Farmacologia pulmonar

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Farmacologia pulmonar 
Mecanismos da asma 
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias 
respiratórias, que se caracteriza por ativação dos 
mastócitos, infiltração de eosinófilos, linfócitos T 
auxiliares (TH2) e linfócitos inatos tipo 2 (ILC2). 
Comportamento intrínseco do músculo liso das vias 
respiratórias na asma; 
A asma é inicialmente estimulada pela exposição a 
alérgenos, mas pode se tornar autônoma, sendo 
essencialmente incurável; 
Alégenos: leva a hipersensibilidade do tipo 1, 
respostas desproporcionais do sistema imune frente a 
algo que não deveria responder. Os mastocitos 
liberam mediadores broncoconstritores, como 
histamina, LTD e prostagladinas que provocam 
broncoconstrição, extravasamento microvascular e 
exsudação do plasma. 
Muito dos sintomas da asma são causados pela 
contração do musculo liso das vias respiratórias, e, 
portanto os broncodilatadores são importantes como 
aliviadores dos sintomas. 
Como as células dendríticas podem ser as principais 
responsáveis pela asma? Regulam células TH2, que 
impulsionam a inflamação eosinofilica, bem como a 
formação de IGE por linfócitos B. 
A células TH2 (linfócitos T auxiliares) governa algumas 
células da imunidade inata. Estimula a produção de 
IGE, eosinófilos, mastócitos. 
Papel do epitélio das vias respiratórias à reparação do 
dano causado pela inflamação. Liberação de diversos 
mediadores inflamatórios e liberação de fatores de 
crescimento. 
Hipertrofia e hiperplasia de células respiratórias 
(músculo liso, vasos sanguíneos e células secretoras 
de muco); 
Deposição de colágeno abaixo do epitélio das vias 
respiratórias; 
A gravidade da asma, em geral, não muda; 
SLIDE 4: O aumento da fibra de colágeno é causada 
pela agressividade da doença, altera a estrutura. 
Agressão por eosinófilos, TH2, ILC2, iniciada pela 
apresentação antigênica pelas células dendriticas, 
mastócitos através das citosinas inflamatórias. 
O alergeno pode ou não está presente. 
Leva ao remodelamento seja por hiperplasia, 
angiogênese, hipertrofia ou pela deposição de 
colágeno, descamação do epitélio. 
As células inflamatórias é recrutado e ativada nas vias 
respiratórias onde liberam múltiplos mediadores 
inflamatórios que também podem surgir de células 
estruturais. Esses mediadores levam a 
broncoconstrição e isolação plasmática e edema 
vasodilatação hipersecreção de muco e ativação de 
nervos sensoriais A inflamação crônica leve alteração 
da estrutura incluindo fibrose subepitelial hipertrofia 
do músculo liso das vias respiratórias hiperplasia, 
angiogênese e hiperplasia de células secretoras de 
muco 
Mecanismos da dpoc 
Predomínio de neutrófilos, macrófagos, CTL e Th17 
(atrai monócitos); 
Estreitamento e fibrose das vias respiratórias mais 
pequenas; 
Destruição do parênquima pulmonar (macrófagos); 
Destruição das paredes alveolares; 
Efeitos na expiração à Aprisionamento e 
hiperinsuflação; 
Falta de ar ao esforço; 
Obstrução progressiva; 
Os broncodilatadores reduzem o aprisionamento de 
ar dilatando as vias respiratórias periféricas e são base 
do tratamento na DPOC. 
Corticosteróides não possuem grande benefício; 
Nenhum tratamento anti-inflamatório efetivo; 
SLIDE 6: Fumaça de cigarro e outros irritantes, tem 
ativação de enzimas que causam danos nos tecidos 
com a produção de proteases. As células epiteliais 
sofrem agressão continuadas tem a ativação de 
mecanismo de reparo (que vai depender das células 
do tecido). As células que não são reparadas ocorre 
fibrose das vias aéreas (deposição de colágeno). 
