renovação, regeneração e reparo de tecidos

Prévia do material em texto

RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E REPARO DOS TECIDOS:
Regeneração: Resulta na restituição completa do tecido perdido ou lesado. Refere-se à proliferação de células e tecidos para substituir estruturas perdidas. 
Reparo: Pode restaurar algumas estruturas originais, mas pode causar alguns desarranjos estruturais. O reparo consiste em mais frequentemente em uma combinação de regeneração e formação de cicatriz pela deposição de colágeno. 
O processo de regeneração e reparo, ocorre após qualquer insulto que cause destruição tecidual. 
A contribuição da regeneração e cicatrização no reparo tecidual, depende da habilidade do tecido em regenerar e da extensão da lesão. 
A inflamação crônica estimula a formação de cicatriz, devido a produção local de fatores de crescimento como também a composição da matriz extracelular (MEC), que contém fibroblastos, macrófagos e outras células que produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas, que são importantes para regeneração e reparo. Fibrose é o termo usado para descrever a extensa deposição de colágeno sob essas condições. 
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAL E DO CRESCIMENTO TECIDUAL: 
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações celulares é determinado pelas taxas de proliferação celular, diferenciação e morte por apoptose. 
As células diferenciadas incapazes de se replicar são denominadas células terminalmente diferenciadas. 
Em alguns tecidos, as células diferenciadas não são substituídas, enquanto em outros, elas morrem, mas são substituídas por células geradas a partir de células-tronco. 
A proliferação celular, pode se dar por estímulos fisiológicos (caso do endométrio pelo estrogênio), ou por estímulo patológico (hiperplasia prostática nodular, resultante da estimulação da di-hidrotestosterona). 
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO:
Os tecidos do corpo são divididos em três grupos, com base na atividade proliferativa. 
Tecidos lábeis (divisão contínua), tecidos quiescentes (tecidos estáveis, baixo nível de replicação) e tecidos permanentes (não se dividem). 
Tecidos lábeis: as células se dividem por toda a vida, substituindo as que são destruídas. Incluem, epitélios superficiais (epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino), a mucosa dos ductos excretores das glândulas do corpo, epitélio colunar do trato gastrointestinal e do útero, epitélio de transição das vias urinárias, células da medula óssea e do tecido hematopoiético. Na maioria dos tecidos as células são provenientes de células-tronco adultas. 
Tecidos quiescentes: normalmente possuem um baixo nível de replicação. Porém, podem sofrer rápida divisão em resposta a estímulos. (Células parenquimatosas do fígado, rins e pâncreas, células mesenquimais como os fibroblastos e de músculo liso, células endoteliais vasculares, linfócitos e outros leucócitos). 
Tecidos que não se dividem: contêm células que deixaram o ciclo celular e não podem sofrer divisão mitótica na vida pós-natal. (Neurônios e células musculares cardíacas e esquelética). 
CÉLULAS TRONCO:
As células-tronco são caracterizadas por suas propriedades de autorrenovação e por sua capacidade de gerar linhagens celulares diferenciadas. 
Replicação assimétrica obrigatória: em cada divisão uma das células filhas retém sua capacidade de autorrenovação, em quanto a outra entra em via de diferenciação. 
Diferenciação aleatória: em qual uma população de célula-tronco é mantida pelo equilíbrio entre divisões da célula-tronco que geram duas células-tronco autorrenovadoras ou duas células que vão diferenciar-se 
Células-tronco pluripotentes: podem gerar qualquer tipo de tecido. 
Células-tronco multipotente: produzem células diferenciadas nos três folhetos, tem uma diferenciação mais restrita. 
Células-tronco somáticas: células tronco em adultos. São encontradas em microambientes chamados de nichos, composto por células endoteliais, mesenquimais e outros tipos. Acredita-se que os nichos celulares gerem ou transmitam estímulos que regulam a autorrenovação da célula-tronco e a geração de células progenitoras. 
FATORES DE CRESCIMENTO:
A proliferação de muitos tipos celulares é orientada por polipeptídios conhecidos como fatores de crescimento.
