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06 - Antagonistas e Agonistas Adrenérgicos

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INTRODUÇÃO
A  divisão  simpática  do  sistema  nervoso  autônomo  (SNA)  modula  a  atividade  do  músculo  liso,  do  músculo
cardíaco e das células glandulares. A transferência de informações da maioria dos neurônios simpáticos para o
órgão  efetor  é  realizada  pela  norepinefrina  (NE),  que  é  o  principal  neurotransmissor  no  sistema  nervoso
simpático periférico, enquanto a epinefrina  (EP) constitui o principal hormônio secretado pela medula adrenal
nos mamíferos.
A ativação do sistema nervoso simpático ocorre em resposta a diversos estímulos como a atividade física, o
estresse psicológico, a perda de sangue e em muitas outras situações fisiológicas ou patológicas.
As  ações  das  catecolaminas  NE  e  EP  são  muito  semelhantes  em  alguns  locais,  porém  diferem
significativamente  em outros.  Assim,  por  exemplo,  ambos  compostos  estimulam o miocárdio,  enquanto  a EP
dilata os vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos, a NE exerce efeito constritor nos vasos sanguíneos da
pele, mucosa  e  rins. Os  efeitos  resultantes  da  ativação  do  sistema  nervoso  autônomo  simpático  (SNAs)  são
intensificados pela liberação de EP e NE na corrente circulatória, após a ativação da medula adrenal, surgindo
daí os termos adrenérgicos e noradrenérgicos, frequentemente empregados na literatura.
Agentes que facilitam ou mimetizam a ativação do SNA simpático são denominados simpatomiméticos ou
agonistas adrenérgicos; enquanto os medicamentos que antagonizam os efeitos da ativação do simpático são
designados como simpatolíticos ou antagonistas adrenérgicos.
As ações das catecolaminas e dos medicamentos simpatomiméticos podem ser classificadas em sete tipos
principais: (1) ação excitatória periférica sobre certos tipos de músculo liso, como os dos vasos sanguíneos que
irrigam a  pele,  os  rins  e  as mucosas,  e  sobre  células  glandulares  salivares  e  sudoríparas;  (2)  ação  inibitória
periférica sobre outros  tipos de músculo  liso,  como os da parede  intestinal,  da árvore brônquica e dos vasos
sanguíneos que suprem a musculatura esquelética; (3) ação excitatória cardíaca, responsável pelo aumento da
frequência cardíaca e da força de contração; (4) ações metabólicas, como aumento da taxa de glicogenólise no
fígado e músculo e liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo; (5) ações endócrinas, como modulação
da  secreção  de  insulina,  renina  e  hormônios  hipofisários;  (6)  ações  sobre  o  sistema  nervoso  central  (SNC),
como estimulação respiratória e, no caso de alguns medicamentos, aumento do estado de vigília e da atividade
psicomotora  e  redução  do  apetite;  e  (7)  ações  pré­sinápticas,  que  resultam  em  inibição  ou  facilitação  da
liberação  de  neurotransmissores.  Do  ponto  de  vista  fisiológico,  a  ação  inibitória  é mais  importante  do  que  a
excitatória.  Deve­se  ainda  ressaltar  que,  dentre  os medicamentos  simpatomiméticos,  tanto  as  ações  como  a
intensidade de efeitos são muito variáveis.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS OU SIMPATOMIMÉTICOS
  