Destruição da parede alveolar pelo mecanismo 
inflamatório de TH17. Hipersecreção de muco. 
 
Vias de fornecimento de fármacos aos 
pulmões 
Via inalatória: 
 Via preferida para Asma e DPOC; 
 Cromoglicato dissódico e fármacos 
anticolinérgicos; 
 Agonistas B2 e corticosteroides (anti-
inflamatórios que inibe citosinas 
inflamatórias) ; 
 Menor risco de efeitos colaterais sistêmicos 
(CSI); 
 Inicio de ação mais rápido 
Tamanho da partícula: 
2 a 5 "m DAMM (diâmetro aerodinâmico médio da 
massa) para deposição nas vias respiratórias; 
Farmacocinética: 
10 a 20% entra nas vias respiratórias inferiores com 
um IDMp (inalador dosimetrado impreceorisado) ; 
Efeito direto sobre células-alvo ou absorção pela 
circulação brônquica; 
 
Dispositivos de administração 
Inaladores dosimétricos pressurizados: 
Propulsor HidroFluoroAlcano (HFA); 
50 a 200 doses 
Câmaras expansoras: 
Redução da velocidade e do tamanho das partículas; 
Evaporação do propulsor; 
Aumenta a proporção de fármaco nas vias 
respiratórias inferiores; 
Redução da deposição orofaríngea de CSI e redução 
dos efeitos colaterais; 
Crianças pequenas; 
Inaladores de pó seco (IPS): 
Pó seco disperso por turbulência de ar na inalação; 
Dificuldade de crianças com menos de 7 anos; 
Nebulizadores: 
Nabulizadores de jato à Fluxo de ar ou oxigênio; 
Nebulizadores ultrassônicos; Pode alterar o fármaco 
Liberação de doses mais elevadas de fármacos; 
Lactantes e crianças pequenas; 
Via Oral: Doses muito maiores em comparação com 
via inalatória 20;1 para se obter o mesmo efeito. A 
teofilina é ineficaz por via inalatória. 
Via Parenteral: Pacientes em estado crítico; 
Broncodilatadores 
Relaxam músculo liso contraído in vitro; 
Reversão imediata da obstrução das vias respiratórias 
in vivo; 
Agonistas b2 adrenérgicos, teofilina e agentes 
anticolinérgicos; Tem a capacidade de 
broncodilatação 
Cromoglicato dissódico impede a broncoconstrição; 
Anti-LT possuem pequeno efeito broncodilatador; 
Corticosteróides sem efeito sobre a contração do 
músculo liso. Mas atua na inflamação 
Os mastócitos liberam mediadores pré-formados e 
recém sintetizados. Os pré-formados tem como 
exemplo a histamina e a serotonina. Mastócitos 
liberam também citosinas, derivados do ac. 
Araquidônico que incluem leucotrienos, 
prostaglandinas. 
Agonistas B2 adrenérgicos 
Broncodilatadores mais eficazes com efeitos 
colaterais mínimos; 
Usados na asma 
Química: 
 Não há diferenças clinicamente significativas 
na seletividade; 
 Duração de ação semelhante (3 a 6 horas); 
 
Modo de ação: 
 Gs (estimulatoria)-adenililciclase-AMPc-PKA; 
 Atuam indiretamente (i) inibindo a liberação 
de mediadores broncoconstrictores das 
células inflamatórias e (ii) neurotransmissores 
dos nervos das vias respiratórias. 
SLIDE 17: Tem o B2-agonista agindo sobre um 
receptor acoplado a proteína G (com 3 subunidades 
alfa, beta e gama) a alfa e gama são ligadas a 
membrana da célula. Com o acoplamento do fármaco 
no receptor b-2 tem a liberação da subunidade alfa 
que ativa a adenilato ciclase que transformar ATP do 
meio intracelular em AMPc que é utilizado pela 
proteína quinase A para fosforilar proteínas. Como 
consequência da fosofrilação da proteína quinase A, 
tem liberação da musculatura lisa que leva ao 
relaxamento (miorelaxamento). Abrindo os 
bronquíolos. 