Todos os fatores de crescimento agem como ligantes que se ligam a receptores específicos, os quais liberam sinais para as células-alvo. 
•Fator de crescimento epidérmico (EGF)
•Fator transformador de crescimento-α (TGF-α)
•Fator de crescimento do hepatócito (HGF)
•Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
•Fator de crescimento de fibroblasto (FGF)
•Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
Fator de crescimento endotelial vascular:
•Indutor da formação do vaso sanguíneo no desenvolvimento inicial
•Papel no crescimento de novos vasos sanguíneos
•. Promove a angiogênese em tumores, inflamação crônica e cicatrização de ferimentos
Fator de crescimento derivado de plaquetas
•. Liberado na ativação plaquetária, por macrófagos ativados, células endoteliais, musculares lisas e tumorais
•Causa migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos
Fator de crescimento de fibroblasto
•Angiogênese
•Migração de macrófagos, fibroblastos e célula endoteliais (reparo de ferimentos)
•Desenvolvimento muscular e maturação pulmonar
•Hematopoese
Fator transformador de crescimento-β(TGF-β)
•. Estimula fibroblastos e células musculares lisas
•Agente fibrinogênico (aumenta a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos)
•Ação anti-inflamatória
MECANISMO DE SINALIZAÇÃO NO CRESCIMNETO CELULA:
•Sinalização autócrina (em si mesmo)
•Sinalização parácrina (célula adjacente)
•Sinalização endócrina (célula distante)
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERAÇÕES:
•A MEC é secretada localmente e agrupa-se ao redor das células. Fornece água e fatores de crescimento 
•. Fornece substrato para as células aderirem, migrarem e proliferarem
•A síntese e degradação da EMC ocorrem na cicatrização de ferimentos, fibrose, e metástases tumorais
A MEC, tem várias funções, como: suporte mecânico, controle de crescimento celular, manutenção da diferenciação celular, arcabouço para renovação celular, estabelecimento de microambientes teciduais, armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. 
A MEC é composta por três grupos de macromoléculas: proteínas estruturais fibrosas (colágenos e elastinas que promovem resistência à tensão e retração), glicoproteínas adesivas (que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células) e proteoglicanos e hialuronan (fornece elasticidade e lubrificação). 
Essas moléculas se organizam para formar duas formas básicas de MEC: matriz intersticial e membranas basais. 
Matriz intersticial é encontrada em espaços entre as células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, bem como no tecido conjuntivo. Consiste principalmente em colágeno fibrilar e não fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglicanos e hialuronan.
Membranas basais estão intimamente associadas às superfícies celulares e consistem em colágeno não fibrilar (principalmente tipo IV), laminina, heparan-sulfato e proteoglicanos. 
COLÁGENO •Existem 27 tipos diferentes codificados por 41 genes em 14 cromossomos •Colágenos intersticiais ou fibrilares: tipo I, II, III, V e XI •Tipo IV: colágeno não-fibrilar (lâmina basal) •Sintetizado como pró-colágeno, e depois metabolizado em colágeno com o auxílio da Vitamina C
Outros componentes da MEC •Elastina: confere elasticidade aos vasos, pele, útero e pulmão •Proteínas adesivas (imunoglobulinas, caderinas, integrinas e seletinas) •Proteoglicanas e ácido hialurônico
Regeneração x reparo •Regeneração: restituição dos componentes teciduais idênticos àqueles removidos ou destruídos •Cicatrização: resposta fibroproliferativa que ‘remenda’ o tecido
Quando alesão no tecido é grave ou crônica, e resulta em lesão das células parenquimatosas e do arcabouço de estroma, a cura não pode ser efetuada por regeneração. Sob estas condições, o principal processo de cura ocorre por deposição de colágeno e outros elementos da MEC, promovendo a formação de uma cicatriz. 
O reparo pela deposição de tecido conjuntivo inclui as seguintes características básicas: inflamação, angiogênese, migração e proliferação de fibroblastos, formação de cicatriz, remodelamento de tecido conjuntivo. 
