Farmacologia Sistema Cardiovascular

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Débora Travassos
Farmacologia – S. Cardiovascular
Farmacologia 
Sistema Cardiovascular: Coração, Vasos Sanguíneos, Sangue.
Funções:
Transportar nutrientes, gases e hemácias para as células.
Fazer comunicação entre os diversos tipos de tecidos do corpo;
Transporte de resíduos e hormônios;
Regular a temperatura corporal, etc.
As formas mais comuns de cardiopatia são causadas por ateroma nas artérias coronárias e trombose nas placas ateromatosas rotas;
Fármacos que atuam no Sist. Cardiovascular
Cardiotônicos *
Anti-hipertensivos
Antiarrítmicos 
Antianginosos 
Vasodilatadores
Vasoconstritores 
Os fármacos têm relação com (efeitos de fármacos sobre o coração): 
Freqüência e ritmo.
Contração do miocárdio.
Metabolismo e fluxo sanguíneo.
Cardiotônicos
Digitálicos
Também conhecidos como cardioglicosídeos ou glicosídeos cardíacos de utilidade clínica.
Oriundos de plantas do gênero Digitalis.
Aumentam a contração do miocárdio – EFEITO INOTRÓPICO POSITIVO.
EX: digoxina, digitoxina, deslanosídeo.
Usa-se em insuficiência cardíaca crônica.
Não utilizado em casos de ISQUEMIA.
Não é um fármaco de primeira escolha.
Possui baixo índice terapêutico – a janela terapêutica é estreita, a diferença da dose que mata e da que cura é muito estreita.
Farmacocinética dos digitálicos:
A digoxina é bem absorvida por via oral (entretanto 10% das pessoas possuem bactérias entéricas que podem inativar a digoxina, diminuindo muito sua biodisponibilidade e tornando necessário que se administrem doses maiores, o que seria perigoso).
A margem de segurança dos digitálicos é muito estreita, pequenas variações da dose podem ser suficientes para que não se obtenha os efeitos desejados, ou então pequenos aumentos na dose já podem ser suficientes para uma intoxicação por digitálicos. Uma vez que chegam ao sangue todos os glicosídeos cardíacos distribuem-se amplamente pelos tecidos (inclusive SNC).
Metabolismo e excreção: a digoxina é pouco metabolizada nos seres humanos e quase dois terços da digoxina administrada é excretada inalterada pelos rins (pacientes com insuficiência renal a dose a se administrar deve ser controlada cuidadosamente).
Mecanismo de Ação
Bomba de sódio ATPase – NA+/K+ - ATPase.
Porque se tem o efeito inotrópico positivo? Porque tem maior contratilidade, tonicidade na musculatura cardíaca. Mesmo inativando uma entrada o cálcio vai continuar entrando por outra entrada.
OBS:Podem apresentar efeitos indesejados sobre o SNC e TGI, tbm vão exercer múltiplos efeitos cardiovasculares diretos e indiretos)
Os digitálicos vão atuar inibindo reversivelmente a bomba de sódio e potássio (que é um transportador de membrana);
No miocárdio a inibição da bomba de Na+/K+ faz com que mais Na+ permaneça dentro da célula (aumenta a concentração intracelular de sódio), além da bomba de sódio-potássio, existe na membrana um trocador sódio-cálcio, que manda cálcio para fora da célula e sódio para dentro, devido à maior concentração de sódio no citoplasma, teremos uma menor atividade do trocador sódio-cálcio e uma redução da expulsão de cálcio da célula, logo teremos um aumento de cálcio no citoplasma. O aumento de cálcio citoplasmático gera um aumento da contratibilidade do miocárdio. (o efeito final da digoxina é aumentar a contratilidade do coração).
Outro efeito é a maior ativação do parasimpático e menor ativação do simpático (propriedades vagomiméticas e simpaticocoinibitorias); como resultado teremos vasodilatação (com diminuição do retorno venoso e RVP) e diminuição da freqüência cardíaca com diminuição da condução atrioventricular;
Logo a digoxina é inotrópica (+) e cronotrópica (-)
Indicações clínicas:
Insuficiencia cardíaca crônica;
Miocardiopatia dilatada;
Insuficiência cardíaca associada a fibrilação atrial;
Flutter atrial;
Anti-hipertensivos
Classes de Anti-hipertensivos:
Diuréticos
Inibidores adrenérgicos
Vasodilatadores diretos
Bloqueadores dos canais de cálcio 
Inibidores da enzima conversora da angiotensina – IECA
Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensica II – BRA
Inibidor direto da renina.