Efeitos anti-inflamatórios: 
 Efeito claro sobre a liberação de mediadores 
por mastócitos e prevenção do 
extravasamento microvascular após a 
exposição a mediadores; 
 Efeito insignificante sobre a inflamação 
crônica (participação de citosinas). Agudo é 
derivado do ac. Araquidônico. Feita por 
mediadores solúvel. 
Agonistas b2 de ação curta (BAAC): 
 Mais usados e mais efetivos no tratamento da 
asma em virtude de seu antagonismo 
funcional da broncoconstrição; 
 Quando IDMp ou IPS, possuem pouco efeitos 
colaterais sistêmicos e ação rápida; 
 Efetivos contra exercício, ar frio e alérgenos; 
Constituem os broncodilatadores de escolha no 
tratamento da asma grave aguda 
A inalação é preferível à administração oral; 
Salbutamol deve ser usado “quando necessário” com 
base nos sintomas e não regularmente e seu uso 
aumentado indica necessidade de mais terapia 
antiinflamatória; 
Degradação pela catecol-O-metiltransferasee 
monoaminoxidase; 
Duração de 3~4 h; 
Salbutamol, levossalbutamol, metaproterenol, 
terbutalina e pirbuterol; 
Se associa b2 a corticoide pois o efeito anti-
inflamatório dos b2 é pequeno. 
Agonistas B2 de ação longa (BAAL) 
Salmeterol, formoterol e aformoterol; 
Ação broncodilatadora por mais de 12 horas; 
Protegem da broncoconstrição por período 
semelhante; 
Melhoram o controle da asma (2x/dia) em 
comparação com os BAAC (4- 6x/dia); 
Indacaterol, vilanterol e olodaterol possuem ação de 
mais de 24 horas administrados 1x/dia; 
Na DPOC podem ser usados em combinação com 
CORTICOIDE INALATORIO ou anticolinérgicos; 
BAAL NUNCA devem ser usados isoladamente na 
asma; Porque tem efeito de broncodilatação mas o 
efeito anti-inflamatório é discreto, e o paciente pode 
achar que está bem, aumentando o risco de 
exacerbação da asma. 
Inaladores combinados 
 BAAL + CSI (fluticasona + salmeterol; budesonida + 
formoterol); 
Simplifica a terapia e melhora a adesão ao 
tratamento; 
Fornecimento às mesmas células da via respiratória; 
Tolerância 
Tratamento contínuo com agonista pode levar a 
infrarregulação do receptor; Receptor B2 pode 
diminuir. 
Tolerância de repostas não respiratórias mediadas por 
B2 é rapidamente induzida em indivíduos normais e 
asmáticos; 
Em asmáticos, nenhuma tolerância vista nos efeitos 
broncodilatadores, mas sim nos broncoprotetores; 
VER SLIDE 22 
Segurança em longo prazo 
Aumento de morte por asma na Nova Zelândia; 
Aumento de risco de morte com todos os inalatórios, 
com risco maior com o fenoterol; 
Dose alta do broncodilatador em associação a 
tratamento anti-inflamatório eficaz; 
Aumento da morbidade por asma com a utilização 
regular de agonistas B2, não sendo visto com 
salbutamol; 
Os BAAC somente devem ser utilizados mediante 
demanda para controle dos sintomas, e se forem 
necessários com frequência >3X/semana necessitam 
de CSI. 
Metilxantinas 
Teofilina; 
Menos efetiva que os agonistas B2; 
Principal metilxantina de uso clínico; 
Usado para hipersensibilidade aos B2. 
Útil em terapia aditiva 
Mecanismo de ação: 
A metilxantina age bloqueando a produção de 5AMPc 
que é produto da degradação do AMPc 
 Inibição das fosfodiesterases; 
 Antagonismo dos receptores de adesonisa, a 
qual causa broncoconstrição; 
 Inibe a Liberação de IL-10, que leva as 
respostas de TH2 que estão envolvidas na 
asma. 
