Análise da função hepática

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Análise da Função 
hepática 
Bioquímica Clínica 
 
AULA: 5 
Prof. Adolfo Koga 
 
FUNÇÃO HEPÁTICA 
 
Avaliação da função hepática 
 
PONTOS-CHAVE 
 
 O fígado compõe de três sistemas: 
 
• Hepatócitos – reações metabólicas e síntese e degradação de 
macromoléculas especialmente proteínas. 
 
• Sistema biliar – metabolismo da bilirrubina e dos sais biliares 
 
• Sistema reticulo endotelial – relacionado ao sistema imune e a 
produção do grupo heme e metabolitos da globina (bilirrubina). 
 
 A função de cada um desses sistemas pode ser medida de forma 
não invasiva através de determinações de níveis séricos de 
analitos específicos, presença de anticorpos ou antígenos 
específicos no soro. 
 
 
 
 
Avaliação da função hepática 
 
Função hepática normal 
 
 É o maior e mais complexo órgão do trato gastrointestinal. 
 
Sistema Hepatócito bioquímco 
 
o Maioria das atividades metabólicas, incluindo a síntese de proteínas, metabolismo 
aeróbio e anaeróbio da glicose e outros açucares, síntese e quebra de glicogênio, 
metabolismo de aa e ácidos nucleicos, intervenções em aa e acido dicarboxílico via 
transaminases (aminotransferases). 
 
o Síntese e metabolismo de lipoproteínas, metabolismo xenobiótico (metabolismo de 
fármacos que envolve o sistema oxidativo do citocromo P450). 
 
o Armazenamento de ferro e vitaminas (A, D e B12), síntese de hormônios 
(Angiotensinogênio, fator de crescimento insulina-simile 1 e tri-iodotironina). 
 
o Depuração de outros hormônios como a insulina, PTH, estrógenos e cortisol. 
 
o Metabolismo da amônia em uréia. 
 
o Síntese de albumina e fatores da coagulação com exceção do fator de Von 
Willebrand. 
 
Avaliação da função hepática 
 
Sistema Hepato-Biliar 
 
o Relacionado ao metabolismo da bilirrubina, envolvendo o transporte da bilirrubina 
para o interior dos hepatócitos. 
 
o Conjugação ao ácido glicurônico e sua secreção nos canalículos biliares, além do 
sistema entero-hepáticos. 
 
Sistema Retículoendotelial 
 
o Também conhecida como células de Kupffer que são macrófagos que está 
relacionado ao sistema imunológico. 
 
o Local de remoção de complexos antígeno-anticorpo da circulação. 
 
o Quebra da hemoglobina dando origem a bilirrubina que junto com a bilirrubina 
oriunda do baço entra nos hepatócitos. 
 
 
Na doença hepática, por vezes as manifestações clínicas surgem 
tardiamente após progressão da doença sendo fundamental a 
observação de qualquer alteração. 
 
Funções metabólicas 
 
Bilirrubina 
 
o Principal metabólito do grupo 
Heme encontrado na hemoglobina, 
mioglobina e citocromos. 
 
o Aproximadamente 250 a 300 mg de 
bilirrubina é produzida sendo 85% 
oriundo da quebra do Heme. 
 
o Quebra gerando biliverdina que 
sofre redução transformando em 
bilirrubina. 
 
o A medida que penetra no fígado se 
dissocia ligando a albumina. 
 
o A forma isomérica trans é 
altamente insolúvel em água sendo 
transportada ligada a ALBUMINA e 
a forma cis é solúvel sendo 
excretada na urina. 
 
 
Funções metabólicas 
 
Causas de elevação dos níveis séricos de Bilirrubina não conjugada 
 
Hemólise 
 
o Ocorrem nas anemias hemolíticas onde a destruição é superior a depuração 
hepática. 
 
o Característica em recém natos devido a deficiência na atividade da glicuronil 
transferase. 
 
o Em adultos o sua elevação sérica é diagnóstico da anemia hemolítica. 
 
