Química Farmacêutica

Prévia do material em texto

QUIMICA FARMACEUTICA 
DEFINIÇÃO ....................................... 1 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS ....... 1 
Origem dos fármacos ..................... 1 
Estrutura química ........................... 1 
Fontes de Fármacos ........................ 1 
Fontes antigas do medicamento .... 1 
Fontes modernas de 
medicamentos ............................. 1 
FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO .. 2 
Protótipos ....................................... 2 
Propriedades biológicas ................. 2 
Fármacos estruturalmente 
específicos .................................... 2 
Interações hidrofóbicas .................. 3 
Associação de fármacos ................. 3 
GÊNESE DE FÁRMACOS .................... 4 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR .............. 4 
Fatores conformacionais ................ 4 
Conformação e atividade biológica 4 
Efeito estérico ................................. 4 
Relação estrutura atividade (REA).. 4 
Determinação da REA ..................... 4 
Grupo farmacofórico ...................... 5 
Modificação de fármacos 
conhecidos ................................... 5 
Processos gerais ............................. 5 
Associação molecular ..................... 5 
Processos especiais ......................... 6 
Fechamento ou abertura de anel ... 6 
Formação de homólogos mais 
baixos ou mais altos .................... 6 
Introdução de grupos metilênicos .. 6 
Introdução de ligações duplas ........ 7 
Introdução ou retirada de anel ....... 7 
Introdução, retirada ou 
substituição de grupos 
volumosos ................................... 8 
Substituição isostérica .................... 8 
Latenciação ..................................... 9 
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS .... 10 
CLORAFENICOL ................................. 10 
TETRACICLINA .................................. 10 
MACROLÍDEOS ................................. 11 
SULFAS ............................................. 11 
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS ......... 12 
Penicilina ....................................... 12 
Penicilina semi-sintética ............... 13 
Presença de -lactamases ............ 13 
Cefalosporina ................................ 13 
HIPNÓTICO E SEDATIVO ................. 14 
SONO ................................................ 14 
Benzodiazepinas ............................ 15 
Barbitúricos ................................... 16 
ANTIDEPRESSIVOS ......................... 16 
Inibidores MAO .............................. 16 
Tricíclicos ....................................... 16 
Inibidores da recaptação de 
serotonina .................................. 17 
ANESTÉSICOS ................................. 18 
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ................ 18 
Relação estrutura atividade (REA) 18 
Mecanismo de ação ...................... 19 
Efeitos adversos............................. 19 
ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ........... 19 
Classificação .................................. 20 
Anestésicos por inalação (AI) ........ 20 
Relação estrutura atividade (REA) 20 
Anestésicos intravenosos .............. 20 
Midazolam .................................... 20 
Propofol ........................................ 20 
Cetamina ....................................... 21 
Flumazenil ..................................... 21 
Etomidato ..................................... 21 
Associação à anestesia .................. 21 
Mecanismo de ação ...................... 21 
Efeitos adversos ............................ 21 
HIPNOANALGÉSICO ........................ 21 
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO ......... 21 
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO ...... 22 
Relação estrutura atividade (REA) 22 
Mecanismo de ação ...................... 22 
Morfina ......................................... 22 
Relação estrutura atividade (REA) 22 
Heroína ......................................... 23 
Efeitos adversos ............................ 23 
Fenilpiperidinas ............................. 23 
Difenilpropilaminas ....................... 23 
Antagonistas dos narcóticos ......... 24 
ANTI-INFLAMATÓRIO ..................... 24 
Fosfolipase A2, COX e 5-LO ............ 24 
Relação estrutura atividade (REA) 24 
Indometacina ................................ 25 
Salicilatos ...................................... 25 
Ácido salicílico ............................... 25 
Ácido acetilsalicílico ...................... 25 
ANTIVIRAIS .................................... 25 
Mecanismo de ação ...................... 26 
Inibidores da neuraminidase ......... 26 
Uridina .......................................... 26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
 
DEFINIÇÃO 
 Ciência que engloba inovação, descoberta, 
síntese ou modificação molecular, extração, 
isolamento, identificação de substâncias bioativas, 
bem como suas respectivas relações entre 
estrutura química e atividade biológica. 
Desenvolvimento de novos compostos, suas 
sínteses e o estudo (no campo molecular) da 
relação entre a estrutura química e atividade 
biológica, para que se possam entender os 
diversos mecanismos do fármaco sejam eles 
terapêuticos ou colaterais, assim como entender 
seu comportamento farmacocinético e físico-
químico. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS 
 Os fármacos podem ser classificados de diversas 
formas: de acordo com a estrutura química, a 
ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas 
fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. 
 
