Analgésicos, Antitérmicos e Anti-inflamatórios- Medicamentos I - Habilidades Médicas 4

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Medicamentos I
· Analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios
· Histórico: 
ASPIRIN
Séc. XVIII- infusão de plantas (salix alba vulgaris) como antipirético 
1838: Píria isolou ácido salicílico da salicina
1844: Cahours isolou ácido salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)
1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
· 1899: registro ASPIRIN (Ácido acetilsalicílico) = aspirina -> fármaco da família dos salicilatos
A= acetil
Spir= flor spirea
In= novos medicamentos
· 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Joham Weskott sintetizou a fórmula do AAS
· 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;
· 1900: BAYER produziu 4,2 toneladas 
· 1919: marca passa domínio público
· 1994: consumo de 50 mil toneladas
· Farmacologia da dor e da inflamação: 
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico): 1: -> liberação e ativação de mediadores endógenos – cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT; peptídeos: angiotensina, substância P e BK, acidose tecidual, produção de íons K+ e H+ -> Reação inflamatória aguda; alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular -> sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs -> resolução ou cronificação 
2: Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) -> Ativação do sistema do complemento -> sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs -> resolução ou cronificação 
3: Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) -> lesão celular e liberação de enzimas intracelulares -> sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK (bradicina), 5-HT e PGs -> resolução ou cronificação
Obs: Prostaglandinas são sinais químicos celulares lipídicos similares a hormônios, porém que não entram na corrente sanguínea, atuando apenas na própria célula e nas células vizinhas dentre as prostaglandinas, tem-se: PGI2, PGE1, PGE3; elas fazem com que a permeabilidade capilar aumente, além de possuírem o poder da quimiotaxia, atraindo células (por exemplo, macrófagos) especializadas na fagocitose de debris (restos) celulares derivados do processo inflamatório.
Sistema de termorregulação
Temperatura corporal -> receptores cutâneos para frio e calor -> centros termorreguladores hipotalâmicos (medicação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) -> efetuadores (fluxo sanguíneo; glândulas sudoríparas; ventilação pulmonar) 
Microrganismos -> pirogênios exógenos -> leucócitos e outras células -> pirogênios endógenos -> centros termorreguladores hipotalâmicos -> efetuadores
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD
Hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
· Analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios: 
· Mecanismo de ação: inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre (PGs)
· Fosfolipídios
· Analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios: 
· Mecanismo da ação anti-inflamatória: 
-Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX
-Inibição da liberação de histamina
-Diminuição da migração PMN e monócitos
· Mecanismo de ação analgésica: 
-Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX
-Exceção aos fenamatos -> que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGS
· Mecanismo da ação antitérmica: 
Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX
· As ciclooxigenases: 
O que são: Conhecidas como COX -é uma enzima capaz de converter o ácido araquidônico, que age na formação das membranas celulares, em prostaglandinas H2, responsáveis por diversas funções fisiológicas, principalmente nos músculos. Os COX são também, em parte, responsáveis pelos fenômenos inflamatórios. Além disso, a ciclo oxigenasse pode ser combatida pelo uso de anti-inflamatórios não esteroide (AINS), como aspirina ou ibuprofeno, que os inibem.
· COX-1:
É uma enzima essencial constitutiva;
-Permanentemente e fisiologicamente tem-se essa COX-1 no TGI, atua protegendo o estômago.
Há agregação plaquetária, que mantém um tempo de protrombina e sangramento mediante ação da COX-1.
Associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular e manutenção do fluxo sanguíneo renal;
-Produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
· COX-2: 
Formação induzida -> enzima indutiva;
Formação induzida no processo inflamatório e interleucinas IL1; IL2; TNF
-Produz prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
· Principais diferenças entre as enzimas:
· COX1:
-Continuamente estimulada no organismo
-constitutiva: sua [ ] se mantém estável
-Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo
-Prostaglandinas estimulam função, como: produção de muco na parede do estômago, regulação ácido gástrico e excreção de água pelos rins
· COX2:
-Induzida (normalmente não está nas células)
-Geradas só em células especiais do pulmão (EXa549)
-Usadas na sinalização da dor e da inflamção
-Produzem prostaglandinas como parte da resposta imune
-Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento 
· As prostaglandinas:
· Funções fisiológicas das prostaglandinas: 
-estimulação da agregação plaquetára (TXA2)
-inibição da agregação plaquetária (PGI)
-Relaxamento vascular (PGE2, PGI)
-contração vascular (PGF, TXA)
-Contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
-Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
-Manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
-Indução da contração uterina (PGE, PGF2)
-Produção de febre (PGE2)
-Hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
-Sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
· Aplicações terapêuticas das protaglandinas:
-Estimulação uterina: aborto entre 12ª e 20ª semana 
-Trato gastrintestinal: anti-ulceroso
-Agregação plaquetária: substituto da heparina
· AINES: 
Anti-inflamatórios não esteroides; (ácidos orgânicos)
-são aplicados no tratamento de dores crônicas e agudas advindas de processo inflamatório
Tem efeitos principais: analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios 
· Classificação dos AINES:
· Inibidores seletivos da COX-1: aspirina 
· Inibidores não seletivos da COX-1: aspirina (altas doses); indometacina; piroxicam; diclofencaco; ibuprofeno; nabumetona
· Inibidores seletivos da COX-2: meloxicam; etodolaco; nimesulida; salicilato
· Inibidores altamente seletivos da COX-2: celecoxib; refecoxib
· Salicilatos: 
· Farmacocinética:
-Absorção via oral (estômago e intestino delgado) – níveis plasmáticos em 30min; pico em 2h
-Fatores que influenciam a absorção: 
composição, velocidade de desintegração e dissolução; alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
-distribuição: 
livres e ligados a proteína plasmática (albumina); BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
-Metabolização: 
Esterases mucosa GI (hidrólise)
Conjugação com glicina e ácido glicurônico
-Excreção renal: 
Influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos 
Aspirina; ácido salicílico -glicuronídeos (15% urina) (10% salicilato livre) ácido saliciúrico (75% urina)
· Indicações clínicas: 
Analgesia -dores leves a moderadas; cefaleia, dismenorreia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos antitérmico;
Anti-inflamatórios; Antiagregante plaquetário; Queratolítico
· Toxicidade: 
TGI, mais frequentes com tratamento prolongado e elevadas doses;
-Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) 
-Ulceração da mucosa com sangramento
-Exacerbação na presença de etanol 
**Mecanismo proposto:
-acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa
-liberação de O2, enzimas lisossômicas, tecidos destruídos
-diminuição síntese PG da microvasculatura
Isquemia localizada; anóxia celular 
-diminuiçãosíntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção
**Nefrotoxicidade: 
-ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
-21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos -> AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol; diminuição da função renal 
-Hepatotoxicidade: aumento níveis de transaminase; dose-dependente
**Desequilíbrio ácido-básico: 
-doses terapêuticas: aumento consumo de O2 e produção de CO2; aumento compensatório da respiração [35mg/100mL]: estímulo do centro respiratório 
-[ ] elevadas: excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema
-[ ] acima de 50mg/100mL: depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
=>alcalose respiratória
=>pCO2 aumentada
=> [ ] Bic diminuída
=>pH sangue diminuído 
Acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carboidratos + salicilatos ácidos: 
Acidose metabólica
**Contra-indicações: 
Pelos efeitos anticoagulantes: -terapia anticoagulantes; alterações na coagulação (hemofílica, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K); cirurgias; 
Pelos efeitos sobre aparelho GI: úlcera péptica; gastrite ou sangramento gastrintestinal
Gravidez: fechamento prematuro do ductus arteriosus; gestação prolongada; trabalho de parto prolongado; risco sangramento materno 
Febre em crianças: etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza; síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia) 
· Derivados pirazolônicos: 
-Efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarreia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica 
Ex: novalgina => substâncias: dipirona; apazona; feprazona; butazolidina; oxifenilbutazona; zepelan; tandrex
**Contra-indicações: 
-GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial. 
