CITOCROMO P450

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BIOQUÍMICA – Rafaela Negri 
 
Citocromo P450
Sistemas não-fosforilantes: 
-Finalidade não é a obtenção de energia para 
síntese de ATP, mas hidroxilar diferentes 
compostos através da ativação do oxigênio por 
um citocromo especializado conhecido como 
citocromo P450 
Citocromo P450: 
Conceito do termo: 
-Refere-se a uma família de heme proteínas 
catalíticas presentes em bactérias, fungos, 
plantas, insetos, peixes, mamíferos e primatas 
que catalisam a monoxigenacao (inserção de um 
átomo de oxigênio molecular) em uma serie de 
substancias endógenas e exógenas 
-Quando o CO liga-se a forma ferrosa (reduzida) 
do heme, o espectro de absorção apresenta um 
pico em 450nm, daí o nome, um pigmento com 
absorbância de 450nm 
Propriedades: 
-Proteínas integrais de membrana 
-Encontrados na membrana do REL ou na 
membrana mitocondrial interna nos mamíferos 
-Contém grupamento heme, que é capaz de 
formar 6 ligações, 4 com cada um dos 4 átomos 
de N pirrólicos do anel porfirínico, 1 ligação axial 
com um grupo sulfidrila de um resíduo de Cys da 
extremidade C-terminal, e 1 ligação com o 
oxigênio, com CO, com NO ou com a água. (o 
CO liga-se com mais afinidade do que o oxigênio, 
sendo um potente inibidor do citocromo P450) 
Localização celular: 
-Encontrado nas mitocôndrias (7 das 57 
isoformas) e no REL (50 das 57 isoformas) de 
todas as células dos mamíferos 
-As células musculares e hemácias não possuem 
citocromo P450 
-A maioria dos citocromos P450 estão localizadas 
no lado citoplasmático do REL 
-Principais tecidos: hepatócitos, células renais e 
adreno-corticais, células ovarianas e testiculares e 
células do trato respiratório 
Funções: 
-Produção de hormônios esteroides (incluindo a 
forma ativa da Vit D3) 
-No metabolismo de ácidos graxos, sais biliares, 
prostaglandinas, leucotrienos e retinóides. 
-Na inativação ou ativação de agentes 
terapêuticos. 
-Na conversão de substâncias químicas ingeridas, 
inaladas ou absorvidas pela pele, em moléculas 
altamente reativas, os quais produzem danos 
celulares indesejados, como mutações e morte 
celular. 
-Na inibição e indução enzimática, resultando em 
interações droga-droga e efeitos adversos. 
-Oxidam compostos lipofílicos (por hidroxilação, 
em geral), tornando-os mais polares e mais 
solúveis em ambientes aquosos da célula e, se 
for o caso, facilitando sua excreção pelos rins, 
intestino ou bile 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NAD: 
-Enquanto o NADoxid é utilizado no metabolismo 
oxidativo, o NADPred é utilizado em biossínteses 
redutoras. O NADH e o NADPH envolvem a 
transferência de um íon hidreto (um próton e 
dois elétrons) 
Nomenclatura: 
-A classificação foi criada com base na identidade 
relativa das sequências de aminoácidos. 
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-As isoformas humanas conhecidas são em 
número de 57, divididas em 18 famílias e em 41 
subfamílias. 
-FAMÍLIA = CYP + NUMERAL ARÁBICO 
(identidade da sequência de aminoácidos superior 
a 40%). 
Ex: CYP1, CYP2, CYP3, etc. 
-SUBFAMÍLIA = + LETRA MAIÚSCULA 
(identidade da sequência de aminoácidos superior 
a 55%). 
Ex: CYP1A, CYP1B, etc. 
-MEMBRO = + NÚMERAL ARÁBICO. 
Ex: CYP1A1, CYP1A2, etc. 
Sistema Microssomal: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-O FAD e o FMN podem existir nos estados 
oxidado, reduzido (com dois elétrons) e 
semireduzido (com um elétron). 
