Sistema feminino

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Tbl 6- Sistema Reprodutor Feminino 
Luana Mascarenhas Couto
Introdução: 
O gonadotrofo secreta FSH e LH (coletivamente chamados de gonadotrofinas) e regula a função gonadal nos dois sexos. Desse modo, o gonadotrofo tem um papel de integração no eixo hipotálamo-hipófise-testículo ou no eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
- Os pulsos de GNRH para estímulo da síntese e secreção de LH são rápidos, enquanto os pulsos para síntese e secreção de FSH são lentos.
O FSH e LH são segregados em diferentes grânulos secretores e não são secretados em quantidades equimolares. Isso permite uma regulação e secreção independentes de FSH e LH pelos gonadotrofos. 
- Na mulher: promove secreção de estrogênios e progesteronas.
- Nos homens: promove secreção de testosterona.
O FSH também aumenta a secreção de um hormônio proteico relacionado ao fator de crescimento transformador (TGF-beta ou inibina) nos dois sexos.
A secreção de FSH e LH é regulada por um hormônio de liberação hipotalâmico, o hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH). Esse é liberado de forma pulsátil e tanto a secreção pulsátil quanto a frequência de pulsos têm efeitos importantes sobre o gonadotrofo.
- A infusão contínua de GNRH regula negativamente o receptor de GNRH, consequentemente produzindo menos FSH e LH. 
A testosterona, progesterona e estrogênios promovem retroalimentação negativa na hipófise e no hipotálamo. Além disso, a inibina promove retroalimentação negativa e seletiva sobre a secreção de FSH. 
OBS: Altos níveis de estrogênios mantidos por três dias causam um pico de LH e em menor grau de FSH. Essa retroalimentação positiva, que é critica na promoção da ovulação, é observada no hipotálamo e na hipófise. No hipotálamo, a amplitude e a frequência de pulsos de GNRH aumentam. Na hipófise, os altos níveis de estrogênios aumentam muito a sensibilidade do gonadotrofo ao GNRH, tanto por aumento dos níveis do receptor de GNRH quanto por uma otimização da sinalização pós-receptor.
O sistema reprodutor feminino:
O sistema reprodutor feminino é composto pelas gônadas, chamadas de ovários, e pelo trato reprodutor feminino, que inclui ovidutos, colo do útero, vagina e a genitália externa.
O ovário: Está localizado dentro de uma dobra de peritônio, chamada de ligamento largo. Ele é dividido em um córtex externo e uma medula interna. 
- O córtex é composto por um estroma densamente celular, onde residem os folículos ovarianos, que contêm um ovócito primário circundado por células foliculares. Ele é coberto por uma capsula de tecido conjuntivo, a túnica albugínea, e uma camada de epitélio simples constituído por células epiteliais da superfície do ovário. 
Crescimento, desenvolvimento e função do folículo ovariano:
A história de vida de um folículo é dividida em: folículo primordial em repouso, folículo pré antral (primário e secundário) em crescimento, folículo antral (terciário) em crescimento, folículo dominante (pré ovulatório, graafiano), folículo dominante no período periovulatório, corpo lúteo (da menstruação ou da gestação) e folículos atrésicos. 
- Folículo primordial em repouso: darão origem ao ovócito primário. Durante esse tempo, os ovócitos primários ficam envolvidos por um epitélio simples de célula foliculares somáticas, criando, assim, os folículos primordiais. Eles representam a reserva ovariana dos folículos. Eles são perdidos principalmente por morte como resultado da atresia folicular. A taxa pela qual os folículos primordiais em repouso entram no processo de crescimento não depende das gonadotrofinas hipofisárias, a decisão é feita por fatores parácrinos intraovarianos produzidos tanto pelas células foliculares como pelos ovócitos. Nos folículos primordiais, o gameta é derivado da ovogônia que entrou na primeira divisão meiótica, tais ovogônias são conhecidas como ovócitos primários. 
