Relatório Sintese da benzocaína

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SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
PETRY, Alexandra, CAETANO, Kelly. C., FERNANDES, Vinicios. P.
a. Unisul, Santa Catarina 
Resumo
Neste estudo, fez-se a síntese da benzocaína a partir de etapas utilizando quatro métodos experimentais. Para a etapa da n-acetil-ρ-toluidina fez-se uma acetilação, para o ácido-ρ-acetamidobenzóico foi feito uma oxidação, na síntese do ácido-ρ-aminobenzóico uma hidrólise e para a etapa final, fez-se uma esterificação para obter a benzocaína. Anotou-se os valores dos produtos de todas as etapas e calculou-se tanto seus rendimentos quanto o ponto de fusão. Na primeira etapa, com um valor teórico de 11,14 g e 11,41 g de experimental, obteve-se 102,42% de rendimento e ponto de fusão 153,2 °C, divagando pouco dos 152,7 °C teórico. Já na segunda etapa, houve um rendimento de 76,72% com os 9,59 g experimentais em relação aos 12,50 g teóricos, e obteve-se ponto de fusão 255,5 °C, muito próximo aos 256,5 ºC teórico. Para a terceira etapa o ponto de fusão na teoria era de 188,8 °C e obteve-se 188,9 ºC, e o valor experimental foi 1,36 g em cima de 7,34 g teóricos, tendo assim um rendimento de apenas 18,53%. A última etapa, a da síntese da benzocaína, teve um rendimento de aproximadamente 199,38%, por conta dos 3,25 g obtidos durante a síntese em relação aos 1,63 g teóricos. Os valores de rendimento que estavam excedendo 100% podem ter sido ocasionados por diversos fatores, como o papel filtro estar molhado quando pesado na primeira etapa ou a quantidade de éter não evaporado na etapa final. Pode-se chegar à conclusão de que essa rota sintética pode não ser a mais eficiente para a obtenção da benzocaína, devido à demanda de tempo e ao alto custo com reagentes. 
Palavras-chave: n-acetil-ρ-toluidina, ácido-ρ-aminobenzóico, ácido-ρ-acetamidobenzóico, benzocaína.
1. INTRODUÇÃO
Os anestésicos locais são definidos como drogas que têm por função bloquear temporariamente a condução nervosa em parte do corpo, determinando perda das sensações sem ter perda da consciência. Estas substâncias produzem a abolição de funções autonômicas e sensitivas motoras (CARVALHO et al., 2013).
Os anestésicos são constituídos de uma porção lipofílica (um anel aromático não saturado) e uma porção hidrofílica (amina terciária) separada por uma conexão de cadeia de hidro carbono, sendo a porção lipofílica essencial para a atividade anestésica. A estrutura do grupo aromático influencia a hidrofobicidade do fármaco. As amidas apresentam metabolismo hepático, maior tempo de duração, porém leva um tempo maior para serem ativadas. Os ésteres são hidrolisados por enzimas do plasma e de alguns tecidos, o que determina um efeito menos duradouro (BEIJO; MOREIRA, 2017; OLOPES, 2018).
Segundo Acosta (2011), várias substâncias ativas possuem inúmeros propósitos, em diversos tipos de formas farmacêuticas, e entre os fármacos e preparações incluídos nesse grupo, encontra-se a benzocaína, um anestésico tópico, que pode ser utilizada para aliviar dores e coceira tópicas de cortes, pequenos arranhões queimaduras e mordidas de insetos, e está disponível em venda livre, em uma gama de diferentes formas de apresentação e dosagens (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2013).