A lesão promove a inflação que leva componentes do MEC para o local ao mesmo tempo que a angiogênese é estimulada. Contudo, se a lesão persiste, a inflamação torna-se crônica, levando a uma excessiva deposição de tecido conjuntivo conhecido como fibrose. 
MECANISMOS DE ANGIOGÊNESE: 
Vasodilatação degradação proteolítica da membrana basal migração das células endoteliais ao estímulo angiogênico proliferação das células endoteliais maturação das células endoteliais recrutamento de células periendoteliais. 
Eventos da cicatrização •Indução de processo inflamatório em resposta à lesão inicial •Proliferação e migração de células teciduais parenquimatosas e conjuntivas •Formação de novos vasos sanguíneos e tecido de granulação •Síntese de proteínas da EMC e deposição de colágeno •Remodelação tecidual •Contração da ferida •Aquisição de resistência da ferida
A cura de feridas cutâneas é dividida em três fases: inflamação, proliferação e maturação 
A lesão inicial provoca adesão e agregação de plaquetas, formando um coágulo na superfície da ferida, levando à inflamação. Na fase proliferativa, há a formação do tecido de granulação, proliferação e migração de células do tecido conjuntivo e reepitelização da superfície da ferida. A maturação envolve a deposição de MEC, o remodelamento do tecido e contração da ferida. 
 
Tecido de granulação
•Proliferação de fibroblastos e células endoteliais vasculares
•Aparência rósea, lisa, granular
•Histologicamente: presença de novos vasos sanguíneos e proliferação de fibroblastos
Formação da cicatriz
•Proliferação e migração do fibroblasto
•Deposição da matriz extracelular e formação da cicatriz
•Remodelação tecidual
Proliferação e migração do fibroblasto
•VEGF promove a angiogênese e aumenta a permeabilidade vascular
•. Ocorre exsudação de proteínas plasmáticas na MEC (fibrinogênio, fibronectina)
•Migração de fibroblastos para o local da lesão
•Proliferação de fibroblastos induzido por TGF-β, PDGF, EGF, FGF, IL-1, TNF
•Macrófagos eliminam detritos extracelulares, fibrina e outros materiais
•TGF-b causa migração e proliferação do fibroblasto, síntese aumentada de colágeno e fibronectina e degradação diminuída da MEC
Deposição da matriz extracelular e formação de cicatriz
•. Diminui o número de células endoteliais proliferantes e fibroblastos
•. Aumenta a quantidade de MEC depositada
•. Diminui a degradação de colágeno
•. Ocorre regressão vascular
Remodelação tecidual
•Metaloproteinases irão degradar componentes da MEC
•. Ocorre remodelação da estrutura do tecido conjuntivo
Cicatrização da ferida cutânea
•Inflamação precoce e tardia
•Formação de tecido de granulação e reepitelização
•Contração da ferida, deposição de MEC e remodelagem
Cicatrização por primeira intenção
•Ferimento com margens opostas •. Em 24 h neutrófilos aparecem nas margens, movendo-se em direção ao coágulo de fibrina
•24 a 48 h as células epiteliais movem-se para fechar a ferida
•. No 3º dia aparecem os macrófagos e inicia-se a formação do tecido de granulação
•. No 5º dia a neovascularização é máxima, o colágeno fica mais abundante, a epiderme recupera a espessura normal, e ocorre diferenciação das células epidérmicas
•. Na segunda semana, ocorre aumento do colágeno e proliferação de fibroblastos, e regressão dos vasos
•. Ao final de um mês, a cicatriz está coberta por pele intacta. Os anexos não se regeneram.