~Diuréticos~
Os diuréticos reduzem a pressão arterial por espoliar sódio do organismo e diminuir a volume extracelular.
Alguns diuréticos terão ação vasodilatadora direta, como a Indapamida, que tem tanto atividade diurética quanto atividade vasodilatadora.
São eficazes em diminuir a pressão arterial de 10 – 15mmHg na maioria dos pacientes.
Quando usados isoladamente mostram-se eficazes para tratar hipertensão essencial leve a moderada. Nos casos graves os diuréticos devem ser combinados com outras drogas anti-hipertensivas.
Redução da P.A por aumentar o volume urinário, reduzirão a volemia e, como conseqüência reduzirão a pressão.
O controle da PA depende da Resistência Vascular Periférica e do Débito Cardíaco.
Fármacos diuréticos: tiazídicos, de alça, poupadores de potássio.
Uso dos diuréticos
Os diuréticos Tiazídicos (túbulo Distal) mostram-se apropriados para tratamento dos pacientes com hipertensão leve a moderada. Em hipertensão grave, teremos combinação de fármacos anti-hipertensivos e pode ser necessário usar diuréticos potentes como os de Alça (ex.: furosemida).
Efeitos adversos
O uso de diuréticos para tratar a hipertensão e neste caso a espoliação do potássio é um dos principais efeitos adversos, mas a utilização simultânea de diuréticos poupadores de potássio pode evitar a hipocalemia. Os diuréticos também podem causar espoliação de magnésio, diminuir a tolerância a glicose, promover hiperlimidemias e promover hiperuricemia (ruim para quem tem gota).
Diuréticos Tiazídicos
Hidroclorotiazida(12,5 – 50), clortalidona(12,5 – 25) indapamida(2,5 – 5), indapamida SR(1,5 – 3).
Ação Principal:
Inibem a reabsorção de sódio no túbulo contorcido distal.
Menos potentes que os de alça.
Conseguem inibir a reabsorção de ate 5% do sódio filtrado.
Mecanismo de ação: 
São menos potentes que os diuréticos de alça (inibem a reabsorção de no máximo 3-5% do sódio filtrado) e mais bem tolerados. Ligam-se ao sítio do cloreto do sistema de cotransporte do túbulo contorcido distal de Na/Cl (NCC ou SLC12A3), inibindo sua ação e causando natriurese. Os efeitos sobre o balanço de sódio, potássio, H+ e magnésio são qualitativamente semelhantes aos diuréticos de alça, mas de menor magnitude. A exceção é o cálcio, cuja eliminação é reduzida pelos tiazídicos. Também possuem ação vasodilatadora.
Indicações:
Hipertensão
Insuficiencia cardíaca congestiva
Edemas leves
Cálculos com hipercalcemia.
Contraindicações:
Pacientes com cirrose hepática, insuficiência renal limítrofe ou insuficiência cardíaca.
Efeitos colaterais:
Hipopotassemia
Hipopotassemia + hipomagnesemia = arritmias ventriculares.
Hiperuricemia = crises de gota. (diminuem a quantidade de ácido úrico excretado devido a competição pelo transportador; intolerância a glicose; hipertrigliceridemia.)
Como corrigir:
Baixas doses: 25mg ou 12,5mg (diminuem efeitos colaterais e mantém a eficácia anti-hipertensiva)
Diuréticos de Alça
Furosemida(20 - *), Bumetamida(0,5 - *), Piretanida(6 – 12).
Ação principal:
Age na porção ascendente da alça de henle
Inibem seletivamente a reabsorção de NaCl no RAE. 
Potente, rápida – 4h.