O ácido-ρ-aminobenzóico (PABA) é um composto não tóxico, solúvel em água e facilmente absorvido pelo trato intestinal. O PABA constitui uma parte essencial da molécula do ácido fólico e, consequentemente é considerado como parte do metabolismo do complexo vitamínico B. Sua estrutura é muito semelhante à da sulfonamida e isso explica a ação das drogas sulfas em inibir o crescimento de bactérias, pois ao competir com o PABA as sulfonamidas previnem a síntese do ácido fólico impedindo a multiplicação das bactérias. O ácido ρ-aminobenzóico é usado na síntese da benzocaína, por meio de esterificação de Fischer (GONÇALVES, 2010; TONDATO; JUNIOR, 2015).
Segundo Melo; et al (2010), a benzocaína é um anestésico local do tipo éster que não apresenta na sua extremidade terminal um grupo amino como a maioria dos representantes dessa classe de fármacos. Sua ação é rápida e de curta duração. Apesar de sua baixa toxicidade, a benzocaína não é totalmente inócua, uma vez que já foram descritos casos de aumento dos níveis de meta-hemoglobina após a administração de altas doses em crianças e alto potencial para provocar reações alérgicas.
Este artigo tem por objetivo sintetizar a benzocaína a partir da esterificação do ácido-ρ-aminobenzóico, por meio de catálise ácida.
2. MÉTODO 
Para a síntese da benzocaína teve-se quatro etapas de procedimento experimental, sendo elas:
2.1. SÍNTESE DA N-ACETIL-ρ-TOLUIDINA
Colocou-se 8 g de ρ-toluidina em um erlenmeyer de 500 mL, adicionou-se 200 mL de água destilada e 8 mL de ácido clorídrico concentrado, aqueceu-se a mistura com uma chapa de aquecimento com agitação magnética até que se obteve a solução, agitou-se manualmente por vários minutos e filtrou-se por gravidade. Preparou-se uma solução de 12 g de acetato de sódio triidratado em 20 mL de água. Adicionou-se à 50 ºC a solução contendo ρ-toluidina previamente preparada e adicionou-se aproximadamente 8,4 mL de anidrido acético, agitou-se rapidamente e adicionou-se imediatamente a solução aquosa de acetato de sódio. Esfriou-se a mistura em banho de gelo. Filtrou-se a mistura e vácuo utilizando filtro de Buchner, lavou-se os cristais com três porções de água gelada e deixou-se secar sob vácuo. Determinou-se o ponto de fusão dos cristais e o rendimento da reação.
2.2. SÍNTESE DO ÁCIDO ρ-ACETAMIDOBENZÓICO
Colocou-se 10,41 g de N-acetil-ρ-toluidina previamente preparada, em um béquer de 1,0 L junto com aproximadamente 25 gramas de sulfato de magnésio hidratado e 350 mL de água. Aqueceu-se a mistura em uma chapa de aquecimento e adicionou-se, em pequenas porções, uma mistura de 30 g de permanganato de potássio em uma pequena quantidade de água (suficiente para formar uma substância pastosa). Manteve-se a mistura reacional em uma chapa de aquecimento com agitação magnética fraca. Após uma hora, filtrou-se a solução quente à vácuo através de uma camada de celite usando filtro de Buchner e lavou-se o dióxido de manganês que fora precipitado com pequenas porções de água quente. Adicionou-se 1,0 mL de etanol e aqueceu-se a solução em banho-maria por 30 minutos. Foi deixado a solução descansar por 18 horas e então aqueceu-se novamente a 50 °C e adicionou-se 1 mL de etanol. Filtrou-se a solução a vácuo e então por gravidade. Acidificou-a com solução de ácido sulfúrico 20%. Separou-se por filtração à vácuo o sólido branco formado e deixou-se secar naturalmente. Pesou-se, calculou-se o rendimento baseado na p-toluidina e determinou-se o ponto de fusão.