- Folículos pré antrais em crescimento: o primeiro estágio do crescimento folicular é o pré-antral, que se refere ao desenvolvimento que ocorre antes da formação de uma cavidade antral cheia de líquido. Surgem as células cuboides da granulosa, marcando a fase do folículo primário. À medida que as células da granulosa se proliferam e forma uma multicamada o folículo passa a ser secundário. Uma vez o folículo secundário formado, ele secreta fatores parácrinos que induzem as células estromais próximas a se diferenciarem em células tecais epitelioides e formarão uma camada achatada de células ao redor do folículo. Nesse estágio, o folículo é chamado de folículo pré-antral maduro. 
OBS: Durante o estágio pré-antral, o ovócito começa a crescer e produzir proteínas celulares. O ovócito inicia a secreção das glicoproteínas da matriz extracelular ZP1, ZP2 e ZP3, que formam a zona pelúcida. Essa aumenta de espessura e fornece um local de ligação especifico para o espermatozoide durante a fecundação. 
OBS1: As células da granulosa expressam o receptor de FSH durante esse período. À proporção que residem fora das células “enfermeiras” epiteliais, expressão o receptor de LH e produzem andrógenos. Contudo, as células tecais, diferentemente das células de Leydig, não expressam 17 beta HSD, logo, a produção é de androstenediona. 
- Folículos antrais: os folículos pré-antrais maduros se desenvolvem em folículos antrais precoces. À medida que o epitélio da granulosa aumenta, espaços cheios de liquido aparecem entre as células, formando o antro. Essa cavidade antral promove a divisão das células da granulosa em duas populações: células murais da granulosa e células do cumulus. As células murais da granulosa formam a parede externa do folículo. Já as células do cumulus são as células internas que circundam os ovócitos (elas também são conhecidas como cumulus oophorus e corona radiata), elas são essenciais para a capacidade do oviduto capturar e mover o ovócito por um mecanismo de transporte ciliar até o local da fertilização. Os folículos antrais precoces são dependentes do FSH hipofisário para o crescimento normal. 
OBS: Os folículos antrais maiores ganham competência meiótica, mas ainda mantêm parada a meiose até o aumento do LH. A parada meiótica é alcançada pela manutenção de níveis elevados de AMPc no ovócito maduro. O receptor GPR3 acoplado à proteína GS mantém o AMPc elevado. A fosfodiesterase PDE3A é ibida pelo GMPc, que é produzido dentro das células cumulus e da granulosa. 
(O aumento do LH promove a retomada da meiose, por inibição da produção de GMPc pelas células da granulosa e do cumulus, removendo, assim, a inibição da PDE3A. Assim essa prossegue para degradar AMPc para AMP inativo, removendo a interrupção da progressão meiótica e por conta disso o ovócito progride para metáfase II).
OBS1: As células tecais dos grandes folículos antrais produzem androstenediona. Os andrógenos são convertidos em estradiol 17 Beta pelas células da granulosa. Nessa fase, o FSH estimula a proliferação de células da granulosa e induz a expressão de CYP19 (aromatase) necessária para a síntese de estrogênio. Além disso, as células murais da granulosa dos grandes folículos antrais produzem quantidades crescentes de inibina durante a fase folicular inicial. Baixos níveis de estrogênios e inibina retroalimentam negativamente a secreção de FSH contribuindo, desse modo, para a seleção do folículo com mais células responsivas ao FSH.
OBS2: As células tecais expressam receptores de LH e produzem principalmente androstenediona. Os níveis basais de LH estimulam a expressão de enzimas esteroidogênicas nas células tecais. Essas, por sua vez, tem acesso ao colesterol dentro das lipoproteínas LDL e HDL. O LH promove expressão do receptor de LDL e do receptor de HDL. O LH também aumenta a expressão de CYP11A1 que cliva a cadeia lateral do colesterol e de 3 beta HSD e CYP17. Os andrógenos, principalmente androstenediona e testosterona liberado da teca se difundem para as células murais da granulosa ou entram na vasculatura que envolve o folículo. 