-O FAD aceita dois elétrons, simultaneamente, do 
NADPH, transferindo-os, individualmente, para o 
FMN. 
-O FMN irá transferi-los, um por vez, para o 
cirtocromo P450 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sistema mitocondrial: 
-Membrana interna da mitocôndria 
-Componentes: Adrenodoxina redutase (FAD 
como grupo prostético), 2 adrenodoxinas (cada 
uma com 1 centro de Fe-S), citocromo P450 
-Os elétrons do NADPH serão transferidos para o 
FAD da Adrenodoxina redutase. 
-FAD ira transferir um elétron por vez para as 
adrenodoxinas, que irão transferir esse elétron 
para o Citocromo P450 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Metabolismo de Xenobióticos: 
Principais CYP envolvidos: 
- A CYP3A4, metaboliza aproximadamente 50% 
de drogas terapêuticas; a CYP2D6, 20%; as 
CYP2CP e CYP2C19 metabolizam 15%; e as 
CYP1A2, CYP2A6 e CYP2B6, 15%. 
- A CYP3A4 é o principal P450 que metaboliza 
drogas no homem, sendo expresso no sistema 
gastrointestinal e no fígado. 
- Como os citocromos P450 possuem ampla 
especificidade, um composto pode ser 
metabolizado por mais de uma CYP e/ou em 
diferentes locais. 
Vias de Metabolização: 
-Fase I (reações de funcionalização oxidativa): um 
grupo funcional, como hidroxila, é introduzido em 
ou exposto na droga pelo citocromo P450 (ou 
por outras enzimas, como desidrogenases, 
oxidases, redutases, hidrolases) 
-Fase II (reações biossintéticas): esse grupo 
funcional é ligado a um outro, como ácido 
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glucurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou 
acetato. 
-Podem ser metabolizados por qualquer uma das 
fases ou por ambas; 
-O resultado final de qualquer uma das fases ou 
de ambas é tornar o composto mais solúvel em 
água, facilitando, desta forma, a sua eliminação 
pelos rins (geralmente), e pelos intestinos (via 
bile). 
Efeitos do Metabolismo pelos CYPs: 
-Inativação: A forma ativa é inativada, diminuindo 
sua biodisponibilidade (fármaco) ou seus efeitos 
deletérios (xenobiótico danoso). Ex: Ansiolítico 
diazepam (VALIUM®) que é convertido em sua 
forma inativa, oxazepam; 
-Ativação: Substâncias biologicamente inativas 
são convertidas na sua forma biologicamente 
ativa. Ex: A forma inativa do antialérgico 
terfenadina (SELDANE®) em sua forma 
biologicamente ativa, a fexofenadina ; 
-Formação de Metabólito Tóxico: Formação de 
metabólito inadvertidamente tóxico, como 
consequência inesperada deste processo. Ex: o a 
ingestão de grandes quantidades do analgésico e 
antipirético acetaminofem (PARACETAMOL®, 
TYLENOL®) leva à produção de seu metabólito 
tóxico, o NAPQI, que lesa o hepatócito. 
Interação droga-droga: 
São efeitos indesejados que podem ocorrer 
quando os níveis de citocromo P450 são 
induzidos os inibidos por outras drogas 
-Há substancias indutoras: induzem a formação 
dos CYPs que os metaboliza (tolerância 
farmacocinética) 
-Há substancias inibidoras: inibem a atividade das 
CYPs 
-Se drogas indutoras ou inibidoras forem 
administradas com outras drogas que 
normalmente são metabolizadas pelas CYPs, 
haverá uma alteração no tempo de vida dessas 
drogas, ou seja, no seu metabolismo pela CYP 
-Alterar o metabolismo de uma droga pode 
causa efeitos inesperados e adversos, sendo a 
preocupação especial em pacientes que tomam 
uma combinação de drogas 
-Certas drogas são dependentes do mesmo CYP 
para seu metabolismo, nesse caso, a inibição leva 
ao acumulo da droga original, tornando essa 
droga toxica e, a indução, leva ao 
supermetabolismo e a concentrações subefetivas 
reduzindo o efeito terapêutico