 
Sindrome de Gilbert e de Crigler-Najjar 
 
o Na síndrome de Gilbert ocorre um discreto aumento devido a lesão genética na 
inserção de duas bases na região promotora do gene UGT1A1 (hidrolisa a 
bilirrubina0. 
 
o Assim ocorre a falha na conjugação. 
 
o Na síndrome de Crigler-Najjar ocorre mutações múltiplas no gene UGT1A1 
causando diversos graus de deficiência. 
 
Funções metabólicas 
 
Causas de elevação dos níveis séricos de Bilirrubina conjugada 
 
Deficit de excreção: Sindrome de Dubin-Johbson 
 
o É um erro de metabolismo causando bloqueio da excreção de bilirrubina no interior 
dos canalículos devido ao defeito no transportador de anions orgânicos 
multiespecífico canalicular ATP-binding cassette. 
 
Obstrução biliar 
 
o Em adultos a colelitiase é a causa mais comum da hiperbilirrubinemia resultando na 
presença de cálculos biliares. 
 
o Condições inflamatórias como a colangite. 
 
o Sepsis por bactérias gram negativas. 
 
o Na hepatite, em que ocorre destruição tóxica dos hepatócitos de origem viral, 
química ou traumática devido a necrose local ou danos celulares que resultam no 
bloqueio da conjugação e excreção da bilirrubina sendo comum o aumento da 
bilirrubina direta e indireta. 
 
Funções metabólicas 
 
Amônia 
 
o Deriva principalmente de aa e acido 
nucleicos. 
 
o No fígado ocorre através da ação 
enzima glutaminase sobre a 
glutamina resultando na produção 
de acido glutâmico e ureia. 
 
o A deficiência congênita desta 
enzima leva ao aumento da amônia 
no soro e LCR. 
 
o Por apresentar capacidade 
regenerativa somente em 
condições de cirrose, insuficiência 
hepática e outras doenças graves a 
amônia deixam de ser 
metabolizadas 
 
Funções metabólicas 
 
Lípideos 
 
o Doenças hepáticas podem causar redução de HDL em especial o do tipo 3 e de 
outras lipoproteínas devido a deficiência das seguintes lectinas: 
 
 Colesterol aciltransferase (LCAT – esterifica o colesterol) 
 
 Lipoproteína lipases - hidrolisa triglicerideos. 
 
o Lesão hepática induzida pelo álcool aumenta a ApoA-1 causando aumento de HDL 
do tipo 3. 
 
Sais biliares 
 
o Produtos do metabolismo do colesterol facilitam a absorção de gorduras no 
intestino. 
 
o Armazenado na vesícula biliar e liberado no intestino após as refeições. 
 
o O seu acúmulo no soro leva a formação da colestase. 
 
o Produção defeituosa devido a falha de solubilização da bile podendo levar a 
formação de cálculo de colesterol. 
Funções metabólicas 
 
Fármacos 
 
o Metabolismo em geral dependente do citocromo P450 que converte os fármacos em 
metabólitos. 
 
o Fase 1: promoção oxidação/hidroxilação 
 
o Fase 2: Conjugam o metabólito a compostos polares (ácido glicurônico, glicina, 
taurina e sulfato). 
 
 
o Isoformas 
 
 CYP1A ; Aminopirina, cafeína, diazepan 
 
o taxa de metabolismo independe do fluxo do sangue para o fígado. 
 
 CYP2B: Metacetina, fenacetina e eritromicina 
 
o Taxa de metabolismo depende do fluxo do sangue para o fígado. 
 
 
Funções Sintéticas 
 
Síntese Proteíca 
 
o Ocorre em torno de 90% da síntese das proteínas e 100% de albumina. 
 
o Assim a lesão extensa do tecido hepático podem levar a redução de níveis séricos 
de proteínas. 
 
o Porém outras doenças podem levar a redução de proteínas: doença renal, 
desnutrição, enteropatias perdedoras de proteínas e doenças inflamatórias crônicas. 
 