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Classificação
Os medicamentos que são considerados simpatomiméticos podem ser classificados em duas classes:
Simpatomiméticos  de  ação  direta:  são  todos  os  agentes  que  atuam  diretamente  nos  receptores
adrenérgicos.  Podem  ainda  ser  divididos  em  catecolaminérgicos  ou  não,  segundo  a  presença  ou  não  do
núcleo catecol na sua estrutura química
Simpatomiméticos de ação indireta: são todos os medicamentos que atuam principalmente na liberação
de NE e que também secundariamente podem apresentar ações em receptores adrenérgicos ou inibirem a
recaptação de NE.
Simpatomiméticos de ação direta
Catecolaminérgicos
Em 1948, Ahlquist propôs a existência de dois diferentes tipos de receptores adrenérgicos, de acordo com os
efeitos  dos  simpatomiméticos,  que  foram  denominados  receptores  alfa  e  beta­adrenérgicos.  Atualmente,  são
conhecidos vários subtipos de receptores α, que são denominados como: α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, α2C e diversos
subtipos de receptores b, descritos como β1, β2 e β3. As principais  localizações, bem como os mecanismos de
transdução e seus segundos mensageiros são apresentados no Capítulo 5.
Relação entre estrutura e atividade das aminas simpatomiméticas
O Quadro 7.1 apresenta os principais simpatomiméticos de ação direta e catecolaminérgicos. A norepinefrina, a
epinefrina, a dopamina e o isoproterenol apresentam um radical hidroxila nas posições 3 e 4 do anel aromático.
Este núcleo 3,4 di­hidroxibenzeno é denominado quimicamente de núcleo catecol (Quadro 7.1), surgindo daí a
denominação de catecolaminas para as substâncias que apresentam este núcleo. Em geral, o núcleo catecol é
necessário para a potência máxima em receptores α e α.
A distância  que  separa  o  anel  aromático  do  grupo  amino  é  outro  fator  importante  para  determinação  da
atividade  simpatomimética,  sendo  esta  atividade  máxima  quando  dois  átomos  de  carbono  separam  o  anel
catecólico do grupo amino.
As  substituições  no  grupo  amino  podem  influenciar  a  ação  das  catecolaminas.  Assim,  o  aumento  de
tamanho do substituinte alquílico intensifica a atividade em receptores β, por exemplo, isoproterenol, enquanto a
NE apresenta atividade β2  bastante  fraca,  que  é  acentuadamente  aumentada  na EP  devido  à  adição  de  um
grupo metil,  sendo a  fenilefrina  uma exceção a  esta  regra,  pois  este medicamento  possui  um substituinte N­
metil,  apesar  de  ser  considerado  um  agonista  α  seletivo.  Os  compostos  β2  seletivos  exigem  um  grande
substituinte amino. Em geral, quanto menor a substituição no grupo amino, maior a seletividade para receptores
α. Deste modo, a atividade α é máxima na EP, menor na EP e quase ausente no isoproterenol.
A  substituição  do  átomo de  carbono β  na  cadeia  lateral  resulta  em decréscimo das  ações  sobre  o SNC,
devido à menor lipossolubilidade desses compostos, enquanto a substituição do átomo de carbono α produz um
composto que não é suscetível à oxidação pela monoamina oxidase (MAO).
A presença de grupos hidroxila nas posições 3 e 4 do núcleo aromático determina a atividade máxima das
catecolaminas  em  receptores  α  e  β.  Os  compostos  sem  um  ou  ambos  substituintes  hidroxila  não  são
transformados  pela  catecol­O­metiltransferase  (COMT),  com  consequente  aumento  de  sua  eficácia  oral  e
duração de ação.
Agonistas mistos de ação direta
Norepinefrina  (NE)  ou  levarterenol  ou  L­noradrenalina.  É  o  neurotransmissor  liberado  pelos  neurônios
simpáticos,  portanto,  seus  efeitos  mimetizam  a  ativação  simpática.  É  equipotente  à  EP  na  estimulação  dos
receptores β1.  É  um  potente  agonista  dos  receptores  α  e  exerce  pequena  ação  nos  receptores  β2.  É  uma
catecolamina endógena que pode ser comercializada na forma sintética.
Epinefrina (EP) ou adrenalina. É o medicamento protótipo dos simpatomiméticos de ação direta, porque ativa
todos os subtipos de receptores adrenérgicos descritos até o momento. A presença de um grupamento metila
lhe confere grande potência como estimulante de receptores β, entretanto, equipara­se à NE como estimulante
de  receptores α, sendo mais potente do que a NE na maioria dos órgãos. É uma catecolamina endógena. A
forma sintética é bastante utilizada em Medicina Veterinária, como será visto adiante.
Dopamina (DA) ou 3,4­di­hidroxifeniletilamina. No SNA está presente em neurônios simpáticos e na medula
adrenal;  atua  como  precursor  para  a  síntese  de  NE  e  EP  (ver  Figura  5.5  do  Capítulo  5).  Em  baixas
concentrações  atua  em  receptores  dopaminérgicos  D1  vasculares,  nos  leitos  renais,  mesentéricos  e
coronarianos, produzindo vasodilatação. Em concentrações um pouco mais elevadas, execer efeito  inotrópico
positivo, atuando em receptores β1. Em altas concentrações, ativa os receptores α1 vasculares, resultando em
vasoconstrição.

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