Origem dos fármacos 
 Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes 
naturais, principalmente de plantas; hoje há uma 
prevalência de medicamentos de origem sintética, 
o isolamento e identificação de moléculas que 
exerce efeitos biológicos variados. 
 
Estrutura química 
 Os fármacos são agrupados em função da 
estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das 
suas classificações químicas (p.ex. esteroides, 
penicilinas e peptídeos). Mas, na química 
farmacêutica esta classificação apresenta 
desvantagens, pois frequentemente os membros 
de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de 
atividade farmacológica. 
 Por exemplo, os esteroides possuem atividades 
que são muito diferentes: a testosterona é um 
hormônio sexual, a espironolactona, é um 
diurético e o ácido fusídico é um agente 
bactericida. 
 
Fontes de Fármacos 
Essencialmente há três tipos de fontes: 
1. Naturais: 
 Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, 
sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. 
 Animais: hormônios como a insulina, óleos 
de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais 
biliares como precursores para 
hemissíntese de esteroides, corticoides, 
hormônios sexuais. 
2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, 
algumas drogas anticancerígenos, taxol. 
 Via sintética: Fornece análogos 
sintéticos, cuja produção não depende de 
fornecimento botânico. 
 Origem intermediária: Produto de 
fermentação: vitaminas, antibióticos, 
aminoácidos e resultantes de engenharia 
genética: insulina recombinante. 
 
Fontes antigas do medicamento 
 Antigamente acreditava-se que as doenças eram 
causadas por espíritos maus, ou demônios, e que 
o único meio de eliminá-los era submeter à 
habitação do demônio, o corpo do paciente, a 
muito desconforto e sofrimento; o demônio, não 
suportando os maus tratos, abandonaria o corpo 
do doente por causa da aparência repugnante, 
tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A 
base da maioria dos tratamentos consistia em 
drogas de origem vegetal e animal. 
 
Fontes modernas de medicamentos 
 Após a descoberta acidental da penicilina, os 
pesquisadores, começaram uma busca intensiva 
de novos antibióticos. Graças ao grande 
progresso da química orgânica a partir do fim do 
século passado, no arsenal terapêutico 
predominam os fármacos de origem sintética. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
 
FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO 
 Fármacos são ácidos de propriedades físico-
químicas, também são usados na forma de sais. A 
modificação de propriedades físico-químicas, tais 
como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidadee características organolépticas; Melhoramento da 
biodisponibilidade, mediante alteração da 
absorção e redução da toxicidade. 
 
Protótipos 
 O composto protótipo é o primeiro derivado puro, 
identificado em uma série congênere de novas 
substancias, bioensaiadas em modelos animais 
padronizados relacionados a patologia a ser 
tratada. 
 Corresponde aquele composto promissor que 
exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda 
é portador de efeitos secundários indesejáveis que 
não pode ser negligenciados. O protótipo 
representa um ponto de partida de onde incidirá 
futuros estudos, e experimentos para refinamento 
da resposta biológica, com ação terapêutica 
desejada. 
 
Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida. 
 
Figura 2: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido 
nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como 
subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60. 
 Propriedades biológicas 
 As propriedades biológicas de um fármaco são 
determinadas por sua estrutura química. 
Pequenas variações estruturais implicam grandes 
alterações nas propriedades físico-químicas e 
biológicas de alguns compostos químicas. Para 
que os fármacos ajam é preciso que sejam 
absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso 
que atravessem as barreiras biológicas, para 
atravessar as barreiras biológicas é preciso que se 
solubilizem. Através da corrente sanguínea os 
fármacos se distribuem pelos diversos 
compartimentos do sistema biológico e, nos 
tecidos alvos interagem com os bioreceptores 
para desencadear a ação farmacológica. 
 
Fármacos estruturalmente específicos 
Essa classe compreende a maioria dos fármacos, 
e seu efeito biológico teve-se à interação 
específica com determinada biomacromolécula 
chamada receptor ou biorreceptor. O 
reconhecimento molecular dos fármacos pelo 
receptor é dependente da estrutura do fármaco, 
incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos 
funcionais, que devem ser complementar ao sítio 
de ligação localizada na macromolécula (sitio 
receptor). Com o modelo chave-fechadura 
podemos comparar a biomacromolécula com a 
fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco 
da fechadura, e as diferentes chaves, como 
ligantes do sítio receptor, região da 
macromolécula que vai interagir diretamente com 
a macromolécula. Neste caso abrir a porta, 
representaria as respostas biológicas em função 
desta interação. 
 
Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-
receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente 
com a fechadura permitiu a abertura da porta, corresponderia 
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, 
que interage com sítio receptor e desencadeia uma resposta 
biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural. 
(B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a 
tornam semelhante à chave original e permite seu acesso à 
fechadura e à abertura da porta, sintético ou de origem 
natural, capaz de reconhecer complementarmente o sítio 
receptor ma resposta biológicas qualitativamente similar 
aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta 
estruturas mínimas que permitem seu acesso à fechadura, 
permitindo a abertura da fechadura, corresponderia ao 
antagonista. 
 
Características da interação fármaco-receptor: 
depende de forças químicas que se estabelecem 
entre as moléculas do fármaco e a biofase. A 
intensidade das forças químicas que se ligam o 
fármaco ao receptor é proporcional à intensidade 
da resposta farmacológica. A polaridade de 
grupos substituintes ou funções químicas 
desempenham papel preponderante nesta 
interação, pode ser medida experimentalmente e 
expressa através de parâmetros físico-químicos 
específicos. 
 
Figura 4: Receptor hipotético adrenérgico e as interações em 
regiões hidrofóbicas, aniônicas e de ligação de hidrogênio 
com a epinefrina. 
3 
 
Interações hidrofóbicas 
 É um tipo de interação molecular onde, 
compostos apolares sofrem consequência das 
ações dos compostos polares. Isso significa que, 
os compostos polares interagem entre si e, como 
apolares não tem qualquer tipo de interações, eles 
são forçados numa condição que atrapalhe menos 
a interação dos compostos polares. 
 A habilidade em entender e predizer a alterações 
na solubilidade e no coeficiente de partição de um 
fármaco, proveniente de modificação em sua 
estrutura molecular ou inserções de grupos 
funcionais específicos proporcionaria a produção 
racional de formulações com solubilidade 
apropriada ou com adequado balanço hidrofóbico. 
 A atividade dos fármacos está relacionada com 
os mecanismos de absorção, distribuição e 
atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem 
é necessário que se dissolvam, atravessando a 
membrana biológica e alcancem os seus sítios de 
ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases 
fracas cujas formas neutras e ionizadas se 
mantêm em equilíbrio quando em solução. A 
forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por 
difusão através das membranas, e depende do 
seu coeficiente de partição. A forma ionizada é 
absorvida por processo ativo e tem sua 
distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do 
meio. 
Lipofilicidade 
 É definida pelo coeficiente de partição de uma 
substância entre a fase aquosa e a fase orgânica. 
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de 
partição têm maior afinidade pela fase orgânica, 
tendem a ultrapassar com maior facilidade as 
biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor 
perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um 
melhor perfil farmacofórico. 
pKa 
 A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases 
fracas, na biofase fármacos de natureza ácida 
(HA) podem perder o próton, levando à formação 
da espécie aniônica correspondente (A-), 
enquanto que fármacos de natureza básica (B) 
podem ser protonados, levando à formação de 
espécie catiônicas (BH+). Essa propriedade é 
importante na fase farmacocinética, uma vez que 
o grau de ionização é inversamente proporcional à 
lipofilicidade, de forma que as espécies não 
ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem 
atravessar as biomembranas por transporte 
passivo. 
 O piroxicam é um fármaco de natureza ácida 
devido à estabilidade da base conjugada 
correspondente por ligação de hidrogênio 
intramolecular. 
 
 A absorção do peroxicam se dá ao nível do TG 
sob a forma não ionizada, plasmática efetiva 
alcançado duas horas após a administração oral 
deste fármaco. Uma vez absorvida, o peroxicam 
se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 
99,3% é distribuído e complexado com proteínas 
plasmáticas, como a albumina. 
 
