Alteracoes de enzimas hepaticas

Prévia do material em texto

Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Prova� hepática�
Alterações nas provas hepáticas precedem os
sintomas: diagnóstico precoce. Se feito em
sintomáticos: parâmetro para terapia e gravidade
Exames de baixa especificidade quando
analisados isoladamente, deve-se inserir no
contexto clínico
❖ Integridade celular
São enzimas de localização intracelular que têm
títulos aumentados no sangue quando há:
*Aumento da permeabilidade celular ou lesão da
membrana, como ALT, gama-GT e DHL
*Necrose celular com destruição mitocondrial,
como AST e gama-GT
- Aminotransferases - mais sensível para avaliar
lesão hepatocelular.
● AST (TGO)
- Catalisa: ácido aspártico → grupo amino →
cetoglutarato = glutamato + oxalacetato
- T½ = 17h
- Presente no citosol e na mitocôndria (no fígado:
80% mitocondrial) igualmente distribuída nas
zonas acinares
- Alcoolismo crônico e lesão miocárdica: eleva
AST
● ALT (TGP)
- Catalisa: alanina → piruvato → lactato
- T½ = 47h
- Mais sensível e específica para as lesões
hepáticas. Presente apenas no citosol, maior
concentração na zona periportal e menor na
centrolobular do ácino.
- Associação positiva com IMC
→ Mensuradas por espectrofotometria.
→ Valores de referência: AST (mulher: < 32U/L;
homem: < 37U/L) ALT (mulher: <31U/L;
homem: < 41U/L)
→ A magnitude das elevações → sugere etiologia
*Hepatites B e C crônicas → até 2x VRN
*Exacerbação da HB → até 10x VRN
*Esteato-hepatite não alcoólica → até 4x VRN
*Hepatite alcoólica → AST < 8x e ALT < 5x
*Hepatites virais agudas e tóxicas → > 25x
*Hepatites isquemias → > 50x (+ elevação DHL)
Processos inflamatórios: ALT > AST
Processos de necrose: AST > ALT
°AST/ALT < 1 em esteato-hepatite não alcoólica
°Se AST/ALT > 1 = lesão tecidual mais grave
- Como em hepatites virais com evolução
para cirrose
°Se AST/ALT > 2 = hepatite alcoólica aguda
grave (90%) ou neoplasias
°Se AST/ALT > 3 = alcoólica em 96% dos casos
→ Álcool induz deficiência de vitamina B6
(piridoxal 5 fosfato) → (-) atv da ALT
→ Também elevadas por algumas medicações
(AINES, ATB, estatinas) e por ervas/drogas
ilícitas (cocaína/ecstasy)
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
→ Elevações persistentes (> 2x VRN) em
pacientes assintomáticos com principais causas
descartadas: biópsia hepática
- Desidrogenase lática (DHL)
→ Distribuída amplamente no citosol de todas as
células do corpo humano, participando da via
glicolítica
→ Tem duas subunidades (H - coração, e M -
músculo) que formam 5 isoenzimas: sendo a LD5
a mais encontrada no fígado
Os valores de referência variam segundo a idade:
• Para recém-nascido: 290 a 2.000 U/L • De 10
dias: 180 a 430 U/L • Crianças de 2 a 12 anos: 11
O a 295 U/L • Dos 12 aos 60 anos: 100 a 190
U/L. • Acima de 60 anos: 110 a 210 U/L
→ Aumento de DHL não é específico de dano em
nenhum órgão. Depende de associação com
outras enzimas alteradas:
*DHL (+) com CK, ALT e AST normais ou
levemente elevadas: danos nos leucócitos,
eritrócitos, rins, pulmão, linfonodos ou tumores.
*CK e DHL (+) e AST > ALT: lesão de músculo
cardíaco ou esquelético.
*DHL, ALT e AST (+) no fígado: lesão
isquêmica ou tóxica, mas também pode estar
associado a metástases para o fígado ou icterícia
obstrutiva.
- Marcadores de colestase
- Fosfatase alcalina (FA)
→ Grupo de metaloenzimas de zinco → calisam
hidrólise de ésteres de fosfato orgânico
→ É uma exoenzima ancorada por glicosilfosfa-
tidilinositol e tem associação com transporte
celular
→ No fígado: maior concentração no polo biliar.
