ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E

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ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E 
ANTIINFLAMATÓRIOS 
AINES e CORTICOIDES
Rodrigo Grazinoli Garrido
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico)
Lesão celular e liberação de 
enzimas intracelulares
Liberação e ativação de mediadores 
 cininas: histamina, tromboxano,
prostaglandinas, 5-HT, angiotensina, 
subst P, acidose tecidual
produção de íons K+ e H+ 
Ativação do sistema 
complemento
Resolução
Cronificação
Sensibilização seletiva por substâncias
 algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* 
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
*PGI2,PGE1, PGE2
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
 para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sanguíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar 
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
COX-1 
Enzima constitutiva ;
Encontrada na maioria das células e tecidos;
Produção de Prostaglandinas (PGs) para manutenção de funções fisiológicas (perfusão renal, agregação plaquetária, hemostasia, proteção da mucosa gástrica).
 
Ciclooxigenases 
COX-2
Formação induzida pelo processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF
Participa da síntese de prostaglandinas que medeiam inflamação, dor e febre, contração uterina
COX -3
Encontrada no SNC 
ANTIINFLAMATÓRIOS 
NÃO ESTEROIDAIS - AINES
 infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 
 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)
 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott determinou a fórmula do aas
 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
 1919: marca passa domínio público
 1994: consumo de 50 mil toneladas 
2012: SUS passa a fornecer o fitoterápico de folhas de salgueiro para tratamento de dores.
1899: registro ASPIRIN 
A= acetil
spir= flor spirea
in= novos medicamentos 
Histórico
Mecanismo de ação
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biossíntese dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).
Inibição da liberação de histamina, levando à diminuição da migração PMN e monócitos
AINES
AINES – Locais de Ação
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES
Inibidores Seletivos e Não Seletivos
Framacocinética dos Salicilatos
ABSORÇÃO
absorção VO (estômago e intestino delgado)
níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
constante de dissociação ( pKa= 3,5)
pH 2,5 - 91% não ionizada
pH 4,5 - 91 % ionizada 
Farmacocinética dos Salicilatos
BIOTRANSFORMAÇÃO
metabolização e excreção (urinária)
esterases mucosa GI (hidrólise)
conjugação com glicina e ácido glicurônico
EXCREÇÃO
excreção renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos
Aspirina
ác. Salicílico 
glicuronídeos (15%) ác. Saliciúrico
 salicilato livre (10%) (75%)
 
Farmacodinâmica dos Salicilatos
EFEITOS COLATERAIS 
Efeitos anticoagulantes
terapia anticoagulante
alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K)
cirurgias 
suspeita de dengue
Efeitos sobre aparelho GI
úlcera péptica
gastrite ou sangramento gastrintestinal
	
	
Farmacodinâmica dos Salicilatos
TOXICIDADE
Mecanismo geral:
acúmulo de altas concentrações de HCl na mucosa
liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos
diminuição síntese PG da microvasculatura: isquemia localizada e anóxia celular
diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção 
nefrotoxicidade
ingestão crônica de AAS:
21 a 28% incidência de necrose renal
diminuição da função renal 
hepatotoxicidade
aumento níveis de transaminase
doenças do tecido conjuntivo
reversíveis
Farmacodinâmica dos Salicilatos
CONTRA-INDICAÇÕES
gravidez
fechamento prematuro do ductus arteriosus
gestação prolongada
trabalho de parto prolongado
risco sangramento materno
febre crianças etiologia infecções por vírus tipo influenza
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
	
Outros Exemplos de AINES
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 
Droga Medicamentos 
fenilbutazona Butazolidina® 
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ®
 
FARMACOLOGIA (dipirona)
Pró-droga cuja metabolização gera a formação de 4-metil-aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA). 
Inibem a ciclooxigenase (COX-1, COX-2, COX-3). 
Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60 min e até 4 horas.
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Efeitos GI (náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia), retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
						