Importante lembrar 
 
o A redução depende da meia vida 
 
 Albumina – 20 dias 
 
 Fator VII – 4 a 6 horas 
 
 Transtiretina – 1 a 2 dias 
 
 Transferrina – 6 dias 
 
Funções Sintéticas 
 
Albumina 
 
o Principal proteína produzida no fígado 
 
o Produção aumentada pela diminuição 
da pressão oncótica do plasma e 
diminuída pela ação de citocinas (IL-6). 
 
o Diminuição sérica constitui um dos 
principais aspectos prognósticos da 
cirrose hepática. 
 
o Transporta substâncias endógenas 
(bilirrubina, hormônios da tireóide)e 
exógenas (farmacos). 
 
o Como a albumina é o coloide 
intravascular osmoticamente ativo o seu 
aumento leva a formação de edema. 
 
 
Outras Proteínas 
 α1- antitripsina (AAT) 
 
o Principal inibidor da protease (tripsina) pode 
inibir outras proteases como a elastase. 
 
o A deficiência pode ser causada por defeito 
estrutural causada por mutações. 
 
o Embora o nível de tripsina circulante é 
baixo outras proteases como a elastase são 
liberadas pelos leucócitos em resposta a 
agentes irritantes ou inflação. 
 
o Assim a AAT é capaz de neutralizar a 
atividade da elastase sendo um importante 
marcador nas doenças inflamatórias. 
 
o Pode repercutir no pulmão levando a 
efisema, bronquite, bronquectasia. 
 
o Acúmulo da proteina mutante nos 
hepatócitos causam colestase neo natal, 
hepatopatia crônica e cirrose. 
Outras Proteínas 
 
Ceruloplasmina 
 
o Principal proteína sérica contendo cobre, 
sendo a enzima que circula em maior 
quantidade no soro. 
 
o É uma ferroxidase, essencial para a 
conversão do ferro ao estado férrico para a 
ligação à transferrina. 
 
o Diminuição na doença de Wilson, distúrbio 
congênito raro devido a mutação do gene 
codificador da ATPase – ATP7B. 
 
Fatores de coagulação 
 
o Exceto fator de Von Willebrand. 
 
o Inibidores da coagulação também são 
sintetizadas: Antitrombina III, α2-
macroglobulina, α2-antripsina, inibidor de 
esterase C1 e Proteina C). 
 
Exames de lesão hepática 
 Níveis de enzimas plasmáticas 
 
o Devido a complexidade metabólica, os 
hepatócitos contém inúmeras enzimas. 
 
o Quando ocorre uma lesão hepática ocorre o 
aumento das enzimas no plasma. 
 
Localização celular das enzimas 
 
Citoplasmáticas 
 
o LDH 
 
o AST 
 
o ALT 
 
Mitocondriais 
 
o AST 
 
Processos obstrutivos 
 
o ALP 
 
o GGT 
Exames de lesão hepática 
 Mecanismo de liberação de enzimas 
 
o As enzimas são liberadas de acordo com a extensão da lesão. 
 
o Etanol provoca liberação de AST mitocondrial bem como na sua superfície. 
 
o Pode ocorrer aumento de GGT e em menor grau de ALP no uso de medicamentos 
indutores de enzimas microssomais (fentoína e carbamazepina). 
 
Aminotransferases – metabolismo das proteínas 
 
AST - aspartato aminotransferase 
ALT – alanina aminotransferase 
 
o Catalisam a transferência de grumo amino de aspartato ou alanina ao α- 
cetoglutarato para formar glutamato e cetoácido. 
 
o AST além do fígado está presente nas hemácias, músculo esquelético e cardíaco. 
 
o ALT está presente no fígado e rins, aumenta drasticamente nas lesões hepáticas 
agudas como a hepatite viral. 
 
o Nas lesões hepáticas precedem em 1 semana do aumento da bilirrubina. 
 
o Meia vida de 18 horas para AST e 48h para ALT. 
Exames de lesão hepática 
 
Interpretação: 
 
