Anti-inflamatórios: AINEs e esteroides

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NÃO	ESTEROIDES	E ESTEROIDES
ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO	ESTERÓIDES		
(AINEs)
“fármacos	semelhantes	à aspirina”
ANTI-INFLAMATÓRIOS
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1. Anti-inflamatória	(Vasodilatação, edema)
2. Analgésica	(PGs,	hiperalgesia,	5-HT, Dor)
3. Antipirética	(IL-1,	PGs,	hipotálamo, Febre.)
AINES	- AÇÕES FARMACOLÓGICAS
AINEs: Paliativos
USOS	DOSAINES
Alívio	sintomático	da	dor	e	do	edema	associados a
1. Doença	articular	crônica
2. Inflamação	aguda
3. Pós-operatórios
4. Cólicas	Menstruais
5. Cefaléia
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Prostaglandinas
1971	- Mecanismo	de	ação	da Aspirina
1990	- Múltiplas	isoformas	de	cicloxigenases (COX)
...sequencialmente descobertos: 
Tromboxana, Prostaciclina e Leucotrienos
DERIVADOS	DO	METABOLISMO	DO		
ÁCIDOARAQUIDÔNICO
ÁCIDOEICOSATETRAENOICO
20 4 duplas
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AA livre
PGG2/PGH2
COX
MECANISMO	DE	AÇÃO	BÁSICO
AINEs
estímulos
COX:	CICLO-OXIGENASE		
AA:	ÁCIDOARAQUIDÔNICO
Impede	a		
oxidação	doAA
Irritação gástrica
Fluxo	sanguíneo	renal		
Sangramento
AINEs	– EFEITOSCOLATERAIS
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PROPRIEDADES	FARMACOLÓGICASGERAIS
Ö Absorção oral
Ö Alta	taxa	de	ligação	a	proteínas plasmáticas
Ö Excreção	renal	(filtração	ou secreção)
Ö Duração	dos	efeitos	depende	da	taxa	de depuração
a) Curta	duração	(<6 h)
b)Longa	duração	(>10h)		
Acumulam	no	sitio inflamatório
FECHAMENTO	DO	DUCTO ARTERIOSO.
Prevenção	do	câncer	de cólon.
¯ sintomas	da dismenorreia
¯ Hipotensão	causada	por	mastocitose	sistêmica (PGD2)
¯ Hipercalcemia	em	algumas neoplasias
PROPRIEDADES	FARMACOLÓGICAS	GERAIS		
DOS AINES
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ESTÍMULO 
FISIOLÓGICO
ESTÍMULO 
INFLAMATÓRIO
COx-1
(constitutiva)
Macrófagos/Outras células
COx-2 (induzida)
(citocinas, endotoxinas, mitógenos)
PGI2 PGE2 Proteases
Outros 
PGs mediadores
inflamatórios
TXA2
Plaquetas, 
Brônquios
Endotélio, Rim 
mucosa
gástrica
INFLAMAÇÃO
Vane et al. – Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97–120, 1998.
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As ciclooxigenases
COX-1 
•enzima essencial constitutiva 
•encontrada na maioria das células e tecidos
•produção de PGs para manutenção de 
funções fisiológicas
As ciclooxigenases
COX-2
•formação induzida no processo 
inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNFa
•prostaglandinas que mediam inflamação, 
dor e febre
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1.Induzida (normalmente não está 
presente nas células);
2.Geradas somente em células 
especiais do pulmão (EXa549);
3.Usadas na sinalização da dor e da 
inflamação;
4.Produzem prostaglandinas para a 
resposta inflamatória;
5.Estimulada somente como parte 
da resposta imune;
6.Produção é estimulada pelas 
citocinas inflamatórias e pelos 
fatores de crescimento
1.Continuamente estimulada no 
organismo;
2.Constitutiva –sua concentração 
se mantem estável;
3.Gera as prostaglandinas usadas 
na manutenção dos processos 
básicos do organismo;
4.Prostaglandinas estimulam 
funções tais como, produção de 
muco na parede do estômago, 
regulação do ácido gástrico e 
excreção de água pelos rins.