Associação de fármacos 
 É a combinação de duas ou mais substancias 
ativa numa formulação. Com o objetivo de 
potencializar os efeitos por sinergismo. Suas 
vantagens são mesmo efeito terapêutico com 
dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do fármaco 
A mais 5mg / kg do fármaco B produzem o 
mesmo efeito e com menos reação adversas. 
Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal 
exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias 
usa-se quimioterápico para curar, e analgésico, 
anti-histamínico e descongestionante para aliviar 
os sintomas. Suas desvantagens são, não 
permitem a flexibilidade de dosagem, e podem 
interferir com a identificação do agente etiológico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
GÊNESE DE FÁRMACOS 
 Os fármacos são introduzidos na terapêutica 
pelos seguintes processos: acaso, triagem 
empírica, extração de princípios ativos de fontes 
naturais, modificações moleculares do 
medicamento conhecidos e planejamento racional. 
 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 É o método mais usado constitui um 
desenvolvimento natural da química orgânica. 
 Torna uma substância química bem determinada 
e de ação biológica conhecida, como modelo ou 
protótipo e daí sintetizar e ensaios novos 
compostos que sejam congêneres homólogos ou 
análogos estruturais dos fármacos matrizes. São 
dois os objetivos deste método: 
1. Descobriro grupamento farmacofórico; a 
característica molecular que dá a ação 
farmacológica ao medicamento. 
2. Obter fármacos que apresentam propriedades 
mais desejadas que o protótipo em potência, 
especificidade, duração de ação, facilidade de 
aplicação ou administração ou manejo, 
estabilidade e custo de produção. 
 Efetuada na molécula protótipo, através da 
síntese apropriada de análogos, dependem dos 
objetivos das pesquisas, tais objetivos podem 
querer atingir, não apenas melhoria da resposta 
biológica, mas também modificações na 
farmacocinética, ou então minimização dos efeitos 
colaterais indesejados, que estão presentes nas 
moléculas protótipos, uma vez que a resposta 
biológica depende, não somente da forma como 
os ligantes interagem com seu receptor, mas da 
totalidade das propriedades físico-químicas, como 
basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e 
tamanho molecular, entre outras. 
 
Fatores conformacionais 
 As interações entre a biomolécula e a 
micromolécula apresentam características 
tridimensionais dinâmicas. 
 Dessa forma, o volume molecular do ligante, as 
distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre 
os grupamentos farmacofórico compõem aspectos 
fundamentais na compreensão das diferenças na 
interação fármaco-receptor. 
 
Conformação e atividade biológica 
 As variações do arranjo espacial envolvendo a 
rotação da ligação covalente sigma, associadas a 
energia inferiores à 10kcal / mol, caracterizam as 
formações. Este tipo particular de estereoisômeria 
é extremamente relevante para o reconhecimento 
molecular de uma molécula, inclusive endógena 
(Ex.: dopamina, serotonina, histamina, 
acetilcolina) e explica as diferenças de atividade 
biológica, dependentes da modulação de 
diferentes subtipos de receptores. 
A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos 
de receptores: os receptores muscarínicos, e os 
receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes 
efeitos biológicos promovidos por esse autacóides 
são decorrentes de interações que envolvem 
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos 
farmacofórico com o sito receptor correspondente. 
 
Efeito estérico 
 Esse efeito é exercido por átomos ou grupos 
volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie 
que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o 
efeito estérico sempre leva a uma redução da 
acidez ou da basicidade. 
 
Figura 5: (A) ácido benzoico pKa=5,05; (B) ácido 2,6-di0t-butil 
benzoico pKa=6,25. 
Relação estrutura atividade (REA) 
Os fármacos agem num sítio específico: enzima e 
receptor. 
Essas diferenças estruturalmente relacionadas 
são referidas como relação estrutura atividade 
(REA). 
Os estudos das REA de um composto protótipo, 
determina partes da estrutura do protótipo 
responsáveis por seus efeitos colaterais. 
Estas informações são usadas para o 
desenvolvimento de novos fármacos para estudar: 
 Atividade aumentada; 
 Atividade diferente; 
 Menos efeitos colaterais indesejados; 
 Maior facilidade de administração ao 
paciente. 
 
Determinação da REA 
Pequenas alterações na estrutura do protótipo; 
Avaliação do efeito sobre a atividade biológica. 
Algumas alterações estruturais específicas usadas 
no estudo de REA: 
Dimensão e conformação do esqueleto de 
carbono; 
Natureza e grau de substituição; 
Esteroquimica de protótipo. 
 
 
 
 
 
5 
 
Grupo farmacofórico 
 É a primeira etapa do processo de otimização da 
substância protótipo. Essa identificação é efetuada 
através de procedimentos sintéticos, usando 
dados espectrométricos, cristalográficos e 
computacionais. Seguindo à identificação e a 
preservação do farmacofórico, põe-se em prática 
um processo de modificação molecular nas 
substâncias protótipos, para valorizar as 
propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas 
consideradas importantes para o alcance da 
resposta biológica desejada. 
 