Valores de referência – Wallach – Interpretação de exames laboratoriais. 2013 - 
 
AST 
• Até 1 ano de idade: 30 a 80 U/L 
• >1 ano de idade: 10 a 40 U/L 
 
ALT 
• Até 1 ano de idade: 5 a 50 U/L 
• >1 ano de idade: 10 a 40 U/L 
 
o Lesão hepatocelular, necrose dos hepatócitos ou lesão de qualquer causa. 
 
o Hepatite alcoólica – AST > ALT). 
 
o Hepatite viral e crônica – AST > ALT). 
 
o Hepatite aguda: estágio inicial AST maior que ALT mas após 48 horas, em geral, a 
ALT é maior. 
 
o Níveis de AST de 500 U/L sugere lesão hepatocelular aguda, raramente >500 U/L na 
icterícia obstrutiva, cirrose, hepatite viral, AIDS e doença hepática alcoólica. 
 
Exames de lesão hepática 
 
Interpretação: 
 
 
o Hepatite viral fulminante aguda: elevação abrupta de AST com declínio lento, testes 
sorológicos positivos e lesão química aguda. 
 
o Na ICC, arritmias, sepsis, e HDGI os níveis de AST alcança pico de 1.000 a 9.000 U/L 
com declinio de 50% em 3 dias e < 100 U/L em 1 semana sugerindo choque hepático 
com necrose centrolobular. Os níveis séricos de bilirrubina e ALP refletem a doença 
hepática. 
 
o Traumatismo do músculo cardíaco ou esquelético. 
 
o Insuficiência cardiaca aguda (AST > ALT). 
 
o Exercício intenso, queimadura. 
 
o Hipotireoidismo. 
 
o Lesão hepática induzida por fármacos e drogas. 
 
o Obstrução aguda do ducto biliar (cálculo) . Elevação rápida de AST e ALT para niveis 
altos seguida de queda em 12 a 72 horas. 
Exames de lesão hepática 
 
Desidrogenase láctica 
 
o Encontrada no citoplasma de todas as células na forma de cinco isoenzimas sendo o 
tipo H com afinidade pelo lactato e o M pelo piruvato. 
 
o Catalisa a interconversão de lactato e piruvato. 
 
o Encontrado principalmente no coração, fígado, músculo esquelético, nos rins e nos 
eritrócitos. 
 
Interpretação: 
 
o Doenças cardíacas: IAM, ICC. Cirurgia Cardíaca. 
 
o Doenças hepáticas: Cirrose, icterícia obstrutiva, hepatite viral aguda, tumor hepático 
 
o Doenças hematológicas: Anemia perniciosa, deficiência de ácido fólico, anemia 
hemolítica. 
 
o Embolia e infarto pulmonares, tumores, doenças musculares e doenças renais. 
Exames de lesão canalicular 
 
Fosfatase alcalina (ALP). 
 
o Enzima que catalisa a hidrólise de ésteres de fosfato em pH alcalino. 
 
o Encontrado no fígado, osso, intestino e placenta sendo que mais de 95% derivam do 
fígado e osso (1:1). 
 
o A meia vida hepática é de 3 dias sendo termorresistente e a óssea termosensivel. 
 
o A obstrução do trato biliar por cálculos nos ductos, processos infecciosos que 
resultam em colangite ascendente e lesões extensas podem aumentar a ALP 
hepática. 
 
Gamaglutamiltransferase (GGT) 
 
o Responsável pelo metabolismo extracelular da glutationa, principal antioxidante nas 
células. 
 
o É mais sensível que a ALP na doença hepática obstrutiva. 
 
o Importante marcador para verificar se o aumento da ALP é de origem óssea. 
 
Hepatites 
 
o Vírus causadores da hepatite A, B e C e o 
arbovírus são hepatotóxicos. 
 
o EBV, CMV, VZV, HSV, H116, HIV, 
adenovirus e ecovirus podem causar 
hepatite passageira ou agressiva. 
 
o Os vírus constituem em torno de 80 a 90% 
dos casos da hepatite aguda e crônicas. 
 
