CYP450 - XENOBIÓTICOS

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BIOQUÍMICA METABÓLICA – ODONTOLOGIA
Aula 21 (Prof.ª Maria Eliane)
CITOCROMOS P450 – METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
INTRODUÇÃO
Xenobióticos: compostos estranhos ao organismo. (Ex.: medicamentos, poluentes, agrotóxicos, etc.). Esses xenobióticos são modificados no organismo através de um processo chamado BIOTRANSFORMAÇÃO modificação na estrutura dessa molécula, com a finalidade de que ela seja útil ou transformada em uma molécula mais polar para ser eliminada mais facilmente (se for prejudicial). Essas biotransformações podem ser realizadas por várias proteínas: entre elas, o citocromo P450. Outro exemplo é a MAO (Monoaminooxidase). 
Etapas das Biotransformações:
Xenobiótico Reações de oxidação, redução, hidroxilação,... Produto 1 (um pouco mais polar – algum efeito terapêutico). 
Produto 1 Conjugação com ácido glucurônico, sulfato,... Produto 2 (+ polar).
Essas modificações normalmente nos favorecem. A ideia é que esses produtos não causem nenhum tipo de dano. No caso dos CYP450, há a reação de monooxigenação. Uma enzima importante é a Glutationa S redutase. 
CITOCROMOS P450
Por que esse nome? Quando começaram os estudos sobre os citocromos, utilizava-se o Retículo Endoplasmático + o agente redutor + CO, e observou-se um pico de absorção em 450 nm. 
É uma família de Heme proteínas: parte proteica sítio de ligação para os substratos (um xenobiótico, por exemplo); Heme importante para o próprio mecanismo de oxidação. 
Onde são encontrados? Em especial, no Retículo Endoplasmático Liso (fígado – biotransformação de fármacos) e na mitocôndria (glândulas adrenais – síntese de hormônios esteroides). Em quais tecidos? Em praticamente todos, exceto nos glóbulos vermelhos e no músculo esquelético. 
Os citocromos P450 podem estar envolvidos em processos em que o substrato é endógeno (do nosso próprio organismo) ou exógeno (xenobióticos).
Citocromos envolvidos com:
Ativação ou inativação de agentes terapêuticos. 
A (pró-droga) CYP450 B (ativo).
C (ativo) CYP450 D (inativo). 
A warfarina, por exemplo, tem efeito anticoagulante. Então, é modificada e eliminada de uma maneira que não tenha efeito anticoagulante. 
Metabolismo de derivados de Ácidos Graxos (por exemplo, os derivados do ácido araquidônico). 
Síntese de hormônios esteroides. 
Hidroxilação da vitamina D 
OBS: Pode haver uma situação em que o produto ingerido, quando sofre a ação do citocromo, forma um composto mais tóxico. Não é muito comum, mas acontece.
X CYP450 Composto tóxico (Ex.: benzopireno)
Outro aspecto importante sobre os citocromos P450 é o fato de eles serem divididos em famílias, subfamílias e a forma individual. São divididos em famílias e denominados da seguinte forma: CYP (Citocromo) “número” “letra” “número”. O primeiro número é a família, a letra é a subfamília e o segundo número é a forma individual. (Ex.: CYP3A4 – um dos mais comuns para biotransformação). Esses citocromos, nas famílias, têm cerca de mais ou menos 40% de homologia. A parte proteica tem certa similaridade dentro das família. Eles têm também a possibilidade de modificar as mais distintas moléculas. Entre os citocromos, há diferenças em relação aos grupos étnicos... para um determinado grupo étnico, um citocromo pode ser mais metabolizado que pra outro, e isso é importante porque se usar o mesmo medicamento para pessoas de etnias diferentes, haverá velocidades de biotransformação diferentes. Essa diferença entre os grupos, no caso dos citocromos, é conhecido como polimorfismo genético. 
REAÇÃO GERAL E MECANISMO
É uma reação de monooxigenação. 
NADPH + O2 + H + SH CYP450 SOH + NADP + H2O. O NADPH vem da via das pentoses e cede 2 elétrons. O primeiro elétron é importante para que haja a mudança do estado de oxidação do ferro (Ferro III para Ferro II), para a ligação com o oxigênio. Já o segundo elétron é importante para formar uma espécie reativa de oxigênio (radical livre), e isso facilita o processo como um todo, pois o oxigênio fica mais reativo. MAS o NADPH não consegue transferir esses elétrons diretamente para o citcromo. Ele precisa de uma enzima intermediária que tenha grupamentos na sua estrutura que façam essa passagem dos elétrons. 
NADPH ENZIMAS CYP450 + HEME
Quem são essas enzimas? NADPH citocromo P450 redutase e NADPH adrenodoxina redutase. 
Os substratos geralmente são alcanos, alcenos, tem anel aromático ou anel heterocíclico. Ex.: prostaglandinas, esteroides e alguns xenobióticos. 
O substrato tem que se ligar a estrutura do citocromo e aí o NADPH cede os elétrons (antes para a enzima, depois para o citocromo). Essa transferência é importante para que ocorra a monooxigenação. 
Como é a estrutura destas enzimas e onde elas estão? A NADPH citocromo P450 redutase é encontrada mais no fígado, próxima do citocromo, na membrana do retículo endoplasmático. Ela tem FADFMN. A NADPH adrenodoxina redutase é encontrada mais nas glândulas adrenais não tem FMN, apenas o FAD, mas os elétrons passam por ela e por mais duas moléculas de adrenodoxina (proteínas ferro-enxofre), e vão para o citocromo. 
Indução dos citocromos: no momento em que ocorre a ingestão de um determinado medicamento, se este for metabolizado por citocromos P450, será induzida a síntese daquele citocromo que vai transformar aquela biomolécula. Por exemplo, o fenobarbital quando ingerido, ocorre indução da síntese dos citocromos que biotransformam o fenobarbital. Essa indução é importante porque se é feito o uso de apenas um medicamento, tudo bem, mas se for feito de dois ou três, os citocromos que são induzidos podem afetar o efeito de um desses outros compostos ingeridos, afetando o efeito terapêutico deles, para mais ou para menos. Exemplo: uso de anticoncepcional por via oral e o uso e rifampcina. A rifampcina induz um determinado citocromo, mas este também vai biotransformar o anticoncepcional se o uso dos dois for feito em um tempo próximo. Então, o tempo de efeito do anticoncepcional será menor. 
Transcricionais: induzir a trancrição do gene do citocromo.
Pós-transcricionais: modificação da molécula posteriormente ao processo de transcrição.
O que pode acontecer quando se ingere medicamentos simultaneamente ou muito próximos?
A CYP450 B (ativo)
X CYP450 C (ativo)
Substrato (competição): O X pode ser substrato do mesmo citocromo. Ou seja, vão competir por ele. Como consequência disso, a formação tanto de B quanto de C será mais lenta. 
Inibição: O X pode ser inibidor do citocromo. A forma ativa do composto é B. Então, não formará o composto ativo. O A se acumulará. Se ele não for tóxico, tudo bem. Mas se for, o problema é grave.
Indutor do citocromo, porém não é substrato: Se tomar o X antes, que é indutor do citocromo, antes do A, quando tomar o A, o citocromo já estará pronto, e converterá a forma ativa muito mais rapidamente.