· Derivados paraminofenol: 
· Farmacocinética: 
-Menor grau ligação proteína plasmática
-metabólito intermediário tóxico
· Efeitos farmacológicos: 
-não altera tempo de sangramento
-menor potencia anti-inflamatória
· Efeitos colaterais mais frequentes: 
-doses terapêuticas, baixa incidência
· Contra-indicações: 
-hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
· Substâncias: 
Fenacetina Descon, Cibalena, Dorilax, Tylenol, Dôrico, Paracetamol
· Derivados ácido fenilacético: 
· Efeitos farmacológicos: 
-inibição COX superior indometacina e propiônicos
· Efeitos colaterais mais frequentes:
-GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede
-Hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
· Substâncias:
Diclofenaco; tandrilax; Arten; Voltaren; Cataflan. 
· Derivados do indol: 
· Efeitos farmacológicos: 
-Inibição COX superior indometacina e propiônicos.
· Efeitos colaterais mais frequentes: 
-GI (+séricos): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
-SNC: cefaléia (25-50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) 
-neurotropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
-erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
· Contra-indicação: 
-doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, Parkinson
-insuficiência hepática e renal 
· Substâncias: 
Indometacina; indocid; sulindaco; clinoril 
· Derivados ácido propiônico:
· Efeitos farmacológicos:
-inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS
· Efeitos colaterais mais frequentes: 
-GI (5-10%):
-trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas
-prolongamento tempo sangramento
· Contra-indicação:
-hipersensibilidade cruzada, doença GI
-insuficiência hepática e renal
· Substâncias: 
Ibuprufeno; naproxeno; fenoprofeno; cetoprofeno; flurbiprofeno; artril; naprosyn algipron; profenid
· Derivados do OXICAN: 
· Efeitos colaterais mais frequentes: 
-GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
· Contra-indicação: 
-doença GI, alteração na coagulação
· Substâncias:
Piroxicam; tenoxicam; meloxicam; feldene; tilatil.
· Fenamatos: 
· Efeitos colaterais mais frequentes: 
-GI: dispneia, desconforto gástrico
-anemia hemolítica
· Contra-indicação: 
-doença GI, alteração na função renal
· Substâncias:
Ponstan; ácido metafenâmico; ácido flufenâmico; ácido etofenâmico; ácido meclofenâmico; ácido tolfenâmico; mobilisin; bayro-gel 
· Derivados da fenoximetanossulfanilida: 
· Efeitos farmacológicos:
Inibidor PGs fraco; mecanismo central analgésico noradrenérgico; analgésico somente
· Efeitos colaterais mais frequentes:
Efeitos GI, pele e SNC
· Substâncias:
Nimesulida; scaflan; Antiflogil; Neosulida; Sintalgin
· Principais efeitos adversos dos anti-inflamatórios: 
-Dispepsia e úlcera péptica
-Diarréia e hemorragia gastrointestinal
-Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
-Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento
-Alteração dos testes de função renal e icterícia
-interação com outras drogas 
· Anti-inflamatórios: 
Não esteroidais – AINEs
· Diclofenaco:
-rápida absorção -> presença de alimentos
-atravessa a barreira placentária -> excretado pelo leite
-Não usar em cardiopatas graves e doenças renais
-Não usar em alérgicos a AAS
· Efeitos adversos:
Náuseas; vômitos; constipação; cefaleia
· Interação medicamentosa:
Diminui efeito anti hipertensivo dos diuréticos 
Aumenta efeito da insulina
Obs: junto ao AAS -> potencializa os efeitos adversos, assim como o álcool, glicocorticoides e potássio
· Dosagem: 
50mg, 2 ou 3x/dia e máx. de 5 dias
· Hibuprofeno: 
-Bem absorvido na presença de alimentos
-Metabolizado pelo fígado
-Excretado pelos rins
-Inibidor de prostaglandinas
· Álcool: risco de sangramento intestinal
· Glicorticoides: aumenta efeito tóxico
· Anticoagulantes: aumenta o efeito
· Litio (Antidepressivo): aumenta toxicidade
· AAS: diminui o efeito do AIEs
· Nimesulida:
-Pico de 1-2h e duração de 6-8h
-Eliminada pelas fezes e urinas em 24h
-Absorvida pelo TGI
Dose: 50-100mg -2x/dia após refeições
· Contra indicação:
Gravidez/ lactação; Hemorragias TGI; sensibilidade