15- Farmacologia II - Farmacologia da Asma

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INTRODUÇÃO E FISIOPATOLOGIA 
Asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias, caracterizada por episódios de broncoconstrição 
aguda causando encurtamento da respiração, tosse, tensão torácica, respiração ruidosa e rápida. Na asma, ocorre 
obstrução recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímulos irritantes que são fracos demais para 
afetar os não asmáticos. 1, 2, 4 
 CARACTERÍSTICAS E PATOGÊNESE DA ASMA 
Os pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de sibilos, falta de ar e, algumas vezes, tosse. É uma doença 
complexa, caracterizada por inflamação 
das vias respiratórias, hiper-reatividade 
brônquica e obstrução reversível das vias 
aéreas. A hiper-responsividade (ou 
hiper-reatividade brônquica) é a 
propensão das vias respiratórias 
asmáticas a sofrer constrição 
(sensibilidade anormal) em resposta a 
ampla variedade de estímulos, incluindo 
alergênios, irritantes ambientais 
(poluentes atmosféricos), exercício 
físico, ar frio e infecções. 2, 4 
As causas da constrição das vias 
respiratórias observada nas crises 
agudas de asma incluem contração da 
musculatura lisa das vias respiratórias, 
liberação de muco espesso no lúmen das 
vias respiratórias e espessamento da 
mucosa brônquica (causada por edema, 
infiltração celular e hiperplasia de células 
secretoras, vasculares e musculares 
lisas). 3 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
LOGIA 
FARMACO 
2 
Na asma leve, os sintomas ocorrem ocasionalmente em função de exposição a estímulos. Já nas formas mais 
graves, observam-se crises frequentes de dispneia e sibilos, especialmente à noite, ou com estreitamento crônico 
das vias respiratórias, causando dificuldades respiratórias crônicas. 3 
A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambientais, e a crise asmática consiste em duas fases principais: 
uma imediata e uma tardia. 4 
Os alergênios induzem a produção de IgE, que se liga a mastócitos na mucosa das vias respiratórias. Na reexposição 
a um alergênio específico, a interação antígeno/anticorpo na superfície dos mastócitos desencadeia liberação de 
mediadores como histamina, leucotrienos e prostaglandina D2. Esses mediadores se difundem pela mucosa das vias 
respiratórias, desencadeando contração da musculatura e o extravasamento vascular, responsáveis pela 
bronconstrição aguda da reação asmática imediata. 3 
Alguns mediadores quimiotáticos 
liberados na fase imediata por 
linfócitos T helper atraem 
leucócitos (principalmente 
eosinófilos), resultando em uma 
segunda fase de 
broncoconstrição mantida após 
3-6h, denominada reação 
asmática tardia. A reação tardia 
é associada a influxo de células 
inflamatórias na mucosa 
brônquica e aumento da 
reatividade brônquica que pode 
perdurar por várias semanas 
após a inalação de um agente 
alergênico. Os eosinófilos 
atraídos e ativados liberam vários 
mediadores que podem causar 
lesão ao epitélio e ativar o 
processo inflamatório. 3, 4 
Os mediadores inflamatórios e as 
enzimas catabólicas produzidas 
por eosinófilos, mastócitos e 
neurônios provocam inflamação 
crônica das vias respiratórias e 
levam à sua remodelagem. 2 
O broncoespasmo também pode 
ser provocado por estímulos de 
natureza não alérgica, como 
água estilada, exercício, ar frio, 
dióxido de enxofre (poluente) e 
manobras ventilatórias rápidas. 3 
O tratamento pode ser realizado com fármacos broncodilatadores (revertem o broncoespasmo da fase imediata) e 
anti-inflamatórios (inibem ou previnem os componentes inflamatórios de ambas as fase). 4 
BRONCODILATADORES 
Os broncodilatadores afetam o tônus do músculo liso das vias respiratórias por meio de sua ação sobre receptores 
