RESUMO LIVRO QUÍMICA MEDICINAL(1)

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LIVRO QUÍMICA MEDICINAL: As bases moleculares da ação dos fármacos
ANOTAÇÕES
Cap 1- Aspectos gerais da ação dos fármacos
-A interação de um fármaco com seu sítio receptor ocorre durante a fase farmacodinâmica e é determinada por forças hidrofóbicas.
-Fármacos estruturalmente inespecíficos: são os que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas para exibirem seus efeitos biológicos. 
-Em alguns casos, a alteração das propriedades físico-químicas de um fármaco pode alterar sua atividade biológica.
- Fármacos estruturalmente específicos: interagem especificamente, de forma seletiva, com uma molécula-alvo, geralmente enzimas.
-Teoria do encaixe induzido:
Koshlande complementa a teoria de do encaixe induzido : particularidades conformacionais no sítio de interação constitui aspecto fundamental para se entender a interação f-armaco-receptor.
-Configuração absoluta e atividade biológica
Easson e Stedman propõe que o reconhecimento molecular de um ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a participação de pelo menos três pontos. 
-Configuração relativa e atividade biológica p 36
Reiterando:
Farmacocinética: absorção, distribuição, metabolização e excreção.
Propriedades fisico-químicas de uma molécula capazes de alterar seu perfil terapêutico: coeficiente de partição e coeficiente de ionização. 
Lipossolubilidade (Log P) é conceituada como o coeficiente de partição de uma substância entre uma fase orgânica e uma fase aquosa, isto é, a razão entre a concentração de fármaco que tende a ficar na fase orgânica e a concentração de fármaco que tende a permanecer na fase aquosa num modelo de dois compartimentos. Este modelo mimetiza o que ocorre no organismo, dando a informação sobre o perfil de afinidade do fármaco ao óleo (octanol) ou a água. 
Lipossolubilidade é a razão entre a concentração de fármaco na fase orgânica e concentração de fármaco na fase aquosa (lipossolubilidade = Corg/Caqua), portanto quanto maior a lipossolubilidade maior a afinidade do fármaco pela fase orgânica (oleosa), isto é, maior a facilidade deste fármaco de atravessar as membranas plasmáticas constituídas de uma bicamada lipídica (fosfolipídios). 
Hansch e colaboradores demonstraram as correlações existentes entre atividade biológica e parâmetros físico-químicos (p. ex., lipofilicidade) e também demonstraram que Log P é uma propriedade aditiva e possui um considerável caráter constitutivo. Por analogia à equação de Hammett utilizando derivados benzênicos substituídos, eles definiram a constante hidrofóbica do substituinte, ?x: 
?x = Log (Px/PH) 
E, portanto, o coeficiente de partição (Log Px) de um derivado funcionalizado com um substituinte X, pode ser calculado empregando-se a equação a baixo, acrescentando o valor de contribuição da constante hidrofóbica do substituinte X tabelada ao logaritmo do coeficiente de partição do derivado não substituído (Log PH). 
Log Px = Log PH + ?x 
A seleção de substâncias com propriedades lipofílicas, desde a antiguidade é de grande importância, pois como já vimos facilita a absorção desta pelas membranas biológicas até seu sítio de ação. O uso de produtos de fonte natural como remédio foi muito comum na Antiguidade, período geralmente chamado de pré-científico, quando já se verificava a importância da utilização de substâncias botânicas na forma de óleos, tais como os óleos de oliva, gergelim, rícino, entre outros, graças a sua facilidade de passagens pelas membranas. 
Na Índia da Antiguidade, pode-se encontrar escritos de 3000 anos a.C., que indicavam a utilização de óleos viscosos para o tratamento de diversas doenças. A maior utilização destes óleos foi observada principalmente no século V a.C. 
Claudius Galeno, médico e filósofo grego (129-216 d.C), conhecido como o Pai da Farmácia, foi um importante observador científico dos fenômenos biológicos. Dos mais de trezentos tratados escritos por Galeno, cerca de cento e cinquenta são aceitos atualmente, inclusive suas famosas prescrições, conhecidas como preparações galênicas, que foram reestudadas em 1963 e tiveram a composição dos seus inúmeros óleos determinadas.
Outro fato notório da história é o trabalho de farmacologia de Pedanius Dioscórides, médico grego militar nascido na Cicília (40-90 d.C.), que já descrevia em sua obra “De Materia Medica”, mais de mil remédios entre óleos, beberagens e unguentos. Dentre seus relatos destaca-se que Dioscórides já descrevia o uso de ópio como medicamento e como veneno.