T½ ~ 7 dias e tem degradação independente da
patência das vias biliares
→ Isoenzimas: FA tecidual não específica,
intestinal, placentária e das células germinais.
→ Maior abundância: fígado/ossos* e + rins =
FA tecidual não específica
→ Durante a primeira década, os níveis
elevam-se gradualmente, até 3-4x maior que os
adultos: atividade osteoblástica. Maior
estabilidade na idade adulta e aumento após 60
anos: calcificação
→ Valores de referência • Adultos: - Homens: 40
a 129 UfL - Mulheres: 35 a 104 U/L. •
Adolescentes: - 13 a 17 anos (sexo masculino):
inferior a 390 U/L. - 13 a 17 anos (sexo
feminino): inferior a 187 U/L
→ Elevações da FA - doenças hepática e óssea¹
● Tem atividade aumentada pelos ácidos
biliares²
● Aumento > 2x VRN = colestase → há
menor excreção canalicular e maior
secreção sinusoidal
¹Crescimento, fraturas ósseas, cicatrização, no
último trimestre de gestação
²Marcadores mais sensíveis e precoces de
colestase (antes da FA)
→ Diminuição da FA - hipofosfatemia congênita
hipotireoidismo, caquexia, hemólise, hepatite
fulminante por doença de Wilson, deficiência de
Zn e Mg. A diminuição no tratamento de cirrose
biliar primária é um fator prognóstico.
- Gamaglutamiltransferase (gama-GT)
→ Tem aparente função no transporte
transmembrana de aminoácidos na hidrólise do
glutation: permanece ligada à membrana
plasmáticas de células com capacidades de
secreção ou absorção: hepatócitos, túbulos
renais, epitélio intestinal e próstata
→ Tem maior atividade nos rins, mas não resulta
em elevação dos níveis séricos
→ No fígado: está na membrana dos hepatócitos
e no epitélio do ducto biliar → provoca a sua
elevação sérica
→ O valor de referência para mulheres é de 5 a
36 U/L e para homens de 8 a 61 U/L.
→ Elevação de gama-GT:
● Síntese de novo aumentada
Uso de medicações ou substâncias químicas,
colestase e regeneração celular (após hepatite
viral aguda ou cirrose por ex). Também eleva-se
em lesões metastáticas para o fígado ou no
carcinoma hepatocelular
(+) gama-GT com ALT normal → indução
aumentada ou regeneração
Aumentos > 3x VRN, geralmente, não são
atribuídos apenas à síntese de novo
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
● Dano à membrana do hepatócito
→ Dano hepático discreto → suficiente para
aumentar gama-GT e ALT sem aumentar AST
→ É um marcador sensível para dano hepático e
para colestase (até 6x mais que a FA) pois
também está nos colangiócitos
→ Tem níveis elevados com dano hepático
induzido por álcool e desaparecem com a
abstinência
→ Medicamentos, como, fenitoína, barbitúrico,
carbamazepina e ácido valproico → (+) gama-GT
→ O aumento no IMC também aumenta
gama-GT, como ocorre na doença hepática
gordurosa não alcoólica (DHGNA)
- Leucina aminopeptidase
→ Presente no fígado (microssomos) e ductos
biliares (altas atividades), além do pâncreas,
mamas, intestino e rins
→ Elevam-se especialmente nas colestases, bem
como na doença alcoólica, mononucleose
infecciosa, pancreatite, câncer de mama e nas
colagenoses do tipo vascular
→ O valor de referência: homens = 20-35 U/L,
mulheres = 16-32 U/L. Não é muito utilizada na
prática clínica.
- 5-nucleotidase (5-NU)
→ Encontrada no fígado, cérebro, coração, vasos,
pâncreas e intestino. Está ligada à membrana
canalicular e sinusoidal e eleva-se em colestases,
doença biliar e tumores hepáticos
→ Utilidade: confirmar origem hepática do
aumento da FA (+ especificidade)
→ VR = 3-26 U/L
❖ Função hepática
→ A lesão ao parênquima hepático afeta a
capacidade de síntese de proteínas essenciais, a
homeostase, como os fatores de coagulação,
albumina e lipoproteínas.
