo óptico (pertencente ao SNC) e ofertaram a ele 
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um ambiente periférico, esse axônio mostrou-se regenerado com o passar do tempo, 
em um microambiente central essa regeneração não ocorreu. Com esse experimento 
também foi descoberto que a proteína SOCS3 é um agente inativador da regeneração. 
Logo, podemos salientar ainda que axônios do SNC possuem menor capacidade de 
regeneração mesmo em condições favoráveis. 
 A fraca regeneração axônica de neurônios centrais pode ser explicada pela 
expressão de proteínas como a GAP-43, que diminui nos neurônios centrais à medida 
que ocorre o desenvolvimento, essa proteína é fundamental para a regeneração 
axônica. 
 Algumas abordagens são utilizadas para aumentar a regeneração neuronal 
periférica: 
 Administração de GAP-43; já que essa proteína é importante na regeneração, o 
aumento da presença dela no organismo pode contribuir para esse fenômeno. 
 Aumento do AMPc; o aumento das concentrações desse sinalizador intracelular 
mostrou-se eficiente para regeneração axônica; 
 Lesão no ramo periférico do axônio lesionado; sabe-se que provocar uma lesão 
periférica aumenta a capacidade de regeneração do neurônio lesado, mas ainda 
não se sabe o porquê. 
 É importante destacar que o mais eficiente para que haja uma regeneração 
neuronal central é a combinação de 2 ou mais dessas abordagens. 
 A regeneração funcional central também é possível em processos 
fisiologicamente naturais, em casos de reorganização de circuitos espinais já 
existentes. Esses circuitos são formados por interneurônios que em situações normais 
servem apenas como moduladores sinápticos, em caso de lesão eles passam a ser 
recrutados como ativadores dos neurônios motores. 
 
 
 
 
 
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 Durante o desenvolvimento embrionário, ocorrem fenômenos que permitem o 
direcionamento da célula nervosa ao tecido alvo: 
1. O estado de ativação de moléculas intracelulares (PKA, por exemplo) sinalizam o 
caminho que o axônio central em crescimento deve percorrer: repelido ou atraído por 
moléculas extracelulares (netrina, por exemplo); 
2. ocorre adesão da matriz celular, o que direciona o crescimento neuronal; 
3. ocorre adesão à superfície celular; 
4. fasciculação neuronal; 
5. quimioatração; 
6. inibição de contato; 
7. quimiorepulsão. 
 Todos esses processos deixam de ocorrer após a fase embrionária, o que é 
explicado pela hipótese de estabilização dos circuitos centrais precisamente 
conectados, portanto, esse é o motivo pelo qual esses processos embrionários deixam 
de ocorrer e haja um bloqueio da regeneração axônica central. 
 Neurogênese 
 Apesar da regeneração central ser um processo bloqueado, alguns locais do SNC 
contam com o fenômeno de neurogênese. Como no giro denteado do hipocampo 
cerebral, bulbo olfatório, córtex cerebral e medula espinal, por exemplo. No entanto, 
esses neurônios originados de células tronco vão se proliferar e se integrar a circuitos 
já existentes. Sabe-se também que a neurogênese pode estar diminuída em 
indivíduos com depressão e estresse crônico e aumentada com a prática de atividade
física. 
 Atualmente, sabe-se que uma lesão traumática ou isquêmica pode levar a 
neurogênese, o que denominamos neurogênese induzida por lesão, porém o 
crescimento é bastante limitado, experimenta-se em laboratório induzir a lesão, 
administrar fatores de crescimento e utilizar células progenitoras produzidas em 
laboratório. Existem algumas experimentações em humanos: 
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 Neurocirurgia para injeção de neurônios dopaminérgicos embrionários do putame 
do paciente; 
 Para tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ELA) utiliza-se uma célula do 
próprio paciente, como um fibroblasto, e reverte seu fenótipo para obter células 
tronco pluripotentes induzida (TPi) que poderá se diferenciar em neurônios 
motores inferiores, os quais são degenerados nessa doença. 
 Na esclerose múltipla, utiliza-se transplante de células tronco oligodendrocítica. 
No entanto, cautela é necessária, pois a facilitação da regeneração e/ou da 
neurogênese pode indesejavelmente promover a formação de circuitos mal 
adaptativos.