2.3. SÍNTESE DO ÁCIDO ρ-AMINOBENZÓICO
Preparou-se uma solução diluída de ácido clorídrico misturando 24 mL de ácido clorídrico 37% e 24 mL de água. Colocou-se o ácido p-acetamidobenzóico preparado na etapa anterior em um balão de fundo redondo de 250 mL e adicionou-se a solução diluída de ácido clorídrico. Adaptou-se um condensador de refluxo e aqueceu-se a mistura, de tal forma que o refluxo fora brando por 30 minutos. Esfriou-se a solução resultante a temperatura ambiente, transferiu-se para um erlenmeyer de 250 mL e adicionou-se 48 mL de água. Neutralizou-se com uma solução aquosa de amônia em uma capela e basificou-se adicionando pequenas porções de hidróxido de amônio aquoso até pH entre 8 e 9. Adicionou-se 5 mL de ácido acético glacial, resfriou-se a solução em banho de gelo e iniciou-se a cristalização. Filtrou-se os cristais a vácuo. Determinou-se seu peso, ponto de fusão e calculou-se o rendimento desta etapa.
2.4. SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
Colocou-se 1,36 g de ácido p-aminobenzóico em um balão de fundo redondo de 250 mL, adicionou-se 65 mL de etanol 95% e agitou-se suavemente até que todo o ácido se dissolveu. Esfriou-se a mistura em um banho de gelo e lentamente adicionou-se 5 mL de ácido sulfúrico concentrado. Conectou-se um condensador de refluxo ao balão e aqueceu-se a mistura, permitindo que esta refluxasse brandamente por um períodode 1 hora e 40 minutos. Durante esta operação deixou-se o agitador magnético agitar o balão com pouca força. Transferiu-se a solução para um béquer de 400 mL e adicionou-se porções de uma solução aquosa de carbonato de cálcio 10% em um total de 120 mL para neutralizar a mistura. Durante a adição, a evolução de CO2 foi perceptível até a proximidade do ponto de neutralização. Quando a evolução se cessou, mediu-se o pH da solução e se elevou o pH até a faixa de 9 – 10, adicionando pequenas porções de Na2CO3. Decantou-se o sólido formado. Colocou-se a solução em um funil de separação e adicionou-se 120 mL de éter etílico e agitou-se vagarosamente. Separou-se a fase orgânica da aquosa, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se por gravidade e removeu-se o éter e o etanol aquecendo a solução em um evaporador rotativo.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1. SÍNTESE DA N-ACETIL-ρ-TOLUIDINA
A ρ-toluidina trata-se de um composto pertencente a classe das anilinas, estando metilada na posição “para” do anel aromático, devido à baixa solubilidade em água desta classe de compostos. Inicialmente, realizou-se uma reação da ρ-toluidina com o ácido clorídrico concentrado, visando o aumento da solubilidade por meio da formação de um sal. Em seguida, a solução foi aquecida à 50 °C e adicionou-se o anidrido acético e o acetato de sódio, o qual atua como uma base desprotonando o sal formado e possibilitando com que a ρ-toluidina atue como nucleófilo e ataque o anidrido acético. Como o grupo acetato formado trata-se de um bom grupo de saída, este deixa a molécula formando-se assim a n-acetil-ρ-toluidina (CLAYDEN, GREEVES, WARREN e WOTHERS, 2011), conforme visto na Figura 1:
Figura 1. Mecanismo de acetilação da ρ-toluidina.
Fonte: Autores, 2019
Considerando que a reação para a formação da n-acetil-ρ-toluidina a partir da ρ-toluidina é de 1:1, a partir de 8 g de massa inicial de ρ-toluidina (MM=107,15 g/mol), foi possível calcular a massa teórica de n-acetil-ρ-toluidina (MM= 149,21 g/mol):
107,15 g/mol-------------- 149,21 g/mol
8 g --------------------------------------- x
x = 11,14 g 
A partir de 11,14 g de massa teórica de n-acetil-ρ-toluidina foi possível calcular o valor do rendimento da reação. A massa experimental obtida foi de 11,41 g, então tem-se:
 
Portanto, obteve-se um rendimento de 102,42% para a síntese de n-acetil-ρ-toluidina. O valor do rendimento ultrapassou 100% porque o papel filtro estava molhado quando foi pesado. O ponto de fusão teórico da n-acetil-ρ-toluidina é de 152,7 °C (DAVID, 2015). O ponto de fusão experimental foi de 153,2 °C, o qual é próximo da literatura.