Mas somente no século XX é que se descobririam os componentes farmacologicamente ativos no ópio, compostos da classe dos alcaloides, como a morfina (de origem natural do ópio), que por sua vez pode gerar a heroína (derivado sintético obtido por acetilação da morfina). E podemos destacar que a heroína apresenta atividade psicotrópica mais elevada pelo maior transporte e maior absorção cerebral, por apresentar a maior solubilidade em óleo (lipossolubilidade) devido à ocorrência de grupos hidroxílicos (da morfina) se apresentarem acetilados.
Metabolismo dos fármacos
Fase 1: reações da biofase, biotransformação, reações de oxidação, redução e hidrólise. 
Os fármacos são metabolizados por enzimas, notoriamente as enzimas microssomais hepáticas, entre as quais se destacam a hemeproteína oxidativa citocromo P450 (CY450) e a flavoproteína NADPH citocromo-C-redutase, que, associadas a lipídeos, formam o sistema MFO (mixed function oxidades, oxidases de função mista). O fígdo é o principal órgão de metabolização dos fármacos, mas pode acontecer também em outros órgãos. A primeira fase consiste na conversão do fármaco em um metabólito mais polar. 
O sistem CYP 450
Citocromo P450 (abreviado CYP, P450 ou CYP450) é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis.
Índice
1Importância
2Origem do nome
3Funções
3.1Síntese de hormônios esteróides e da oxigenação de compostos endógenos
3.2Oxidação de substratos lipofílicos exógenos
4Os CYP no homem
5Referências
Importância[editar | editar código-fonte]
É importante para facilitar a excreção de substâncias indesejáveis, mas também são responsáveis pela ativação ou desativação de muitos fármacos, toxinas e pela síntese de hormônios esteroides e ácidos graxos.[1] Podem ser encontrados em todos os seres vivos. Nos animais vertebrados se encontra principalmente nas células do fígado e do intestino delgado.[2][3]
As enzimas CYP têm sido identificadas em todas as linhagens vivas, incluindo mamíferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas, fungos, mycetozoas, bactérias e arqueobactérias. Mais de 7.700 seqüências distintas de CYP são conhecidas (até setembro de 2007; veja a página web do Comitê de Nomenclatura do P450 para a atualização desses números).
Origem do nome[editar | editar código-fonte]
O nome citocromo (do grego, pigmento celular) P450 é derivado do fato de que essas proteínas tem o máximo de absorção de ondas com comprimento próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido (freqüentemente com ditionito de sódio) e complexado em monóxido de carbono.
Funções[editar | editar código-fonte]
Citocromos P450 usam uma grande variedade de compostos endógenos e exógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas fazem parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétron, chamados de sistemas contendo P450.
A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico ( R-H), enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido a água:
R-H + O2 + 2H+ + 2e– → R-OH + H2O
Síntese de hormônios esteróides e da oxigenação de compostos endógenos[editar | editar código-fonte]
Citocromos P450 são necessários para converter colesterol em aldosterona e cortisol no córtex adrenal,testosterona nos testículos e estradiol nos ovários. [4]
Oxidação de substratos lipofílicos exógenos[editar| editar código-fonte]
Substratos exógenos ou xenobióticos (estranhos à vida) incluem drogas terapêuticas, agentes químicos e subprodutos industriais que se transformam em contaminantes ambientais e aditivos alimentares. Os citocromos P450 oxidam uma variedade de xenobióticos, em particular os compostos lipofílicos.[4]
Os CYP no homem[editar | editar código-fonte]
Mitocôndrias de mamífero no microscópio eletrônico.
No homem, os CYP são proteínas associadas às membranas citoplasmática, mitocondrial e do retículo endoplasmático liso, onde atuam metabolizando centenas de sustâncias endógenas e exógenas.
A maioria dos CYP age sobre vários substratos, podendo alguns deles catalisar diferentes tipos de reações. In vivo, esses sustratos incluem os xenobióticos ou componentes tóxicos derivados do metabolismo, como é o caso da bilirrubina.
As enzimas do citocromo P450 estão presentes na maioria dos tecidos do organismo, tendo um papel fundamental na síntese de hormônios (incluindo estrógenos e testosterona), do colesterol ou da vitamina D3, embora as CYP do fígado sejam as mais estudadas.
As principais famílias destas enzimas envolvidas na metabolização de fármacos são as 1A, 2A-F e 2A
Compostos nitrogenados são metabolizados pela quebra da ligação C-N, promovida, em muitos casos, pelas MAO A e MAO B. Processo: oxidação do carbono alfa, produzindo um aza-cetal. 
Fase 2, conjugação: reações de glicuronidação, sulfatação, conjugação com glicina, acilação, metilação, formação de adultos com glutatião.