DERIVADOS PARAMINOFENOL
Droga Medicamentos 
 Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
FARMACOCINÉTICA
menor grau ligação à proteína plasmática
metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
não altera tempo sangramento
inibição não específica da COX
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES
Insuficiências hepática e renal
						
DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO 
Droga Medicamentos 
 Diclofenaco Tandrilax®, Arten®, Voltaren®, Cataflan® 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição não específica da COX 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede 
hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases 
						
DERIVADOS DO INDOL
Droga e Medicamentos 
 Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril® 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX não específica
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
insuficiência hepática e renal
		
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO 
Droga Medicamentos 
 Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron® 
Cetoprofeno Profenid® 
flurbiprofeno 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX não específica, inibição sistema das cininas e histamina 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (5 a 10%) : 
trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas 
prolongamento tempo sangramento 
CONTRA-INDICAÇÃO
hipersensibilidade cruzada, doença GI
insuficiência hepática e renal
						
DERIVADOS DO OXICAN 
Droga Medicamentos 
Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen®
Meloxicam
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor não específico da COX 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia 
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na coagulação
						
FENAMATOS 
Droga Medicamentos 
Ácido mefenâmicoPonstan®
Ácido flufenâmico Mobilisin® assoc.
Ácido etofenâmico Bayro-gel®
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico 
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor não específico da COX 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico
anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na função renal
						
DERIVADOS DO ÁCIDO INDOLICO
Medicamentos 
 Etodolaco Flancox®
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor específico da COX-2 
 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico
SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais
hipersensibilidade
 
						
DERIVADOS DA BUTANONA
Droga Medicamentos 
 Nabumetona Reliflex ® (Registro vencido na ANVISA)
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor não específico da COX
 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas
erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido 
						
DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO
Droga Medicamento 
 Flurpirtina Katadolon ®
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor não específico da COX
inibidor PGs fraco
mecanismo central analgésico noradrenérgico
analgésico somente
 