Mecanismo de Ação: 
São os diuréticos mais potentes, capazes de eliminar até 20-25% do sódio filtrado. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, a reabsorção de sódio é mediada primariamente pela isoforma 2 do cotransportador Na-K-2Cl na membrana luminal (NKCC2 ou SLC12A1), que é ativado quando todos os 4 sítios de ligação estão ocupados. Os diuréticos de alça parecem competir pelo sítio de cloreto neste transportador, diminuindo assim a reabsorção. Como aumentam a oferta de sódio ao néfron distal, causam perda de H+ e potássio. Considerando que ocorre perda urinária de cloreto, mas não de HCO3− , a concentração plasmática de bicarbonato aumenta quando o volume plasmático é reduzido, uma forma de alcalose metabólica denominada “alcalose de contração”. Os diuréticos de alça aumentam a eliminaçãode Ca2+ e Mg2+ e diminuem a eliminação de ácido úrico. Além disso, possuem ações vasculares não compreendidas inteiramente, mas provoca um efeito geral vasodilatador.
Indicações:
ICC*
Ascite
Hipertensão com clearence <20mL/min
Edema agudo de pulmão
Hiperpotassemia, insuficiência renal aguda e superdosagem de anions.
Contraindicações :
Cirrose hepática, insuficiência renal limítrofe e insuficiência cardíaca.
Efeitos Colaterais:
Ototoxidade, hipopotassemia,depleção de volume, alcalose metabólica.
Poupadores de Potássio
Amilorida em associação(2,5 – 5), triantereno em associação(50 – 150) = diminuem o numero de canais de sódio.
Espironolactona(50 – 100) = compete com a aldosterona. (natriuréticos fracos: <1 a 2% do sódio filtrado; usados em associação com tiazidicos e diuréticos de alça)
Os diuréticos poupadores de potássio impedem a secreção de K+ ao antagonizar os efeitos da aldosterona nos túbulos coletores. Pode ocorrer inibição por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona) ou por inibição do influxo de Na+ através dos canais iônicos na membrana luminal (amilorida, triantereno).
Os diuréticos poupadores de potássio reduzem a absorção de Na+ nos túbulos e ductos coletores. A absorção de potássio (e a sua secreção) nesse local é regulada pela aldosterona
Indicações:
Hipertensos com hipercalemia;
Edema refratário;
Ascite e cirrose;
ICC*
Efeitos Colaterais:
Hiperpotassemia (IRC);
Acidose metabólica.
Ginecomastia;
insuficiÊncia renal aguda.
Mecanismo de ação: 
A espironolactona e a eplerenona são antagonistas da aldosterona e possuem ação diurética muito limitada quando usadas isoladamente, porque a troca distal de Na/K (local em que agem) é responsável pela reabsorção de apenas 2% do sódio filtrado. Elas têm, contudo, acentuados efeitos anti-hipertensivos, prolongam a sobrevida em pacientes selecionados com insuficiência cardíaca e podem impedir hipocalemia quando combinadas a diuréticos de alça ou tiazídicos. Atuam competindo com a aldosterona por seus receptores intracelulares, inibindo assim a retenção de sódio e a secreção de potássio em nível distal. O triantereno e a amilorida também atuam no néfron distal e, portanto, têm eficácia limitada como diuréticos. Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção de sódio por bloqueio dos canais de sódio luminais e diminuindo a eliminação de potássio. Podem ser administrados juntamente com os diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio.
Inibidores da Anidrase Carbônica
Fármacos diuréticos que atuam no rim aumentando o volume e diminuindo a concentração da urina.
Acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida.
Diuréticos fracos;
Bem absorvidos após adm oral;
Efeito em 30 min com meia-vida de 13 horas;
Atinge Max. Em 2h e persiste em 12h após dose única.
Mecanismo de ação: 
A inibição dessa enzima leva à perda de sódio e bicarbonato. No entanto, a diurese é modesta, porque a maior parte do líquido liberado no túbulo proximal é recuperada em segmentos mais distais e a ação diurética é progressivamente atenuada pela acidose metabólica que resulta da bicarbonatúria.
A anidrase carbônica esta presente nas células do TCP. 
No espaço intracelular, a anidrase catalisa a reação: CO2 + H2O -> H2CO3
O bicarbonato se dissocia: H + CO3
O H+ é srcretado para luz tubuar: H+HCO3 H2CO3 H2O+CO2.
Indicações:
Glaucoma, aumento da pressão do LCR.
Previne a má disposição pelo aumento da latitude (mal da montanha).
Diminui o humor aquoso.
Efeitos Colaterais:
Acidose metabólica (perda de HCO3) e hipocalemia.
Risco de cirrose.
Deve ser evitada no caso de alergia ou hipersensibilidade a acetazolamida;
A acetozolamida pode aumentar a sensibilidade a luz solar.