As células murais da granulosa possuem um número elevado de receptor de FSH e são muitos sensíveis ao FSH, queaumenta a expressão genica e a atividade da CYP19 (aromatase). Essa promove a conversão de androstenediona em estrona e converte testosterona em estradiol 17 beta. Por sua vez, essas células também expressam 17 beta HSD que converte estrona em estradiol 17 beta. Além disso, o FSH induz a expressão de inibina B durante a fase folicular. 
- Folículo dominante: uma grande safra de folículos antrais é recrutada por aumento do FSH. À medida que o nível de FSH diminui, os folículos em crescimento rápido sofrem progressivamente atresia até que reste um folículo. Geralmente, o maior folículo se torna o folículo dominante. O folículo recém selecionado emerge como uma significativa glândula esteroidogênica. 
- O folículo dominante durante o período periovulatório: esse período é definido como o tempo desde o inicio do aumento do LH até a expulsão do complexo cumulus-ovócito para fora do ovário (ovulação). A luteinização ocorre ao mesmo tempo em que a ovulação e culmina na formação do corpo lúteo capaz de produzir grandes quantidades de progesterona e estrógeno. 
OBS: Antes da ovulação, o grande folículo pré-ovulatório pressiona a superfície ovariana e gera uma protuberância mal vascularizada na parede do ovário, chamada de estigma. O aumento do LH induz a liberação de citocinas inflamatórias e enzimas hidrolíticas das células tecais e da granulosa. Esses componentes secretados levam a ruptura da parede do folículo, da túnica albugínea e do epitélio superficial na vizinhança do estigma.
OBS1: As células da granulosa secretam fatores angiogênicos, como VEGF , angiopoietina 2 e o fator de crescimento básico do fibroblasto, o que aumenta significativamente o suprimento de sangue para o corpo lúteo.
OBS2: Algumas alterações ocorrem com aumento do LH:
Inibição transitória da expressão de CPY19 e consequentemente da produção de estrógeno. (O rápido declínio de estrógeno ajuda a desativar o feedback positivo sobre a secreção de LH).
Ruptura da lâmina basal e vascularização da granulosa- isso torna o colesterol LDL e o HDL acessíveis para as células para a esteroidogênese. O aumento do LH também aumenta a expressão de LDL e do receptor de HDL (SR BI) nas células da granulosa.
Início da expressão da proteína START , CYP11A1 (cliva a cadeia lateral do colesterol) e 3 beta HSD. Essas enzimas são fundamentais para o inicio da produção de progesterona por essas células. 
- Corpo lúteo: após a ovulação, o remanescente da cavidade antral se enche de sangue e isso dá origem a um corpo hemorrágico. Dentro de alguns dias, os eritrócitos e detritos são removidos por macrófagos e fibroblastos preenchem a cavidade antral com uma matriz extracelular. No corpo lúteo maduro, as células da granulosa, agora chamadas de células luteínicas da granulosa, aumentam e se tornam preenchidas de lipídios. O corpo lúteo está programado para viver por 14 dias, a menos que seja “resgatado” pelo hormônio gonadotrofina coriônico humano (HCG), que se origina com o embrião implantado. Se isso ocorre, ele permanecerá durante a gestação.
OBS: O mecanismo pelo qual o corpo lúteo regride ainda não é compreendido, mas parece se tornar progressivamente menos sensível aos níveis basais de LH e a regressão parece envolver a liberação de prostaglandina PGF 2 alfa. O corpo lúteo é finalmente transformado no corpo albicans, que afunda na medula do ovário e é lentamente absorvido. 
OBS1: O aumento do LH induz dois eventos paralelos: a ovulação e luteinização. 