→ Fazem parte dos escores prognósticos para
hepatopatas
- Fatores de coagulação
I, II, V, VII e IX a XIII
I: sintetizado em menor quantidade no sistema
reticuloencotelial
VIII: sintetizado exclusivamente no sistema
reticuloendotelial e eleva-se em reações de fase
aguda. Está normal ou elevado em doenças hep
XI e XII: diminuem apenas em estágio avançado,
pois tem maior T½
Esses fatores mantém o tempo de tromboplastina
parcial ativado normal na fase inicial da
hepatopatia
II, VII, IX, X e proteínas S e C são dependentes
de vitamina K
Mensuração dos fatores pelo tempo de
protrombina (TP): avalia a taxa de conversão da
protrombina em trombina, que converte
fibrinogênio em fibrina na presença de
tromboplastina (fator tissular), cálcio e fatores I,
II, V, VII, X
● Resultado em segundos (VR = 12-15s) ou
pela razão com um plasma controle: INR
(VR = 0,9-1,1)
● Avalia a via direta da coagulação: mais
afetada nas hepatopatias peladiminuição
precoce do VII (baixa T½)
Embora seja importante fator prognóstico de
doenças hepáticas, a análise isolada do INR não é
um bom preditor de sangramento ou do estado de
coagulação do cirrótico: não leva em
consideração a diminuição concomitante dos
fatores pró-coagulantes (proteínas C e S)
Mais fidedigno: tromboelastograma (teste
viscoclástico da hemostasia), que avalia a
formação e a lise do coágulo de uma maneira
mais abrangente, levando em consideração outras
variáveis não mensuradas no TP
Alargamento de TP pode ser provocado por
anticoagulantes cumarínicos e deficiência de
vitamina K (como em colestases: menor
absorção) e por déficit de função hepática, bem
como pelas raras deficiências hereditárias
● Diferenciação: pode ser feita a reposição
parenteral de vitamina K por três dias
(teste de Koller). Se a melhora for maior
que 30% é provável que a deficiência de
vitamina K estivesse envolvida na
alteração do TP
- Albumina sérica
→Proteína extracelular sintetizada pelo fígado e
liberada para a circulação sem prévio
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
armazenamento, representando a proteína
plasmática mais importante
→ T ½ ~ 19 dias e VR = 3,5-4,5 g/dL
→ Aminoácidos específicos, corticosteróides e
hormônios tireoidianos aumentam sua síntese
→ Hipoalbuminemia: ocorre em doenças
crônicas hepáticas (pode estar mais baixo se
houver ascite: perde ptn para o líquido, bem
como mais água: aumenta a ascite). A cirrose e a
diabetes diminui o T½ de albumina e sua
funcionalidade - oxidação precoce dos sítios de
ligação. Diminui também na desnutrição, etilistas
crônicos, processos inflamatórios (TNF, IL-1/6),
síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de
proteína
- Globulinas alfa e beta
→ Sintetizadas no fígado, logo, hepatopatas tem
diminuição e fusão das alfa e betaglobulinas e
aumento da fração gama (LB)
→ Ig também se eleva em doenças hepáticas
crônicas ou agudas tardias: hiperreatividade
global do sistema imunológico (inespecífico)
- Ferro e ferritina
→ Hepatócito sintetiza transferrina e armazena
ferro como ferritina ou hemossiderina
→ Ferritina: proteína de fase aguda, com
elevação em vários processos inflamatórios
→ A elevação do ferro (liberado por lesão
estrutural do hepatócito) que geralmente
corresponde a aumento na ferritina é encontrada
primariamente na hemocromatose hereditária e
secundariamente na hepatite viral, necrose
hepática, doença hepática por álcool etc
→ A diminuição do ferro aparece em infecções,
inflamação crônica, neoplasias, dieta deficiente
em ferro, síntese diminuída de transferrina e
perda sanguínea
- Colesterol
→ Eleva-se em colestases intra e extra-hepáticas
pelo aumento da síntese no hepatócito e parede
intestinal e pela retenção dos lipídios biliares
→ Aumento importante é detectado na cirrose
biliar primária.