do sistema nervoso autônomo e vias de sinalização. As respostas involuntárias do músculo liso das vias respiratórias 
são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) provoca 
broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgico) causa broncoconstrição. 2 
 AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS 
Os agonistas adrenérgicos com atividade β2 inalados são os fármacos de escolha na asma branda (pacientes que 
só apresentam sintomas ocasionais e intermitentes). Esses fármacos tem uma potente ação broncodilatadora que 
relaxa o músculo liso das vias aéreas (ação direta nos receptores β2 da musculatura lisa). A ativação dos receptores 
β2 ativa a proteína G, que estimula a adenilato ciclase, aumentando a síntese intracelular de AMPc. O aumento do 
AMPc ativa a proteinoquinase A, que leva à fosforilação de várias proteínas intracelulares e, por conseguinte, ao 
relaxamento do músculo liso e broncodilatação. 1, 2, 4 
Os agonistas β2 também inibem a liberação de mediadores de mastócitos. Podem ocorrer tremores de músculo 
esquelético como efeito colateral, bem como arritmias. 3, 4 
Os agonistas β2 geralmente são administrados por inalação de aerossol, pó ou solução nebulizada, mas alguns 
podem ser administrados por via oral ou parenteral. Usa-se um inalador com válvula medidora de dose para 
preparações em aerossol. A administração por inalação é um método que produz maiores efeitos locais sobre a 
musculatura lisa das vias respiratórias com o mínimo de efeitos sistêmicos. 3, 4 
AGENTES DE AÇÃO CURTA – salbutamol (Aerolin®) e terbutalina. São administrados por inalação e tem efeito 
máximo em 30min. A duração é de 3-5h e geralmente são usados para controlar os sintomas conforme a 
necessidade. 4 
AGENTES DE AÇÃO MAIS LONGA – salmeterol e formoterol. São administrados por inalação, e a duração de 
ação é de 8 a 12h. São administrados regularmente (2x/dia) como terapia complementar em pacientes cuja asma 
não esteja adequadamente controlada com glicocorticoides. 4 
 METILXANTINAS 
Teofilina e aminofilina são utilizadas ocasionalmente no tratamento da asma. Seu principal efeito broncodilatadora 
se deve à inibição da enzima fosfodiesterase (FDE) no músculo liso das vias respiratórias, resultando no aumento 
de AMPc. 2, 4 
Como as metilxantinas não são seletivas 
e apresentam múltiplos mecanismos de 
ação, provocam múltiplos efeitos 
adversos e apresentam índice 
terapêutico relativamente estreito. Em 
níveis supraterapêuticos, causa 
náuseas, diarreia, cefaleia, irritabilidade 
e insônia. Em doses mais altas pode 
ocorrer convulsões, arritmias cardíacas e 
morte. 2 
As metilxantinas possuem efeitos 
cronotrópico e inotrópico positivos, 
principalmente em concentrações mais 
altas. Cafeína é uma metilxantina 
presente no café, que pode causar 
discreta broncodilatação em pacientes 
com asma, além de aumento do nível de alerta, redução da fadiga, discreta taquicardia e aumento do débito cardíaco, 
RVP e elevação discreta da pressão arterial. 3 
A teofilina pode ser usada em conjunto com esteroides em pacientes cuja asma não responde adequadamente a 
agonistas β2. 4 
 AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS 
O principal antimuscarínico usado é o ipratrópio (Atrovent®). É um antagonista competitivo dos receptores 
muscarínicos de acetilcolina expressos nos pulmões. O receptor M3 no pulmão medeia a contração do músculo liso 
e a secreção glandular de muco nas vias respiratórias. O ipratrópio antagoniza os efeitos da acetilcolina nos 
receptores M3, causando broncorrelaxamento e diminuição da secreção de muco. 2 
Os antimuscarínicos podem não ser muito eficazes em asmáticos, e são usados principalmente no tratamento da 
