Diferenciação e funções das células T CD4+ Efetoras

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Diferenciação e funções das células T CD4+ Efetoras
As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos (macrófagos e 
neutrófilos) e outros leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares e alguns 
extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos. Os linfócitos T CD4+ são 
essenciais para a eliminação mediada por fagócitos de microrganismos, enquanto as 
células efetoras CD8+ são responsáveis pela erradicação dos microrganismos, 
normalmente dos vírus, que infectam e se replicam dentro de todas as células, incluindo 
as células não fagocíticas. Por razões históricas, a imunidade mediada por células 
refere-se ao processo da morte dos microrganismos mediada pelas células T CD4+ 
estimuladas por fagócitos.
Visão geral da imunidade mediada por células
A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T e 
que serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e 
fagocitados. A fase efetora da imunidade humoral é desencadeada pelo reconhecimento 
do antígeno pelos anticorpos secretados. Por isso, a imunidade humoral neutraliza e 
elimina microrganismos e toxinas extracelulares que são acessíveis aos anticorpos, mas 
não é eficaz contra microrganismos no interior das células. Por outro lado, na imunidade 
celular, a fase efetora é iniciada pelo reconhecimento de antígenos pelas células T. Os 
linfócitos T reconhecem os antígenos proteicos de microrganismos que são exibidos 
sobre as superfícies das células infectadas como peptídeos vinculados às moléculas do 
complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Por isso, a imunidade mediada por 
células é eficaz contra microrganismos associados às células, incluindo os 
microrganismos fagocitados e outros intracelulares.
As células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos órgãos 
linfoides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para os locais 
periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos. Essa 
migração de células T efetoras (e de memória) para os locais da infecção é dependente 
das moléculas de adesão endoteliais e quimiocinas expressas nesses locais. As células 
T específicas que reconhecem os antígenos recebem sinais através de seus receptores 
de antígeno que aumentam a afinidade das integrinas para os seus ligantes. Duas 
dessas, as integrinas VLA-4 e VLA-5, ligam-se à fibronectina nas matrizes extracelulares 
e uma terceira molécula de adesão, o CD44, que também é altamente expresso nas 
células T ativadas, liga-se ao hialuronano. Como resultado, as células efetoras e de 
memória específicas ao antígeno que se encontram com o antígeno são 
preferencialmente retidas no local extravascular. As células T não específicas para o 
antígeno que migram para o local da inflamação podem morrer no tecido ou voltar para a 
circulação através dos vasos linfáticos.
As células TCD4+ efetoras ativam os fagócitos através das moléculas de superfície, 
principalmente do ligante CD40 e de citocinas secretadas. A inflamação, que consiste 
em recrutamento e na ativação de leucócitos, acompanha muitas das reações de 
linfócitos T CD4+ e pode danificar os tecidos normais. Esta reação prejudicial e 
dependente de células T é chamada hipersensibilidade do tipo tardia (DTH), o termo 
hipersensibilidade referindo-se aos danos nos tecidos causados por uma resposta 
imunológica.
Subgrupos de células T CD4+ efetoras
Três grandes subgrupos de células T CD4+ efetoras, chamadas de TH1, TH2 e TH17, 
funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos 
infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças 
imunológicas
A propriedade dos subgrupos Th1, Th2 e Th17
As células T CD4+ consistem em subgrupos de células efetoras que produzem 
conjuntos distintos de citocinas, provocam reações bastante diferentes e estão 
envolvidas na defesa do hospedeiro contra vários microrganismos, assim como em tipos 
distintos de doenças imunológicas. Os primeiros subgrupos descobertos foram 
chamados de linfócitos T auxiliares tipos 1 e 2, ou TH1 e TH2. O subgrupo TH17, assim 
chamado porque a sua citocina característica é a IL-17, foi descoberto muitos anos após 
células TH1 e TH2 foram descritos pela primeira vez. As células TH17 foram 
identificadas como as células T responsáveis por alguma resposta mediada por células T 
CD4+ a doenças inflamatórias que não pudesse ser atribuída aos subgrupos TH1 e TH2.
A assinatura das citocinas produzidas pelos principais subgrupos de células T CD4+ são 
IFN-γ para as células TH1; IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e IL-17 e IL-22 para as 
células TH17. As citocinas produzidas por esses subgrupos de células T determinam as 
suas funções efetoras e papéis em doenças. 
Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em 
grande parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas 
expressam, que os direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções.
Desenvolvimento dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos 
T CD4+ imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial 
das respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a 
modificação epigenética de genes de citocinas. O processo de diferenciação, que é por 
vezes referido como polarização das células T, pode ser dividido em indução, 
comprometimento e amplificação.