Cox1 Cox2
As principais diferenças entre as 
enzimas As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
• inibição da agregação plaquetária (PGI)
• relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
• contração vascular (PGF, TXA)
• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
• relaxamento bronquico (PGE)
• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI) 
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
•manutenção do fluxo renal e regulação do 
metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
• indução da contração uterina (PGE, PGF2a)
• produção de febre (PGE2) 
• hiperalgesia por potencialização dos mediadores 
da dor
• sensibilização das terminações nociceptivas
periféricas 
As prostaglandinas 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS 
PROSTAGLANDINAS
• estimulação uterina: aborto entre 12a e 
20a semana
• trato gastrintestinal: anti-ulceroso
• agregação plaquetária: substituto da 
heparina
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Classificação dos AINES
aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
indometacina etodolaco refecoxib
piroxicam nimesulida
diclofenaco salicilato
ibuprofeno
nabumetona
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
Inibidores
seletivos
da COX-1
Inibidores não
seletivos
da COX-1
Inibidores
seletivos
da COX-2
Inibidores
altamente seletivos
da COX-2
COX-1	E	COX-2	NA HOMEOSTASIA
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l Plaquetas....................................Desagregação.
l Útero não grávido....................Diminuição damotilidade.
l Hipersensibilidade..................Urticaria, rubor.
l Pele	..............................................Reações cutâneas.
l Trato	digestório	alto .............Ulcerogênese.
l Vias aéreas.................................Broncoespasmo.
POTENCIAIS ALVOS (exemplos)	DA	INIBIÇÃO	DA	BIOSSÍNTESE		
DE EICOSANOIDES INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
l AINEs e AAS (dose baixa).....eventos adversos GI.
l AINES e inibidores da ECA (induz PGs)
l AINEs e Varfarina (ligação albumina x tempo de 
coagulação = sangramento)
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Efeitos	colaterais	– AINEs		
Rim
Insuficiência	renal	aguda isquêmica
Redução	da	biosíntese	de prostaglandina
Insuficiência renal
Nefrite alérgica
Efeitos	colaterais	- AINEs
AINEs AINEs
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CLASSIFICAÇÃO - ANTI-INFLAMATÓRIOS
Classe
1. Salicilatos: Aspirina
2. Para-aminofenol: Paracetamol
3. Ácido Acético: Indometacina, diclofenaco,
4. Ácido n-fenilantranilico –Ácido mefanamico
5. Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno,
6. Ácido Enólico: Oxicam (piroxicam, meloxicam)
7. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona, Dipirona
8. Inibidores seletivos da COX-2 (Coxibes)
1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
FARMACOCINÉTICA
absorção	VO	(estômago	e	intestino	delgado)
níveis	plasmáticos	em	30	min;	pico	em	2	horas
fatores	que	influenciam	a	absorção:
composição,	velocidade	de	desintegração	e	dissolução,
alimentos,	pH,	tempo	de	esvaziamento	gástrico
distribuição:	livres	e	ligados	a	proteína	plasmática	(albumina)
BHE,	B placentária,	líquido	sinovial,	peritoneal,	saliva,	fezes,	leite,	suor
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1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
- Metabolização– esterases mucosa	GI	(hidrólise)– conjugação	com	glicina	e	ácido	glicurônico• Excreção	renal– influenciada	pelos	fatores	relacionados	ao	pH	urinário	e	
competição	com	outros	ácidos	orgânicos
Aspirina
ác. Salicílico 
glicuronídeos ác. Saliciúrico
(15% urina) (75 % urina)
(10% salicilato livre)