3.2. SÍNTESE DO ÁCIDO ρ-ACETAMIDOBENZÓICO
Após a síntese da n-acetil-ρ-toluidina, foi realizada a oxidação do grupo metila pelo permanganato de potássio formando o ácido-ρ-acetamidobenzóico. Inicialmente, a adição de sulfato de magnésio, permite que o produto gerado na primeira etapa seja solubilizado no meio reacional. Na Figura 2, tem-se o mecanismo de síntese do ácido-ρ-acetamidobenzóico:
Figura 2. Mecanismo de síntese do ácido-ρ-acetamidobenzóico
Fonte: Autores, 2019.
Considerando que a reação de síntese do ácido-ρ-acetamidobenzóico a partir da n-acetil-ρ-toluidina é de 1:1, a partir da massa inicial de 11,41 g de n-acetil-ρ-toluidina (MM= 149,21 g/mol), foi possível calcular a massa teórica de ácido-ρ-acetoamidobenzóico (MM=179,17 g/mol):
149,21 g/mol -------------- 179,17 g/mol
10,41 g -------------------------- x
x = 12,50 g 
A partir de 12,50 g de massa teórica de ácido-ρ-acetamidobenzóico foi possível calcular o valor do rendimento da reação. A massa experimental obtida foi de 9,59 g, então tem-se:
 
Portanto, obteve-se um rendimento de 76,72% para a síntese de ácido-ρ-acetamidobenzóico. O valor do rendimento pode ser considerado bom, visto que pode ter havido perdas durante os processos de filtragem e aquecimento. O ponto de fusão teórico do ácido-ρ-acetamidobenzóico é de 256,5 °C (DAVID, 2015). O ponto de fusão experimental foi de 255,5 °C, o qual é próximo da literatura. 
3.3. SÍNTESE DO ÁCIDO ρ-AMINOBENZÓICO
Na etapa de síntese do ácido-ρ-aminobenzóico, partindo-se do ácido-ρ-acetamidobenzóico, foi realizada a reação de hidrólise do grupo amida por catálise ácida. O mecanismo para a reação de hidrólise de amidas catalisada por ácido, inicia-se com a protonação do grupo carbonila, tornando este mais suscetível a um ataque nucleofílico, o qual é realizado pela água adicionada ao sistema. Em seguida, ocorre a eliminação do grupo amino substituído, já que este trata-se do sítio mais básico, logo sua protonação é favorecida, fazendo do grupo amino um grupo abandonador melhor do que o íon hidroxila. A adição da base ao sistema possui a função de desprotonar o grupo amino, entretanto também ocorre a desprotonação do grupo hidroxila. Logo a adição de ácido acético glacial é feita para protonar novamente a hidroxila, não ocorrendo a reação de protonação do grupo amino, já que este se trata de um ácido fraco (CARREY, SUNDBERG, 2017). A Figura 3 representa o mecanismo de síntese do ácido-ρ-aminobenzóico:
Figura 3. Mecanismo de síntese do ácido-ρ-aminobenzóico.
Fonte: Autores, 2019.