						
DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
Droga Medicamentos 
 Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
AÇÃO FARMACOLÕGICA
	Inibidor específico da COX - 2 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibidor PGs fraco
mecanismo central analgésico noradrenérgico
analgésico somente 
Inibidores naturais 
Cogumelos culinários podem inibir parcialmente COX-1 e COX-2.
Uma variedade de flavonoides foi descrita como inibidora da COX-2. 
Os óleos de peixe contêm inibidor natural de COX. 
O calcitriol (vitamina D) inibe significativamente a expressão do gene COX-2.
Cuidado! Combinação de doses baixas de aspirina com inibidores COX-2 aumentou danos à mucosa gástrica. 
Antiinflamatórios Esteroidais
Corticóides
Corticoesteroides Naturais (Corticoides) são hormônios produzidos pelo córtex das glândulas adrenais: glicocorticóides e mineralocorticóides;
				 Variação Circadiana do Cortisol 
Corticoesteroides Semi-sintéticos – são análogos estruturais dos naturais;
Aplicação clínica em:
	- terapias de reposição
	- necessidades de imunossupressão
	- efeito antiinflamatório
Antiinflamatórios Esteroidais
Regulação Fisológica dos Corticoides
Ação Celular dos Corticoides
Direta: 
Os glucorticóides se ligam a receptores presentes na membrana plasmática de células alvo (GR-glucocorticoids receptors);
Translocação para o núcleo e se ligam a GREs (glucocorticoid response elements), que por sua vez aumentam a transcrição de genes relacionados a elementos anti-inflamatórios (Interleucinas 1 e 10 e a lipocortina 1:
Lipocortina 1 retarda a ativação da fosfolipase A2.
Indireta:
Redução da transcrição de genes relacionados a múltiplos elementos que causam inflamação. Interação com regiões promotoras, levando à supressão da transcrição de elementos inflamatórios, como citocinas, enzimas (entre elas a COX) e outros elementos.
Farmacodinâmica de Corticoides 
Glicocorticóides Semi-sintéticos
Obtidos a partir de mudanças estruturais dos glicocorticóides naturais
Representam este grupo:
	predinisona
	predinisolona
	metilpredinisolona
	dexametasona
Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides
Efeitos Metabólicos
	Sobre o metabolismo de carboidratos
 favorece o acúmulo de glicogênio hepático e estimula a gliconeogênese
 diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos, tecido adiposo)
 elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeito diabetogênico)
	Sobre o metabolismo protéico
- aumento do catabolismo protéico
 diminuição na produção de anti-corpos
 mobilização dos aminoácidos dos tecidos
 balanço nitrogenado negativo
 cicatrização lenta
	Sobre o metabolismo dos lipídeos
 favorece a lipólise; aumento de ácidos graxos livres circulantes
 redistribuição de gorduras (face, nuca, supra-escapular e perda de tecido
adiposo nas extremidades - síndrome de Cushing)
Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides
Efeito Antiinflamatório
- Inibição da vasodilatação, da permeabilidade vascular, de exudato e da proliferação celular típicos dos processos inflamatórios 
Este efeito é inespecífico e independente do agente desencadeante.
Efeito na Resposta Imunológica
- Diminui a competência do sistema imune
Efeito Antialérgico (anti-histamínico)
 Supressão inespecífica da resposta inflamatória.
Efeito no Equilíbrio Hidroeletrolítico
- retenção de Na+ e eliminação de K+ e H+
 hipocalemia e alcalose metabólica
 edema
Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides
Efeito sobre Elementos Figurados do Sangue
 diminuição do número de linfócitos e eosinófilos
 incremento do número de hemácias, plaquetas e neutrófilos
Efeitos Gastro-intestinais
diminuição da produção da barreira de muco no estômago
 incremento da produção de ácido clorídrico e pepsina
Efeitos Cardiovasculares
 aumento da reatividade vascular aos vasoconstrictores
 hipertensão arterial sistêmica
Efeitos sobre o sistema Músculo-Esquelético
 diminuição da absorção de Ca2
 redução da consolidação de fraturas e da densidade óssea
 retardo no crescimento de filhotes
Toxicidade e Efeitos Colaterais dos Glicocorticóides
Dependente de efeitos metabólicos
 hiperglicemia, glicosúria, redistribuição de gorduras, debilidade muscular (miopatia esteroidal) secundária ao efeito anti-anabólico, osteoporose e risco de fraturas com difícil consolidação
Dependentes do efeito sobre o equilíbrio hidroeletrolítico
 edemas, hipertensão
Maior susceptibilidade a infecções e agravamento das mesmas
Transtornos Oculares (cataratas e aumento da PIO) 
Dispepsia, risco de úlcera gástrica, 
Inibição Hipofisária
Administração de corticóides exógenos inibirá a secreção de ACTH
Atrofia adrenal a longo prazo
Quadro de hipofunção da adrenal (hipoadrenocorticismo) por 6 a 12 meses
O Hipoadrenocorticismo induzido depende da dose e tempo de administração.
Farmacocinética
Absorção Oral – boa, exceto Aldosterona e Desoxicorticoesterona
Via Intra-Muscular – absorção rápida de sais solúveis (fosfatos, succinatos) absorção lenta de sais insolúveis (acetatos)
Via Intra-Venosa – apenas os sais solúveis ação rápida em casos de emergência
Uso tópico
		 
Os corticóides naturais circulam 95% ligados a uma proteína transportadora e os semi-sintéticos apresnetam menor grau de ligação 
São metabolizados lentamente pelo fígado e eliminados pelos rins. 
Tempo de Ação
Interações Medicamentosas
Aceleração do metabolismo dos esteroides
	- uso de barbituratos, hidantoínas, anti-histamínicos ou Rifampicina
Uso concomitante com diuréticos
	- hipocalemia mais significativa
Uso de Insulina ou Hipoglicemiantes orais
	- o corticosteroide promove uma necessidade de maior dose
Precauções e Contraindicações
Proibidos na presença de
	- úlceras estomacais, osteoporose, micoses, psicoses, tuberculose
Uso com muito cuidado em
	- diabéticos, hipertensos, IC, epiléticos, IR e na presença de enfermidades
 infecciosas