Estudo de Caso
Um homem de 65 anos apresenta história de diabetes e doença renal crônica com nível de creatinina basal de 2,8 mg/dL. Apesar de estar tomando cinco anti-hipertensivos diferentes, a sua pressão arterial é de 176/92 mmHg e, ao exame, demonstra edema de 2 a 3+. Há um ano, toma furosemida na dose de 80 mg duas vezes ao dia. Na consulta, a hidroclorotiazida na dose de 25 mg ao dia é acrescentada para melhor controle da pressão arterial e dos sinais/sintomas de sobrecarga hídrica. Duas semanas depois, o paciente chega ao serviço de emergência com sintomas de fraqueza, anorexia e mal-estar generalizado. Nesse momento, a pressão arterial é de 91/58 mmHg, e o paciente perdeu 15 kg em duas semanas. Os exames laboratoriais são significativos, com creatinina sérica de 10,8. O que causou a insuficiência renal aguda? Qual o motivo da perda de peso? Que precauções poderiam ter sido tomadas para evitar essa hospitalização?
~ IECA - Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina ~
Fármacos que atenuam a vasocronstrição induzida pela Angiotensina II.
Ex.: Captopril (Capoten, Capotril)
Enalapril (Renitec, Eupressin, Enalapril)
Cilazapril (Vascase)
Lisinopril (Zestril)
Perindopril (Coversyl)
Ramipril (Triatec)
Trandolapril (Gopten, Odrik)
Essas drogas inibem a enzima conversora de Angiotensina (ECA ou cininase II)
A Renina, produzida no rim, vai atuar sobre o Angiotensinogênio para formar a angiotensina I que sofre ação da ECA II e é convertida em Angiotensina II. Esta ultima terá duas ações: Ação vasoconstritora, contribuindo para o aumento da RVP, e a outra ação é estimular a secreção de aldosterona, que vai promover maior retenção de Na+ e H2O. Esses dois mecanismos contribuem para elevação da pressão arterial. Além disso, a ECA participa na degradação da Bradicinina que é um potente vasodilatador.
A Bradicinina é um potente vasodilatador, diminuindo a RVP e assim reduzindo a PA.
Aplicações Clínicas:
Hipertensão
Insuficiência Cardíaca
Diabetes.
Efeitos Colaterais:
Tosse – relacionada ao aumento da bradicinina a nível pulmonar.
Hipotensão
Hipercalemia
Rash cutâneo, urticária, perda do paladar, edema de glote.
Neutropenia - em doses elevadas.
Mecanismo de Ação:
Os IECA atuam inibindo a Enzima conversora da Angiotensina II. Essa inibição gera dois efeitos que contribuem para redução da PA. 1) impede a conversão da Angiotensina I em angiotensina II, impedindo a ação vasoconstritora da angiotensina II e inibindo o estimulo para secreção da aldosterona. 2) quando esses farmacos inibem a ECA, vão impedir que ela participe do preocesso de degradação da Bradicinina, que é um potente vasodilatador.
Os IECAs são pro-drogas e precisam ser convertidos previamente para poderem agir, logo são farmacos que demoram mais a começar a agir, não sendo indicados em emergências hiperensivas. São bons para tratamento crônico.
Eles reduzem a PA principalmente por reduzirem a RVP. Praticamente não alteram o debito cardíaco e a freqüência cardíaca. Não produzem ativação simpática reflexa – não gera taquicardia.
ARA II– Antagonistas do receptor da Angiotensina II
Também chamados de BRA – bloqueadores de receptora ATI.
Assim como os IECAs, os ARAs II tem como objetivo impedir a ação do hormônio Angiotensina II. Os IECA impedem a sua formação e os ARA II impedem seu funcionamento.
Ex.: Candersartana
Irbesartana
Losartana
Olmesartana
Telmisartana
Valsartana
Mecanismo de Ação:
Os receptores AT1 são os recepitores tipo 1 da angiotensina II. Esses fármacos são inibidores competitivos da angiotensina II, ou seja, vão competir com a angiotensina II pelo receptor AT1 inibindo os efeitos como vasoconstrição e maior retenção renal de sódio. Esses farmacos que inibem os receptores AT1 são mais seletivos que IECA pois eles não interferem com o metabolismo da bradicinina, interferem apenas com a ligação da angiotensina II com o receptor do tipo 1, e assim exercem um ainibição mais completa dos efeitos da angiotensna II.