Considerando que a reação de síntese do ácido-ρ-aminobenzóico a partir do ácido-ρ-acetamidobenzóico é 1:1, a partir da massa inicial de 9,59 g de ácido-ρ-acetamidobenzóico (MM=179,17 g/mol), foi possível calcular a massa teórica de ácido-ρ-aminobenzóico (MM=137,14 g/mol):
179,17 g/mol-------------- 137,14 g/mol
9,59 g --------------------------------------- x
x = 7,34 g 
A partir de 7,34 g de massa teórica de ácido-ρ-aminobenzóico foi possível calcular o valor do rendimento da reação. A massa experimental obtida foi de 1,36 g, então tem-se:
 
Portanto o rendimento para a síntese do ácido-ρ-aminobenzóico foi de 18,53%. O rendimento pode ser considerado baixo, visto que pode ter ocorrido perdas durante o processo de filtração do cristal ou até a não cristalização total do produto. O ponto de fusão teórico do ácido-ρ-aminobenzóico é de 188,8 °C (DAVID, 2015). O ponto de fusão experimental foi de 188,9 °C, o qual é próximo da literatura. 
3.4. SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
O mecanismo para síntese da benzocaína inicia-se pela adição do etanol que atua como solvente, visando a solubilização do ácido-ρ-aminobenzóico. O ácido presente no meio protona o grupo amina e a carbonila, deixando a carbonila mais suscetível ao ataque do etanol. Ocorre então um rearranjo intramolecular, eliminando água e restaurando a dupla O-C. A adição de carbonato de sódio no meio reacional libera íons carbonato que agem como uma base desprotonando o produto e desproporcionando em água e gás carbônico (KLEIN, 2015), conforme pode ser visto na Figura 4:
Figura 4. Mecanismo da síntese da benzocaína
Fonte: Autores, 2019
Para a etapa final da síntese da benzocaína, há conversão do ácido-ρ-aminobenzóico a benzocaína, que se dá em uma reação que é 1:1, a partir da massa inicial de 1,36 g de ácido-ρ-aminobenzóico (MM=137,14 g/mol), foi possível calcular a massa teórica da benzocaína (MM=165,19 g/mol):
137,14 g/mol-------------- 165,19 g/mol
1,36 g --------------------------------------- x
x = 1,63 g 
A partir de 1,63 g de massa teórica da benzocaína foi possível calcular o valor do rendimento da reação. A massa experimental obtida foi de 3,25 g, então tem-se:
 
Portanto o rendimento para a síntese da benzocaína foi de 199,18%. Acredita-se que esse valor de rendimento se deve ao fato de que o éter adicionado em excesso não foi removido completamente no evaporador rotativo, por isso o valor ultrapassou 100%. 
3.5. RENDIMENTO GLOBAL
	Ao considerar as quatro etapas do procedimento até a obtenção da benzocaína a partir do ácido-ρ-aminobenzóico, é possível obter o rendimento global da rota sintética. Para tal, primeiramente obtém-se o rendimento global das duas primeiras etapas:
Com esse rendimento e o da próxima etapa, tem-se o rendimento global das 3 primeiras etapas:
Assim, utilizando desse rendimento e o rendimento que foi obtido na etapa4, que foi a última etapa da síntese, obtém-se o rendimento global para a síntese da benzocaína:
Portanto, obteve-se um rendimento de 29,00% para síntese da benzocaína pela sintética em que se parte da ρ-toluidina. Pode-se observar que foi obtido um rendimento baixo, o que pode indicar que essa rota sintética pode não ser a mais eficiente para sintetizar a benzocaína.
4. CONCLUSÃO
Conclui-se a partir da realização do experimento, que é possível realizar a síntese da benzocaína a partir do ácido-ρ-aminobenzóico por uma rota sintética que parte da ρ-toluidina, obtendo o produto desejado, porém com ressalva de que o rendimento final ultrapassou 100%, e podendo chegar à conclusão de que essa rota sintética pode não ser a mais eficiente para a obtenção da benzocaína. 
Isso se deve ao fato de que para sintetizar a benzocaína a partir do ácido-ρ-aminobenzóico por uma rota sintética que parte da ρ-toluidina requer tempo e um alto custo com reagentes, em torno de R$ 775,00 até obtenção da benzocaína, tornando assim essa rota de síntese inviável. O PABA (reagente adequado para a síntese da benzocaína), se encontra disponível comercialmente, e possui um custo menor do que a rota de síntese para se chegar até este, fazendo desta uma alternativa quanto aos problemas relacionados à demanda de tempo e custo com reagentes (SIGMA ALDRICH, 2019). 