OBS2: Antes do aumento do LH, as células da granulosa possuem uma capacidade muito baixa de converter colesterol em um hormônio esteroide. O aumento do LH gera aparecimento da CYP11A1, 3 BETA HSD e da proteína START, permitindo que as células luteínicas da granulosa convertam colesterol em progesterona. A produção de progesterona pelo corpo lúteo aumenta de forma constante desde o início do aumento do LH para promover a transformação do revestimento uterino em uma estrutura adesiva e de suporte para a implantação e inicio da gestação. 
- Folículos atrésicos: a atresia folicular se refere ao desaparecimento de um folículo ovariano. Durante a atresia, as células da granulosa e os ovócitos sofrem apoptose. 
Ciclo menstrual: se refere à descarga mensal do revestimento uterino descartado como sangue menstrual através da menstruação. A função reprodutiva do ciclo menstrual é a orquestração coletiva pelos hormônios ovarianos das funções do hipotálamo, hipófise, útero, oviduto, cervix e vagina e até mesmo o próprio ovário para: produzir um gameta fertilizante (óvulo), proporcionar um ambiente de apoio para o coito, recepção do espermatozoide, fertilização, placentação e gestação, além de minimizar a possibilidade de uma superimplantação e/ou impedir que uma infecção ascendente se desloque da vagina para o útero. 
A primeira metade do ciclo menstrual é referida como fase folicular do ovário e é caracterizada pelo recrutamento e crescimento do folículo antral, seleção do folículo dominante e crescimento dele até a ovulação. 
A segunda metade é referida como fase lútea e é dominada pelos hormônios produzidos pelo corpo lúteo. Ele deve secretar progesterona e estradiol.
O GNRH estimula a produção de LH e FSH pelos gonadotrofo hipofisários. Os eventos que se seguem são:
- Na ausência de fertilização e implantação, o corpo lúteo regride e isso leva um declínio de progesterona, estrógeno e inibina. 
- O gonadotrofo hipofisário percebe o fim da função lútea como uma liberação do feedback negativo (fase lútea tardia) e isso leva a um aumento de FSH por cerca de dois dias. 
- O aumento do FSH recruta grandes folículos antrais para iniciar um crescimento rápido. Esses folículos produzem baixos níveis de estrógenos e inibina b.
- O gonadotrofo responde lentamente aos níveis crescentes de estrógeno e inibina B diminuindo a secreção de FSH (Inicio da fase folicular). A ausência de progesterona promove aumento dos pulsos de GHRH aumentando assim a produção de LH pelo gonadotrofo. Assim, a razão LH/FSH aumenta lentamente.
- A resposta do ovário aos níveis decrescentes de FSH é atresia folicular, com exceção do folículo dominante (Inicio da fase folicular). Este folículo produz quantidades crescentes de estradiol 17 beta e inibina B. 
- Uma vez que o folículo dominante faz que os níveis de estrógeno subam, esse exerce feedback positivo sobre o gonadotrofo para produzir mais LH. 
- O aumento do LH conduz a uma maturação meiótica, ovulação e diferenciação das células da granulosa em células produtoras de progesterona (Fase folicular tardia).
- Níveis crescentes de progesterona, estrógeno e inibina A pelo corpo lúteo maduro retroalimentam negativamente os gonadotrofo hipofisários. Logo, os níveis de FSH e LH diminuem para um nível basal. 
- Os níveis basais de LH (mas não de FSH) são necessários para função normal do corpo lúteo. Conduto, ele vai se tornando insensível ao LH, a não ser que HCG aumente. Em um ciclo normal, o corpo lúteo regredia e os níveis de progesterona e estrógeno diminuem, retornando a primeira fase. 
O oviduto:
Também chamados de tuba uterina ou trombas de falópio é dividido em (distal para proximal): infundíbulo, o qual possui as fimbrias, a ampola, istmo e segmento intramural. 