O metabolismo desses farmacos é principalmente hepático, sem assim eles não são indicados para pacientes com insuficiência renal.
Contra-indicações:
Hipotensão 
Agravamento da função renal
Hipercalemia
Tosse
Gravidez
Idosos e Negros possuempouca angiotensina II
Antagonistas dos Receptores Adrenérgicos
São drogas que antagonizam as catecolaminas nos receptores e adrenérgicos.
-bloqueadores
Propranolol: uma droga bastante usada para o tratamento da pressão. É um bloqueador 1 e 2 de eficácia reconhecida no tratamento da hipertensão e da cardiopatia isquêmica. Os -bloqueadores tem unidade no tratamento da hipertensao leve a moderada. Em hipertensao grave, os vasodilatadores podem causar uma taquicardia reflexa perigosa, mas se os -bloqueadores forem usados simultaneamente, previne-se essa taquicardia.
Os -bloqueadores reduzem a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca.
Mecanismo de ação:
O propranolol é um bloqueador não seletivo e atua sobre 1 e 2. Ele diminui a pressão arterial por diminuir o debito cardíaco. O bloqueio dos receptores 1 leva a duas conseqüências:
Haverá uma diminuição da freqüência cardíaca e do debito cardíaco e isso contribui para diminuição da pressão arterial.
Inibe o estimulo das catecolaminas para produção de renina, assim o bloqueio dos receptores 1 deprime o sistema R-A-A pois deprime a produção de renina.
Efeitos adversos:
Pode induzir broncoespasmo em pacientes com asma ou DPOC.
Anti-hipertensivos (IECA E BRA) 
Hipertensão Arterial
PA= DC X RVP
DC= débito cardíaco
RVP= resistência vascular periférica – é a dificuldade que o sangue tem para passar pelo sistema vascular.
DC= DS X FC
DS= débito sistólico
FC= freqüência cardíaca 
SRAA – Sistema Renina Antiotensina Aldosterona
Responde a diminuição da PA – o sistema vascular renal percebe e faz que as células justa glomerulares dos túbulos renais liberem RENINA a circulação.
Renina – atua no angiotensinogênio formando a angiotensina.
Angiotensina – transforma-se em angiotensina II perifericamente e tem dois mecanismos.
Aldosterona – um mecanismo é estimular a suprarrenal para liberar aldosterona – a aldosterona vai atuar retendo sódio e água e também causa vasoconstricção periférica que resulta em Aumento da PA.
OBS:Pode-se ter um aumento da PA por ação indireta da angiotensina II que é o estimulo da secreção de aldosterona.
Diuréticos
O néfron: temos a filtração do plasma na cápsula de Balmen que vai dar o filtrado glomerular no nosso túbulo contorcido proximal nos faz sofrer processos de secreção de absorção, alça de henle, túbulo distal e ducto coleto que vai excretar a urina formada, a urina reabsorvida com eletrólitos formados para ser eliminada pelo sistema urinário.
A alça de Henle (ascendente e descendente): descendente – têm-se canais abertos para água, mas não se tem canais abertos para eletrólitos, então se terá reabsorção de água para medula renal e essa água ira embora para o plasma. Na ascendente fecham-se os canais para água e se tem permeabilidade para eletrólitos e eles serão reabsorvidos para a medula renal. Os eletrólitos são Na+ K+ e 2Cl-. Quando se reabsorve um cátion tem que ser reabsorvido um aniôn ou trocar um cátion por outro para não haver desequilíbrio eletroquímico. Os eletrólitos não conseguem ir embora como a água e então ficam retidos na medula renal deixando a densidade elevada ou osmolaridade elevada. A medula renal cheia de eletrólitos estará ávida por água.
Túbulo Contorcido Distal: tem-se a reabsorção de água e alguns íons (Na+ e Cl-). Aqui se tem alguns canais que fazem a reabsorção de sódio e cloreto. Reabsorção é sair do tubo e voltar para o plasma. Então passa a vir junto para o plasma a água.
Ducto Coletor (cortical): se tem alguns canais que respondem a aldosterona, ela agira nos canais fazendo a troca de Na+ por K+ ou H+