Cicatrização por segunda intenção
•Ferimento com margens separadas
•Reação inflamatória mais intensa
•Quantidade maior de tecido de granulação
•Contração da ferida
•Formação de cicatriz e diminuição da epiderme
Fatores sistêmicos modificadores da cicatrização
1.Desnutrição
2.Alterações metabólicas (diabetes há microangiopatia)
3.Condição circulatória (aterosclerose, varizes)
4.Hormônios com atividade anti-inflamatória (corticoides)
Fatores locais modificadores da cicatrização
•Infecção
•Fatores mecânicos
•Corpos estranhos
•Tamanho e local da ferida (face x pé)
Complicações na cicatrização
•Formação deficiente de cicatriz: deiscência e ulceração da ferida
•Formação excessiva de cicatriz
•Cicatriz hipertrófica ou Quelóide (deposição em excesso de colágeno formando cicatriz elevada)
•Contraturas (em geral após queimaduras)
Fibrose
•. Ocorrem os mesmos processos da cicatrização de feridas
•. Há síntese de colágeno aumentada e degradação de colágeno diminuída, por estímulo persistente de ativação de macrófagos
 TUBERCULOSE:
Causada pelo Mycobacterium tuberculosis. 
A infecção pela bactéria é diferente de ter a doença. 
 •Patogênese: desenvolvimento de hipersensibilidade aos antígenos tuberculosos
•O macrófago é a principal célula infectada
•Dentro do macrófago, o bacilo replica-se dentro do fagossomo após bloquear a formação do fagolisossoma
•. Isso ocorre dentro dos alvéolos pulmonares
•. Depois há bacteremia com disseminação
•. Após 3 semanas da infecção, ocorre resposta do tipo Th1
•. As células Th1 são estimuladas por antígenos bacterianos na presença de IL-12
•. As células Th1 produzem INF-gama, que vai recrutar macrófagos para combater os bacilos
•O INF-gama leva à produção de óxido nítrico (NO)
•A resposta Th1 também organiza a formação de granulomas e necrose caseosa
•. Ocorre produção de TNF, que recruta monócitos
•. Os monócitos (macrófagos) irão se transformar em células epitelióides (resposta granulomatosa)
Formas clínicas da tuberculose
•Tuberculose primária (Complexo Primário) •Tuberculose primária progressiva •Tuberculose miliar •Tuberculose secundária •Tuberculose secundária progressiva •Lesões latentes
•Lesões cicatrizadas
Tuberculose primária
•Doença que ocorre numa pessoa não-exposta •Nódulo de Ghon: área de consolidação acinzentada no lobo superior do pulmão •. Os bacilos são drenados para os linfonodos regionais
•O conjunto nódulo parenquimatoso + linfonodos é chamado de nódulo de Ghon •. Também ocorre disseminação linfática e hematogênica •O nódulo calcifica e não ocorre outra lesão
Histologia da tuberculose primária
•Reação inflamatória granulomatosa com tubérculos caseificados e não-caseificados
•Tipo produtiva
Tuberculose primária progressiva
•. Semelhante a pneumonia aguda •Reação do tipo exsudativa
•. Aparece consolidação do lóbulo médio e inferior, adenopatia hilar e derrame pleural
•. Se ocorrer disseminação hematogênica pode haver meningite tuberculosa e tuberculose miliar
Tuberculose secundária
•. Surge no hospedeiro previamente sensibilizado
•. Pode surgir após a tuberculose primária ou como reativação de focos latentes
•. Pode ainda ocorrer por reinfecção exógena
•. Ocorre geralmente no ápice dos pulmões
•. Comum ocorrer cavitação, com disseminação da micobactéria nas vias aéreas
•Sintomas: perda de peso, anorexia e febre baixa com transpiração noturna
•Hemoptise e dor pleurítica
•Manifestações extrapulmonares
Morfologia da tuberculose
•. Secundária: Lesões pequenas, com caseificação e calcificação central, e fibrose periférica
•. Progressiva: erosão dentro dos brônquios libera o conteúdo necrótico e causa cavidade de margens irregulares •Erosão dos vasos sanguíneos causahemoptise
Doença pulmonar miliar
•Lesões microscópicas (2 mm) de cor branco-amarelada
•. Miliar–milho miúdo
•. Ocorre quando os bacilos caem no ducto linfático que drena para o coração direito e volta ao pulmão pelas artérias pulmonares
•. Pode ocorrer extrapulmonar também
Doença extrapulmonar
•Linfadenite geralmente cervical (escrófula)
•Tuberculose intestinal