 Impede a translocação de NF-"B; 
 Efeitos pró-apoptóticos sobre eosinófilos e 
neutrófilos; 
 Ativação de histona-desacetilase; 
 Efeitos anti-inflamatórios?; 
 Asma leve, o tratamento oral crônico com 
teofilina inibe a resposta tardia ao alérgeno 
inalado; 
 Reduz a infiltração de eosinófilos e LTCD4+ 
nas vias respiratórias; 
 DPOC, reduz o número total e a proporção de 
neutrófilos no escarro; 
 A retirada de teofilina resulta no agravamento 
da DPOC; 
Slide 27: TEOFILINA: diminuição de eosinófilos 
ativados (apoptose), diminuição de TH2, diminuição 
de mediadores inflamatórios por mastócitos porque 
bloqueia IL-10 e não tem IGE, diminuição de 
macrófagos CÉLULAS INFLAMATÓRIAS; 
CÉLULAS ESTRUTURAIS: musc lisa causa 
broncodilatação, diminui o edema. 
Farmacocinética e metabolismo: 
5-15 mg/L; 
CYP1A2 
VER SLIDE 27 e 28 
Preparações e vias de administração: 
Aminofilina intravenosa: asma aguda grave. 6 mg/kg 
20 a 30 min; 
Os agonistas B2 nebulizados são preferíveis a 
aminofilina intravenosa; 
VER SLIDE 29 EFEITOS COLATERAIS 
Antagonistas colinérgicos muscarínicos 
SOLANACEAE - Datura stramonium; Brugmansia 
suaveolens; 
Atropina, hiosciamina e escopolamina, fumados para 
alívio da asma; 
Inibem o efeito constritor direto sobre o musculo liso 
brônquico pela via M3 
Compostos quaternários menos solúveis: brometo de 
ipratrópio; 
Efeitos via receptores M3; 
Ach: broncoconstrição e secreção de muco; 
Os efeitos da ACh são antagonizados por fármacos 
antimuscarinicos resultando em broncodilatação e 
redução da secreção de muco. 
TNF-alfa aumenta a expressão de colina 
acetiltransferase; 
Nenhum efeito sobre mastócitos histamina e LTs; 
Uso clínico: 
Menos eficazes que os agonistas B2 no asma; 
Broncodilatador adicional em pacientes asmáticos não 
controlados com um BAAL; 
Podem ser considerados quando o controle com 
agonistas B2 não é eficaz; 
Excesso de tremor em idosos e quando teofilina causa 
problema; 
Na DPOC podem ser tão eficazes ou mesmo mais do 
que agonistas B2; 
 
Escolhas terapêuticas: 
AMAC brometo de ipratrópio está disponível como 
IDMp e preparação nebulizada; 
Início lento da broncodilatação (30 a 60 minutos); 
Para DPOC é preferível. 
AMAL brometo de tiotrópio é administrado 1x/dia; 
BAAC/AMAC (salbutamol/ipratrópio); Associação 
BAAL/AMAL; associação 
Ipatrópio e glaucoma não pode utilizar antagonista 
colinérgicos! 
Os fármacos anticolinérgicos inibem o tônus das vias 
respiratórias vagamente mediado produzindo assim 
broncodilatação. Esse efeito é pequeno nas vias 
respiratórias normais, porém é maior nas vias 
respiratórias de paciente com DPOC, que são 
estruturalmente estreitas e apresentam maior 
resistência ao fluxo de ar. 