As principais funções do oviduto são: 
- Capturar o complexo cumulus-ovócito na ovulação e transferir esse complexo para a junção ampola-istmo para a fecundação;
- Fornecer um local para armazenamento de espermatozoides. Além disso, as secreções do oviduto também induzem a capacitação e hiperatividade do espermatozoide;
- Secreção de fluidos que fornecem suporte nutricional para o embrião recém implantado.
OBS: Os cílios das fimbrias são o único mecanismo de transporte do complexo cumulus-ovócito ovulado. Uma vez que o complexo passa através do óstio do oviduto e entra na ampola, ele é movido por cílios e contração peristálticas do musculo.
O estrógeno promove o aumento do fluxo sanguíneo para o oviduto e isso promove a produção de glicoproteínas especificas do oviduto, além de aumentar a ciliogêneseao longo do oviduto. Ademais, o estrógeno promove secreção do muco espesso no istimo e aumenta a sua musculatura, mantendo assim o complexo nessa região para a fertilização. 
A progesterona, por sua vez, promove diminuição do tamanho e função das células epiteliais, diminuição da secreção do muco espesso e relaxamento do tônus muscular do istmo. 
O útero: 
A mucosa do útero é chamada de endométrio, a muscular com três camadas, de miométrio e o tecido conjuntivo externo e a serosa de perimétrio. As partes do útero são: fundo, corpo, istmo e o colo. 
As funções são relacionadas à fertilização e a gestação:
- Auxiliar o movimento do espermatozoide da vagina para o oviduto;
- Fornecer um local adequado de fixação e implantação do blastocisto;
- Limitar a invasividade do embrião em implantação para que permaneça no endométrio;
- Fornecer um local materno da arquitetura da placenta;
- Crescer e expandir com o feto em crescimento;
- Fornecer fortes contrações para o nascimento do bebe.
Regulação hormonal do endométrio durante o ciclo menstrual:
Fase proliferativa: as oscilações mensais dos esteroides ovarianos induzem o endométrio a entrar em diferentes estágios. Os níveis crescentes de estrógeno durante a fase folicular induzem a fase proliferativa do endométrio. Além disso, o estrógeno induz a expressão de receptores de progesterona, preparando o endométrio uterino para que possa responder a ela durante a fase lútea.
Fase secretora: após a ovulação, o corpo lúteo produz altos níveis de progesterona juntamente com estradiol 17 beta. A fase lútea muda a fase proliferativa do endométrio para a fase secretora. A progesterona induz as glândulas uterinas a secretarem um produto rico em nutrientes que suporta a viabilidade do blastocisto. À medida que a fase secretora prossegue, as glândulas uterinas mucosas se tornam espiraladas e mais dilatadas. Além disso, a progesterona induz alterações na adesividade para a implantação do embrião. 
Fase menstrual: em um ciclo não fértil, a morte do corpo lúteo promove diminuição dos níveis de progesterona e isso promove a perda da lamina funcional do endométrio. 
OBS: A progesterona se opõe às ações proliferativas do estradiol 17 beta e regula negativamente o receptor de estrógeno (RE). Além disso, a progesterona induz isoformas inativadoras de 17 beta HSD, convertendo, assim, estradiol 17 beta ativo na estrona inativa. 
Regulação hormonal do miométrio: 
As células do músculo liso do miométrio também são responsivas às alterações dos hormônios esteroides. As contrações peristálticas do miométrio favorecem o movimento do conteúdo do lumem do colo do útero para o fundo na ovulação e isso gera transporte rápido e em massa dos espermatozoides para o oviduto. 
O tamanho e o numero de células musculares lisas são determinadas pelo estrógeno e pela progesterona.
Colo do útero:
O colo do útero é a extensão inferior do útero que se projeta na vagina. Ele possui uma mucosa que reveste o canal endocervical. A parte do colo do útero que se estende para dentro da abobada vaginal é chamada de ectocervice, enquanto a parte que circunda o canal endocervical é chamada de endocervice. 