Hepatite A 
 
o O vírus da hepatite A (HAV) é membro da 
família picornavirus que contém RNA. 
 
o Transmissão fecal-oral com período de 
incubação de 15 a 45 dias. 
 
o 5 a 10% com elevação enzimática. 
 
o Período de incubação: HAV RNA presente 
nas fezes e plasma permanecendo até 18 
dias. 
 
o Presença de IgM anti-HAV – 2 a 3 semanas, 
persistindo até 3 a 6 meses. 
 
o 1 a 2 semanas após resposta da IgMs 
surgem IgG que mantém para a vida. 
 
Hepatites 
 
Hepatite B - HBV 
 
o O vírus da hepatite B faz parte da família 
hepadnavírus. 
 
o Aspectos clínicos variáveis, doença 
ausente, branda, ou severa insuficiência 
hepática. 
 
o Transmissão por fluídos biológicos, 
relação sexual e materno fetal. 
 
o Antígenos 
- HBcAg – antígeno central 
- HBsAg ou HBs – antígeno de superficie. 
- HBeAg – antígeno central. 
Hepatite aguda: HBsAg, IgM anti HBc 
Hepatite crônica: HBsAg, IgG anti HBc, IgG 
anti HBs. 
Monitoramento HBV crônico: HBs, HBcAg, 
IgG antiHBs, IgG antiHBe e PCR 
quantitativo ultrassensível. 
 
o Fase aguda – HBsAg – 2 a 3 meses após a 
infecção. 
 
o 4 a 6 semanas - IgM antiHBc com aumento 
de AST e ALT. 
 
o 1 a 2% ocorrem a cronicidade da doença. 
 
o Cura: presença de IgG anti HBs e IgG anti 
Hbe sendo que em 5 a 10% dos casos 
podem desaparecer o IgGanti HBs. 
 
Hepatites 
 
Hepatite B - HCV 
 
o O vírus da hepatite C contém RNA e 
pertence aos flavirus. 
 
o Transmissão por transfusões sanguíneas e 
transplantes, acidentes com agulhas., 
relação sexual. 
 
o 85% dos casos tornam crônico. 
 
o Níveis de ALT elevam em 50% dos casos 
crônicos com viremia persistente. 
 
o Fase aguda com hepatite leve: > 75% são 
anictéricos. 
 
o A medida que a doença progride pode 
ocorrer fibrose e cirrose. 
 
o IgM anti HCV e IgG anti HCV são presentes 
tanto na infecção aguda como na crônica. 
 
Hepatites 
 
Hepatite D - RDV 
 
o È um vírus RNA defeituoso somente replica na presença de HBsAg. 
 
o A infecção pode ocorrer simultaneamente com a HBV. 
 
o Acredita-se que 5% dos pacientes infectados com a HBV estejam coinfectados com HBV. 
 
o Diagnóstico: 
 
- Ac anti - HDV positivo: Infecção por HDV 
- Ac anti - HDV positivo, HBsAg positivo, IgM anti-HBc positivo: cooinfecção HBV/HDV 
- Ac anti-HDV positivo, HBsAg positivo, IgG anti-HBc positivo: superinfecção por HDV. 
 
 
Hepatites 
 
Albumina 
 
o Albumina é sintetizada EXCLUSIVAMENTE pelos hepatócitos. 
 
o Tem a meia-vida longa, de 15 a 20 dias, com 4% degradada a cada dia, por isso é 
marcador ruim para disfunção hepática aguda. 
 
o Aumento é mais comum em hepatopatias crônicas como a cirrose, e usualmente 
reflete dano hepático grave e síntese baixa da proteína. 
 
o Exceções são os pacientes com ascite, que podem ter a síntese normal ou 
elevada, mas o volume de distribuição é grande. 
 
o A diminuição NÃO É ESPECÍFICA PARA DOENÇA HEPÁTICA, podendo ocorrer 
em desnutrição proteica de qualquer causa, enteropatias perdedoras de proteínas, 
glomerulopatias com albuminúria, síndrome nefrótica, infecções crônicas 
associadas com aumentos de interleucina-1 e/ou fator de necrose tumoral, que 
o inibem a síntese de albumina. 
 
Referências