1. Anti-inflamatória	(Vasodilatação, edema)
2. Analgésica	(PGs,	hiperalgesia, 5-HT, Dor)
3. Antipirética	(IL-1,	PGs,	hipotálamo, Febre.)
1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
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1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
TOXICIDADE
TGI,	mais	frequentes	com	tratamento	prolongado	e	
elevadas	doses
intolerância	gástrica	(dor,	desconforto	epigástrico,	
náuseas,	vômitos,	anorexia)
ulceração	da	mucosa	com	sangramento
exacerbação	na	presença	de	etanol
1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
TOXICIDADE
mecanismo	proposto:
acúmulo	de	altas	concentrações	de	HCl e	da	substância	na	
mucosa
liberação	de	O2,	enzimas	lisossômicas	tecidos	destruídos
diminuição	síntese	PG	da	microvasculatura
isquemia	localizada
anóxia celular
diminuição	síntese	PG	(PGE1 e	PGE2)	moduladoras	da	
secreção	
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1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingestão	crônica	de	AAS,	fenacetina	e	paracetamol
21	a	28%	incidência	de	necrose	papilar	e	nefrite	intersticial	nos	
pacientes	artríticos
AAS,	paracetamol,	pirazolônicos,	ácidopropiônico,	derivados	do	
indol,	paracetamol
diminuição	da	função	renal	
hepatotoxicidade
aumento	níveis	de	transaminase
dose-dependente
1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
TOXICIDADE
desequilíbrio	ácido-básico
doses	terapêuticas:
aumento	consumo	de	O2 e	produção	de	CO2	
aumento	compensatório	da respiração
[35	mg/100	mL ]	:	estímulo	do	centro	respiratório
hiperventilaçãop e	alcalose	respiratória
[elevadas]	:	excreção	compensatória	de	Bicarbonato	de	Na,	K e	pH	
do	sangue	tende	a	voltar	ao	normal,	porém	resultando	alcalose	
respiratória	com	diminuição	capacidade	tampão	do	sistema.
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1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
TOXICIDADE
desequilíbrio	ácido-básico[acima	de	50	mg/100	mL ]	:	depressão	centros	respiratórios	e	hipoventilação +	produção	de	CO2
alcalose	respiratória
pCO2	aumentada
[Bic]	diminuída
pH	sangue	diminuídoacúmulo	de	ácido	lático,	pirúvico	e	cetoácidos por	interferência	no	metabolismo	dos	carbohidratos +	salicilatos ácidos:	
acidose	metabólica
1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
CONTRA-INDICAÇÕES
pelos	efeitos	anticoagulantes
terapia	anticoagulante
alterações	na	coagulação	(hemofilia,	
hipoprotrombinemia,	deficiência	vitamina	K)
cirurgias	
pelos	efeitos	sobre	aparelho	GI
úlcera	péptica
gastrite	ou	sangramento	gastrintestinal
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1. SALICILATOS (	A. acetilsalicílico/aspirina)
CONTRA-INDICAÇÕES
gravidez
fechamento	prematuro	do	ductus arteriosus
gestação	prolongada
trabalho	de	parto	prolongado
risco	sangramento	materno
febre	em	crianças	- etiologia	infecções	varicela	e	outros	
vírus	tipo	influenzasíndrome	de	Reye (lesão	hepática	severa	e	encefalopatia)
2.	DERIVADOS	DOPARA-AMINOFENOL
Paracetamol		
Alternativa	para	a AAS
Fraco	inibidor	da	COX periférica
NÃO APRESENTA ATIVIDADEANTI-
INFLAMATÓRIA
(*)	Lesão	hepática	importante	– suicídio.
Inibidor	seletivo	COX-3		
Neutropenia/trombocitopenia		
Hepatotóxico	(10	a	15 g)
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Indometacina, fenamatos, diclofenaco
Indometacina (Indocid)
Ação central e periférica. Efeito colateral importante (cefaléia, 
tontura, lesão gastrintestinal).