Pode-se constatar que houve a formação de n-acetil- ρ-toluidina, ácido- ρ-acetoamidobenzóico, ácido- ρ-aminobenzóico e benzocaína, com rendimentos de 102,42%, 76,72%, 18,53% e 199,18%, respectivamente. O ponto de fusão encontrado para os produtos se manteve próximo com o da literatura.
5. REFERÊNCIAS
ACOSTA, W. R. Fundamentos de farmacologia para técnico em farmácia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
ALLEN JR, L.V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Porto Alegre: ArtMed, 2013.
BEIJO, K. da S.; MOREIRA, A. Reações adversas no uso de anestésicos locais em associação à vasoconstritores: revisão de Literatura. Revista Uningá. V. 35, n. 1, 2017. Disponível em:< http://revista.uninga.br/index.php/uninga/article/download/1094/719/>. Acesso em: 18 de junho de 2019.
CAREY, F. A.; SUNDBERG, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part A. 5 ed, New York: Springer, 2017.
CARVALHO, B.; et al. O emprego dos anestésicos locais em odontologia: revisão de literatura. Revista Brasileira de odontologia. V.70.n. 02. 2013, p. 178-181. Disponível em:<http://revodonto.bvsalud.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-72722013000200016>. Acesso em: 18 de junho de 2019.
CLAYDEN, J. P.; GREEVES, N.; WARREN, S. G.; WOTHERS, P. D. Organic Chemistry. Oxford: Oxford University Press, 2011.
DAVID, R. L., ed., CRC Handbook of Chemistry and Physics, Internet Version 2015. Disponível em: www.hbcpnetbase.com/> CRC Press, Boca Raton, Fl, 2005. Acesso em: 18 de junho de 2019.
GONÇALVES, R. S. Síntese e caracterização de amino ácidos e ésteres n-(aminoalquil)-lactâmicos derivados do paba com potencial atividade biológica, 2010. 172 f. Tese (Mestrado em Química Orgânica) - Unversidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências, 2010. Disponível em: <https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/99656/goncalves_rs_me_bauru.pdf?sequence=1&isAllowed=y >. Acesso em: 29 de junho de 2019.
KLEIN, D. Organic Chemistry. 2. Ed. United States: Wiley, 2015.
MELO, N. F. S. de; et al. Desenvolvimento e caracterização de nanocápsulas de poli (L-lactídeo) contendo benzocaína. Química Nova. Sociedade Brasileira de Química, v. 33, n.01, 2010. p. 65-69. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422010000100013&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt>. Acesso em: 21 de junho de 2019.
OLOPES, G. L. da C. Estudo comparativo entre dois anestésicos tópicos para colocação de grampo no isolamento absoluto, 2018. 63 f. Tese (Mestrado em Ciência e tecnologia aplicada à odontologia) – Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Estadual Paulista, 2018. Disponível em: <https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/157451/olopes_glc_me_sjc.pdf?sequence=3&isAllowed=y>. Acesso em: 28 de junho de 2019.
SIGMA ALDRICH, 2019. Sigma Aldrich Brazil. Disponível em: <https://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?term=PABA&interface=All&N=0&mode=match%20partialmax&lang=pt&region=BR&focus=product. Acesso em: 30 de junho de 2019.
TONDATO, W. N.; JUNIOR, W. P. Síntese da benzocaína pela esterificação de Fischer. ANAIS: UNIC- Congresso de Iniciação científica, congresso de professores pesquisadores da Unifev e congresso pós-graduação. 2015, p.63-64. Disponível em: <http://periodicos.unifev.edu.br/index.php/unic/article/view/906/822>. Acesso em: 29 de junho de 2019.