→ Diminuição observada em dano hepático
grave, tal como ocorre na cirrose
- Alfafetoproteína
→ Glicoproteína oncofetal de função
desconhecida e produzida apenas por precursores
de hepatócitos e células tumorais (VR< 15ng/mL)
→ Embora possa estar discretamente elevada nos
processos inflamatórios ou regenerativos do
fígado, até mesmo na cirrose, a elevação
acentuada levanta a suspeita de carcinoma
hepatocelular (CHC)
→ Usada para rastreio de CHC junto à USG e
como fator prognóstico e de controle de
tratamento
❖ Alterações na excreção
→ Diminuição na capacidade de excreção
hepática pode ser considerada critério de dano
parenquimatoso
- Bilirrubina
→ Maior produto do metabolismo do heme (da
Hb, Mb e citocromos) e a maior parte de sua
produção diária é resultante do turnover de
hemácias senis
Baço: Meta-hemoglobina → globina + heme
Anel de porfirina (heme) → biliverdina →
bilirrubina não conjugada ou indireta (pela
albumina e pequena fração livre) → fígado →
espaço de Disse → retículo endoplasmático →
conjugação → mono e diglucoronatos de
bilirrubina (conjugada ou direta) → excretada
no íleo distal e cólon → bactérias: urobilinogênio
→ fezes ou reabsorção (fígado e fração mínima:
urina)
Mutações na UDP-glucuronil-transferase 1 estão
envolvidas nas síndromes de Gilbert e de
Crigler-Najjar
Defeitos no gene que codifica enzima do sistema
transportador de ânion orgânico multiespecífico
canalicular causam a síndrome de Dubin-Johnson
Defeito desconhecido na excreção da bilirrubina é
responsável pela síndrome de Rotor
→ VR: bilirrubina total = até 1 mg/dL; BD = 0,1
a 0,5 mg/dL; BI = 0,5 mg/dL
→ Hiperbilirrubinemias por aumento da
produção, incapacidade de conjugação ou lesão
dos hepatócitos ou canalículos biliares
● Pré-hepática: hemólise → (+) BI
● Intra-hepática: lesão hepatocelular → (+)
BD, AST e ALT; gama-GT e FA normais
ou pouco elevadas
Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
● Pós-hepática: colestase → (+) BD, FA e
gama-GT; AST e ALT normais ou pouco
elevadas
● Padrão misto - hepatite colestática e
obstrução extra-hepática precoce: padrão
enzimático pode se sobrepor
→ Colestase intra ou extra-hepática? Necessários
exames de imagem com biópsia
→ Bilirrubina tem elevação tardia nas
hepatopatias, tendo em vista a ampla capacidade
de excreção da bilirrubina. Baixa sensibilidade.
→ Bilirrubina conjugada pode ser detectada na
urina na doença hepatobiliar. Mas, como a BD se
liga à albumina, pode não ser excretada na urina
(BD tem diminuição tardia nas colestases -
albumina tem T½ longa)
→ Urobilinogênio excretado na urina aparece em
alterações importantes do sistema hepatobiliar
→ Icterícia sem bilirrubinúria sugere aumento de
bilirrubina indireta.
- Ácidos biliares
→ Sintetizados nos hepatócitos a partir do
colesterol e secretados na bile
→ Servem para avaliar a capacidade de excreção
biliar e estimar a função hepática
→ Não aumentam com hemólise: específico para
doenças hepáticas, sendo muito sensível para
colestases
- Cobre
→ Secretado pela bile e pode estar elevado em
colestases, icterícia obstrutiva, colangite biliar
primária, tumores malignos, Kwashiorkor,
insuficiência do pâncreas exócrino, uso de
estrógeno e no último trimestre de gestação. Está
diminuído na doença de Wilson
❖ Marcadores de fibrose hepática
→ Tentam substituir a biópsia hepática, um
exame invasivo, com riscos de complicações e
representativo de apenas uma microscópica parte
do fígado
Isoladamente, o hialuronato é o mais validado e
possui o valor preditivo negativo de 98% e pode
ser usado para excluir o diagnóstico de fibrose
avançada. Dos testes combinados, APRI (AST to
platelets ratio índex) e Fibrotest• (Fibrosure, nos
Estados Unidos) são os mais utilizados