3.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO ACÉTICO
Mais	potente	que	o	AAS	– mais	tóxico também
3.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO	ACÉTICO	
INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOSAção central e periférico
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTESGI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica,sangramento GISNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações,distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásticaerupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril®
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Diclofenaco	(Cataflam, Voltaren)
Potência COX-2:
Diclofenaco > Indometacina e Naproxeno 
Reduz - AA livre intracelular
3.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO ACÉTICO
FENILACÉTICO
3.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO ACÉTICO
FENILACÉTICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOSinibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTESGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração paredehepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
SUBSTÂNCIAS
Diclofenaco
Tandrilax®, Arten ®,
Voltaren ®, Cataflan ®
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Fenamatos
4.	DERIVADOS	DO N-FENILANTRANILICO EFEITOS	ADVERSOS	DOÁCIDO		MEFENÂMICO
l Diarréia	(frequente e às vezes grave)
l Ulceração,	hemorragia gastrintestinal
l Exacerbação	de asma
l Anemia	hemolítica auto-imune
l Albuminúria
l Agranulocitose
l Pancitopenia	(e	outras	alterações	dos		
elementos	figurados	do sangue)
l ­ Efeitos dos	anticoagulantes orais
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Naproxeno	(Naprosyn,	Flanax)		altera	função	leucocitária		
Ibuprofeno	(Motrin)		Importante	efeito	analgésico		
Cetoprofeno (Profenid)Estabiliza	lisossomo	e	antagoniza Bradicinina
5.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO	PROPIÔNICO 5.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO	PROPIÔNICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOSinibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produçãoSRS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTESGI (5 a 10%) :trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturasprolongamento tempo sangramento
CONTRA-INDICAÇÃO
hipersensibilidade	cruzada,	doença	GI
insuficiência	hepática	e	renal
SUBSTÂNCIAS
Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron®
Cetoprofeno Profenid®
flurbiprofeno
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6.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO ENÓLICO
Piroxicam* (Feldene)
inibe	leucócitos	diretamente,	independente	da COX.
Inibição...proteoglicanase, colagenase na cartilagem......
Meloxicam:	Modesta	seletividade	para	COX-2	(in	vitro)		
Tenoxicam	(Tilatil):	útil	em	distúrbios músculo-esqueléticos.
(*) reduz excreção renal de lítio
Meia	vida	longa	é	considerada	como vantagem		
Certo?	Errado?	pode ser?
20%	dos	pacientes	com	efeitos	colaterais	...5% interrompem
6.	DERIVADOS	DO	ÁCIDO ENÓLICO
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTESGI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumentotransaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
CONTRA-INDICAÇÃO
doença	GI,	alteração	na	coagulação
SUBSTÂNCIAS
Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®
Meloxicam
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Fenilbutazona	(Butazona Cálcica)*
Dipirona	(Novalgina)	sem	atividade antiinflamatória***.	Alta	afinidade	por	proteínas plasmáticas.**.Particularmente analgésica.
(?)	Alterações	hematológicas	(agranulocitose		
irreversível)
7.	DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 7.	DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTESefeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio,fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica eanemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS
fenilbutazona Butazolidina®
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ®
apazona
feprazona Zepelan ®
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8. Anti-inflamatórios não-esteroides 
seletivos cox- 2
Celecoxibe (Celebra)
Rofecoxibe (Vioxx) — retirado do mercado em out/2004 
Etoricoxibe (Arcoxia)
Valdecoxibe (Bextra) — retirado em abr/2005 
Parecoxibe (Bextra IM/IV) (1)
Lumiracoxibe (Prexige) (2) —retirado em jul/2008 (3)
(1)Trata-se de uma pró-droga (transforma-se em valdecoxibe), 
lançada no Brasil em novembro de 2003, em formulação injetável.
(2)Lançado no Brasil em outubro de 2004.
(3) O Prexige respondia, no Brasil, por cerca de 5% do mercado de antiinflamatórios. A 
venda do Prexige foi suspensa em países como a Austrália (por hepatotoxicidade) e 
Canadá. Em setembro de 2007, o registro do antiinflamatório foi suspenso nos Estados 
Unidos.
Diarreia e hemorragia gastrintestinal
Dispepsia e úlcera péptica
Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do
ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
sangramento
Alteração dos testes de função renal e icterícia 
Interação com outras drogas
AINES	– EFEITOS	ADVERSOS	- RESUMO
Ana Luiza Muccillo- Baisch AL e cols.