O colo do útero atua como uma entrada para o trato feminino superior. 
Durante a fase lútea, o canal endocervical impede a entrada de espermatozoides e micróbios, inibindo assim a superimplantação de um segundo embrião ou infecções ascendentes. 
Regulação hormonal do muco cervical: 
O estrógeno estimula a produção de uma quantidade grande de muco fino, aquoso e levemente alcalino, que é o ambiente ideal para os espermatozoides. 
A progesterona estimula a produção de um muco escasso, viscoso e levemente ácido, que é hostil aos espermatozoides. 
Vagina:
Sua mucosa é revestida por um epitélio escamoso estratificado não queratinizado. Não há glândulas na vagina, portanto, a sua lubrificação é feito pelo muco cervical, Transudato dos vasos sanguíneos da lamina própria e das glândulas vestibulares. 
Regulação hormonal:
O estrógeno estimula a proliferação do epitélio vaginal e aumenta o conteúdo de glicogênio.
A progesterona aumenta a descamação das células epiteliais.
Genitália externa:
É composta pelos pequenos lábios, monte do púbis, clitóris, vestíbulo da vagina, glândulas vestibulares, grandes lábios, orifício uretral externo.
Regulação hormonal:
As estruturas da vulva não apresentam alterações marcantes durante o ciclo menstrual. 
Biologia do estradiol 17 beta e da progesterona:
Eles possuem efeitos também sobre os tecidos não reprodutores:
- Ossos: o estrógeno é necessário para o fechamento das epífises dos ossos longos. O estradiol 17 beta tem efeito anabólico e calciotrópico ósseo, além de regular a função dos osteoblastos e osteoclastos. O estrógeno promove sobrevivência dos osteoblastos e apoptose dos osteoclastos, favorecendo, assim, a formação óssea. 
- Fígado: o efeito geral do estradiol 17 beta é de melhorar os perfis das lipoproteínas circulantes. Logo, o estrógeno aumenta a expressão do receptor de LDL, além de aumentar os níveis circulantes de HDL. 
- Órgãos cardiovasculares: o estrógeno promove vasodilatação através do aumento de NO, que relaxa o musculo liso e inibe a ativação plaquetária. 
- Tegumento: o estrógeno e a progesterona mantem a pele lisa e saudável com espessura normal. O estrógeno estimula a proliferação e inibe a apoptose dos queratinócitos. Na derme, o estrógeno e a progesterona aumenta a síntese de colágeno. 
- SNC: O estrógeno é neuroprotetor, inibindo a morte neural. A progesterona atua no hipotálamo para aumentar o ponto de ajuste para termorregulação. A progesterona é depressor do SNC.
- Tecido adiposo: o estrógeno diminui a atividade do tecido adiposo, diminuindo a atividade da lipoproteína lipase e aumentando a lipase sensível aos hormônios (Efeito lipolítico).
Transporte e metabolismo dos esteroides ovarianos:
Os hormônios esteroides são levemente solúveis no sangue e estão ligados às proteínas. O estrógeno é 60% transportado ligado à SHBG, 20% a albumina e 20% na forma livre.
A progesterona se liga principalmente à globulina ativadora do cortisol (transcortina) e à albumina. 
OBS: A aromatização periférica é importante para gerar altos níveis de estradiol 17 beta, principalmente na menopausa. 
OBS1: A CYP19 (aromatase) é expressa na mama e por causa disso é a base para o uso de inibidores da aromatase no tratamento do câncer em mulheres pós-menopausadas.
O estrógeno e a progestinas são degradados no fígado em metabolitos inativos conjugados com sulfato ou glicuronídeo e excretado na urina. 
Desenvolvimento dos sistemas reprodutores:
Após o nascimento e durante a infância, os sistemas reprodutores são quiescentes. Na puberdade, os eixos hipotálamo-hipofise-gonadal amadurecem e as gônadas passam a produzir esteroides sexuais.