O subgrupo TH1
O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os 
ativam, e é a principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro 
mediada por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células. As células 
TH1 têm sido consideradas mediadores-chave na imunidade celular, embora agora seja 
conhecido que as outras células T efetoras também contribuam para essa forma de 
defesa do hospedeiro.
Funções das Células TH1
A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os 
microrganismos.
O interferon-γ
O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na 
imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-γ é também chamado de tipo II 
ou interferon imune. Embora seu nome interferon implique atividade antiviral, ele não é 
uma citocina antiviral potente e funciona principalmente como um ativador de células 
efetoras do sistema imunológico.
• IFN-γ l ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados.
• O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o 
desenvolvimento das células TH2 e TH17.
• O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a 
amplificação antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à 
iniciação e amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T.
O subgrupo TH2
O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os 
eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais. Estas reações são importantes para a 
erradicação da infecção por helmintos e talvez também para a eliminação de outros 
microrganismos em tecidos da mucosa. Eles são também essenciais para o 
desenvolvimento de doenças alérgicas.
Funções das Células TH2
As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos 
mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos (Fig. 10-9). Os helmintos são muito grandes 
para serem fagocitados por neutrófilos e macrófagos e podem ser mais resistentes às 
atividades microbicidas desses fagócitos que são a maioria das bactérias e vírus. 
Portanto, são necessários mecanismos especiais para a defesa contra infecções por 
helmintos. As funções das células TH2 são mediadas por IL-4, que induz as respostas 
dos anticorpos IgE; a IL-5, que ativa os eosinófilos;e aIL-13, que tem diversas ações.
A Interleucina-4
AIL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor quanto 
como uma citocina efetora dessas células.
• AIL-4 estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de células T CD4+ imaturas, 
e funciona como um fator de crescimento autócrino para células as TH2 diferenciadas.
 • AIL-4, em conjunto com a IL-13, contribui para uma forma alternativa de ativação dos 
macrófagos, que é distinta da resposta de macrófagos ao IFN-γ. 
• AIL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a 
secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino. Ambas as 
ações contribuem para a eliminação dos microrganismos nas superfícies epiteliais.
• AIL-4 e a IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos eosinófilos, 
promovendo a expressão de moléculas de adesão sobre o endotélio e a secreção de 
quimiocinas que se ligam aos receptores de quimiocinas expressos nos eosinófilos.
A Interleucina-13
A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante à IL-4 e também desempenha um 
papel fundamental na defesa contra helmintos e nas doenças alérgicas.
AIL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na defesa contra os helmintos e na inflamação 
alérgica. Algumas das ações de IL-13 se sobrepõem às de IL-4 e outras são distintas. A 
IL-13 funciona com a IL-4 para induzir a ativação alternativa dos macrófagos, o que 
contribui para a reparação e fibrose do tecido. A IL-13 estimula a produção de muco 
pelas células epiteliais das vias respiratórias, um componente importante das reações 
alérgicas, tais como a asma. Conforme foi mencionado anteriormente, tanto a IL-13 e 
quanto a IL-4 podem ativar as células B a mudar para a IgE e alguns isotipos IgG e a 
recrutar leucócitos. Ao contrário da IL-4, a IL-13 não está envolvida na diferenciação de 
TH2.
A Interleucina-5
AIL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de 
células T e a inflamação eosinofílica.
As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do 
crescimento e diferenciação dos eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de 
destruir os helmintos.
O subgrupo TH17
O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na 
indução da inflamação. Estas reações são críticas para destruir as bactérias 
extracelulares e fungos, e também contribuem significativamente para as doenças 
inflamatórias.
Funções das Células TH17
As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, 
principalmente neutrófilos, para os locais de infecção. Uma vez que os neutrófilos são 
um dos principais mecanismos de defesa contra as bactérias extracelulares e fungos, as 
células TH17 possuem um papel especialmente importante na defesa contra essas 
infecções. A maioria das ações destas células inflamatórias é mediada pela IL-17, mas 
outras citocinas produzidas por este subgrupo podem também contribuir.
• AIL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. Ela estimula a produção de outras 
citocinas e quimiocinas (tais como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor 
proporção, os monócitos para o local de ativação das células T. Ela também aumenta a 
geração de neutrófilos através do aumento da produção de G-CSF e a expressão dos 
seus receptores. Os neutrófilos recrutados ingerem e destroem bactérias e fungos.
• AIL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas, incluindo as defensinas, a 
partir de numerosos tipos de células.