DPOC. 1, 2 
 ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS (LUCASTE) 
O leucotrieno (LT) B4 e os cisteinil-leucotrienos são produtos 
do metabolismo do ácido araquidônico pela via da 
lipoxigenase. O LTB4 é um potente quimiotático de neutrófilos 
e eosinófilos, e os cisteinil-leucotrienospromovem contração 
de músculos lisos bronquiolares, aumentam a 
permeabilidade endotelial e promovem secreção de muco. 1 
Zafirlucaste e montelucaste são inibidores seletivos 
reversíveis do receptor de cisteinil-leucotrieno, bloqueando, 
assim, os efeitos dessas substâncias. O montelucaste possui 
duas vantagens: tem dosagens para crianças a partir de seis 
meses e tem apresentações como comprimidos mascáveis e 
granulados. 1 
Esses fármacos são aprovados para a profilaxia da asma, 
mas não são eficazes em situações em que é necessária 
broncodilatação imediata. São administrados por via oral, em 
combinação com corticosteroide inalatório. 1, 4 
CORTICOESTEROIDES 
Corticoesteroides inalatórios são os fármacos de escolha em pacientes com asma persistente ou grave. Eles não 
produzem relaxamento direto da musculatura lisa das vias respiratórias, mas reduzem a reatividade brônquica e a 
frequência das crises de asma quando utilizados regularmente. 3 
Os mecanismos que contribuem para o efeito anti-inflamatório do tratamento glicocorticoide da asma são a 
modulação da produção das citocinas e quimiocinas, inibição da síntese dos eicosanoides, inibição acentuada da 
acumulação de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos no tecido pulmonar e redução da permeabilidade vascular.5 
Corticosteroides diminuem quantidade de células inflamatórias nas vias respiratórias, bem como reduzem a lesão do 
epitélio nessas vias. A redução da permeabilidade vascular reduz o edema, e a inflamação reduzida leva, com o 
passar do tempo, a diminuição da hiper-responsividade das vias respiratórias. O resultado final consiste na reversão 
de muitas das características da asma. 2 
Infelizmente, os corticoesteroides são apenas supressores da cascata inflamatória e não curam a asma. Dessa forma, 
precisam ser administrados cronicamente. Quando esses fármacos são administrados nas vias respiratórias, os 
efeitos sistêmicos podem ser aliviados, ou até mesmo eliminados. A liberação por inalação permite redução de 100 
vezes na dose necessária para obter efeito anti-inflamatório semelhante por via oral. 2 
Os principais compostos usados são beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona e ciclesonida. São 
administrados por inalação por meio de um inalador com válvula medidora de dose ou inalador de pó seco, sendo 
atingido o efeito pleno sobre a hiper-responsividade brônquica somente depois de semanas ou meses de terapia. 4 
Os pacientes com exacerbação grave de asma podem necessitar da administração de prednisona oral e, logo que o 
paciente melhora, a dose do fármaco é reduzida gradualmente, levando à suspensão em uma ou duas semanas. 1 
EFEITOS ADVERSOS – são incomuns efeitos adversos graves com esteroides inalados. Pode ocorrer candidíase 
orofaríngea (sapinho) devido a supressão de linfócitos T, importantes na proteção contra infecção fúngica (pode ser 
reduzido solicitando-se ao paciente que gargareje com agua após cada inalação). Também pode ocorrer irritação da 
garganta e voz rouca devido a deposição orofaríngea do fármaco (problema é reduzido com uso de espaçadores). 4 
 Fontes: 1-Farmacologia ilustrada (Clark, 5ed); 2-Princípios de Farmacologia (Golam, 3ed); 3-Farmacologia Básica e Clínica (Katzung, 10ed); 
4-Farmacologia (Rang & Dale, 7ed); 5-As Bases Farmacológicas da Terapêutica (Goodman & Gilman, 10ed)