Sulfato de magnésio: Muito efetivo quando 
adicionado a um agonistas B2 nebulizados para 
adultos e crianças na asma aguda grave; 
Ativadores de canais de K+: Cromacalim e 
levocromacalim com efeitos pequenos; • Nebulização 
problemática; 
Análogos do Polipeptídeo Intestinal Vasoativo: 
Rapidamente inativado (2 minutos); 
Corticosteróides 
Os CSI são terapias de primeira escolha para asma de 
todos os pacientes, exceto aqueles com doença mais 
leve; 
Pouco eficazes na DPOC; 
Mecanismo de ação: 
Aumento ou diminuição da transcrição gênica pelo 
complexo corticoide-GR por meio de sua ligação a 
elementos reguladores proximais; 
Podem interagir com fatores de transcrição e 
moléculas co-ativadoras no núcleo; 
SLIDE 35: 
Os corticosteroides podem se ligar ao receptor de 
corticoides ele se direciona para o núcleo da célula, lá 
vão poder alterar a expressão de vários genes 
associados a inflamação atuam na CBP E HDAC2. São 
genes que levam a produção de citosinas 
inflamatórias, quimiocinas, são diminuídas pela a 
atuação dos corticoides. 
Na HDAC2 estimula a deacetilaçãona e a CBP aumenta 
a transcrição de genes repressores (anti-
inflamatórios). 
Quando usa corticoides, inibem a produção de genes 
que vão ser expressos como proteínas. 
Podem bloquear o NF-kb 
Efeitos anti-inflamatórios na asma: 
Aumento da transcrição de genes anti-inflamatórios e 
diminuição na transcrição de genes inflamatórios; 
Inibem fortemente a formação de diversas citocinas 
inflamatórias, em particular as liberadas pela células 
TH2. 
Ver slide 36 
Efeito sobre a responsividade B2 adrenérgica: 
Potencializam os efeitos dos agonistas B2 nos 
músculos lisos dos brônquios e evitam ou revertem a 
dessensibilização dos receptores beta nas vias 
respiratórias; 
Evitam ou revertem o desacoplamento dos receptores 
B2 para Gs ; 
Os agonistas B2 também intensificam a ação do GR; 
Farmacocinética: 
Parte do que é inalada atinge a circulação sistêmica; 
Parte dos corticoides ficam na orofaringe; 
Enxaguar a boca e descartar o enxague tem um efeito 
semelhante da utilização do espaçador; 
O dipropionato de beclametasona e a ciclesonida são 
pro-fármacos que liberam o corticoide após as 
estearases pulmonares agirem; 
Ciclesonida como IDM e spray nasal; 
Budesonida e o propionato de fluticasona tem maior 
metabolismo de primeira passagem do que DPB. 
Vias de administração e dosagem: 
Corticosteróides inalados na asma: 
 Terapia de primeira escolha para todos os 
paciente com asma persistente; 
 Se precisar usar um agonistas B2 por mais de 
2x/semana então usar CSI; 
 Para a maioria dos pacientes os CSI devem ser 
usados 2x ao dia; 
 A administração 1x/dia é efetiva quando asdoses são menores que 400 "g; 
 Doses acima de 800 "g/dia por IDMp 
necessitam de câmara expansora 
Corticosteróides inalados na DPOC: 
 CSI não tem nenhum efeito sobre a 
progressão da DPOC; 
Esteróides sistêmicos: 
 Predinisona e predinisolona 30 a 40 mg por 
dia; orais mais usados 
 Hidrocortisona é o esteroide de escolha pois 
tem início de ação mais rápido. 
 A redução gradual não é necessária após um 
curso curto de terapia; 
 Dose única pela manhã, pois coincide com o 
aumento diurno do cortisol no plasma e 
produz uma menor supressão suprarrenal; 
VER SLIDE 42 
Efeitos adversos: 
Inibição de corticotropina e cortisol na hipófise; 
Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
(HHSR) só ocorre com doses de predinisona acima de 
7,5 a 10 mg/dia; 
Doses de esteroides após terapia oral prolongada 
devem ser reduzidas lentamente; 
Síndrome de abstinência: cansaço, dores 
musculoesqueléticas e, ocasionalmente, febre; 
Retenção de líquidos, aumento do apetite, ganho de 
peso, osteoporose, fragilidade capilar, úlcera péptica, 
hipertensão, diabetes, catarata e psicose; 
Rouquidão e fraqueza da voz em professores e 
cantores;