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Pharmacotherapy 2015;35(5):520–535)
ESTEROIDES		
GLICOCORTICOIDES
ANTI-INFLAMATÓRIOS
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GLICOCORTICOIDES
Hormônios	essenciais	à	vida		
Sintetizados/liberados	adrenal		
a)Ritmo circadiano
b)Resposta	ao estresse
Colesterol
Progesterona
Hidroxipregnenolona
Hidroxiprogesterone
Desoxicortisol
Hidrocortisona
Metirapona
(-)
REGULAÇÃO	DA	SECREÇÃO I
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Produção diária e níveis circulantes
Cortisol
Taxa de secreção.....................................10mg/dia
Concentração plasmática 
08:00h.......................................................16 µg/100ml
16:00h.........................................................4 µg/100ml
0 n = 20 pacientes
Resposta do cortisol ao estresse cirúrgico
0 2 8 1 3 5 7
505
n = 20 paciientes
40
30
20
10
Pequenacirurgia
Grandecirurgia
4 6
Horas Dias
C
o
rt
is
o
l p
la
sm
át
ic
o
(µ
g/
dl
)
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REGULAÇÃO	DA	SECREÇÃO II
Glicocorticoides regulam:
Metabolismo	intermediário		
Função imune
Crescimento	ósseo		
Função	cardiovascular		
Reprodução
Cognição
Ação:
Anti-inflamatória 
Imunossupressora
USOS	DOS GLICOCORTICÓIDES
Cardite reumática		
Doenças	de	pele		
Edema cerebral
Hiperplasia	adrenal congênita		
Inflamações oculares
Insuficiência adrenal	aguda		
Insuficiência	adrenal crônica		
Lupus eritematoso
Osteoartrite	(uso	intra-articular)		
Síndrome nefrótica
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EXPOSIÇÃO	EXCESSIVA	A	GLICOCORTICOIDES		
(SÍNDROME CUSHINGOIDE) Classificação com base na potência
Fármaco
Hidrocortisona (Berlison)
Potência
1
Dose
diária*
50 – 100
Ret. Na+
1
Prednisona (Meticorten) 3,5 10 – 20 0,8
Metilprednisolona (Depo-Medrol) 4 10 – 20 0,8
Triamcinolona (Omcilon) 5 5 – 20 0
Parametasona (Munocort) 10 4 – 6 0
Betametasona (Celestone) 25 0,6 – 3 0
Dexametasona (Decadron) 30 0,7 – 3 0
(*) em mg
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CORTISOL
Glicocorticoide	endógeno	mais	abundante	humanos		
Globulina	ligadora	de	corticoide (CBG)
Via	de	sinalização clássica
Receptor:	proteína	modular	com	3 domínios
1. Domínio	de	transativação (NTD)
2.Domínio	de	ligação	ao	DNA	(DBD)		
3.Domínio	de	ligação	ao	ligante (LBD)
Receptor:	complexomultiproteico
1. Chaperonas	– proteínas	de	choque	térmico	(	hsp90,	hsp	70,	p23)
2. Imunofilinas	da	familia	FK506	– FKBP51	e FKBP52
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INTERAÇÃOESTEROIDE-RECEPTOR
R
Hsp90
Hsp90
x
S
R*S 
S R*
SS
S 
CBG
DNA
ERG+/-
Transcrição /-
Dímero
S S esteróide-
R* R* receptor(ativado)
Maquinária 
de transcrição 
(polimerase do 
RNA, etc)
Citoplasma
(Instável)
R
Pré-
mRNA
Núcleo
IL-10
ILr1a 
ANEXINA I
ação
Anti-inflamatória
transrepressão
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES
The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease, 2013
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Anexina I
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES AÇÃO	DOS GLICOCORTICOIDES
Metabólicas.
1. Redução	da	captação	e	uso	de glicose
2. Aumento	do	catabolismo	e	redução	do anabolismo
3. Efeito	permissivo	sobre	redistribuição	de gordura
Anti-inflamatórias	e	Imunossupressoras.		
1.Inibição	da	COX-2,	ILs,	moléculas	de	adesão, iNOS
2.	Síntese	e	liberação	de anexina-1
O mecanismo de transrepressão gênica é responsável pelos
efeitos terapêuticos. A transativação gênica pelos efeitos
colaterais.
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REPERCUSSÃO	DA	INIBIÇÃO	DA	SÍNTESE	DE		
EICOSANÓIDES