Figura 6: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas 
em destaque são os grupos farmacoforicos. 
Modificação de fármacos conhecidos 
 Fármacos usados podem ser usados como 
protótipos, à estratégia é baseada na modificação 
molecular de fármacos existentes para produzir 
compostos similares. A modificação molecular 
dessas moléculas tem por objetivos preparar 
novas moléculas relacionadas quimicamente, de 
forma a melhorar a atividade farmacológica, 
minimizar a toxicidade e obter a formulação que 
sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e 
aceitas pelos pacientes. 
 
Processos gerais 
 Há dois processos gerais usados no método da 
modificação: 
 
Associação molecular 
 Consiste na associação de análogos mais 
complexos do protótipo. Esses análogos 
incorporam características do composto. Há três 
tipos de associação: 
Adição molecular: associação de grupamentos 
diferentes por forças fracas; 
 
Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) 
Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8-
cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico. 
 Replicação molecular: associação de 
grupamentos idênticos através de formação de 
ligação covalente, se a associação for de dois 
grupos, teremos duplicação molecular. 
 
Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é 
uma associação de duas moléculas de Acetilcolina. 
 Hibridação molecular: associação de 
grupamentos diferentes ou mistos através de 
formação de ligação covalente. 
 
Figura 9: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C) 
acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido 
salicílico e paracetamol. 
 
Dissociação molecular: Consiste na síntese de 
análogo, cada vez, mais simples do composto 
modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do 
fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um 
produto natural de estrutura química muito 
complexa 
 
Figura 10: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D) 
Tetracaína; (E) Butetamina. 
 
Figura 11: O processo de disjunção no método da variação 
aplicada à molécula do estradiol resultou no trans-
dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica 
que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via 
oral. 
6 
 
Processos especiais 
 O método da modificação molecular usa diversos 
processos especiais, que são agrupados em duas 
classes: 
1. Alterações que aumentam ou diminuem as 
dimensões e a flexibilidade de uma 
molécula; 
2. Alterações das propriedades físicas e 
químicas através da introdução de novos 
grupos ou substituição de determinados 
grupamentos por grupos diferentes. 
A primeira classe compreende processos como: 
 Fechamento ou abertura de anel; 
 Formação de homólogos mais baixos ou 
mais altos; 
 Introdução de ligações duplas; 
 Introdução, retiradas ou substituição de 
grupos volumosos; 
A segunda classe inclui: 
 Substituição isostérico; 
 Mudança de posição ou orientação de 
determinados grupos; 
 Introdução de grupos alquilantes; 
 Modificação visando à inibição ou 
promoção de estados eletrônicos. 
 
Fechamento ou abertura de anel 
 São muito exploradas nas sínteses de análogos 
quando se visa à intensificação da potência 
farmacológica. Há vários exemplos de novos 
fármacos planejados, seja por fechamento ou 
abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça 
a atividade anorexígena na fenmetrazina. 
 
Figura 12: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina. 
 
Figura 13: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol. 
 
 
 
 
 
 
 
Formação de homólogos mais baixos ou 
mais altos 
 São facilmente formadas series alcânicas 
polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos: 
 A atividade aumenta regularmente, até atingir um 
valor máximo, sendo os membros mais altos 
quase ou totalmente inativos; 
 A atividade aumenta irregularmente, atinge um 
valor máximo e em seguida diminui 
irregularmente; 
 A atividade aumenta (ou diminui) atinge um 
valor relativamente alto (ou baixo) e, 
permanece mais ou menos constante para 
alguns ou muitos membros superiores; 
 A atividade alterna, sendo os membros que 
têm um número par de átomos de carbonos 
consistentementemais ativo que os membros 
vizinhos que têm número ímpar de átomo de 
carbono, ou vice-versa. 
 A atividade se modifica, tendo os membros 
mais baixos um tipo e os mais altos e outro 
tipo de aço predominante. 
 
Figura 14: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital. 
 Introdução de grupos metilênicos 
Introduzindo grupamentos metila, temos aumento 
da lipofilia e restrições estérica. Alterando o 
número de grupamentos metilenos numa cadeia 
ou anel temos aumento do tamanho e da natureza 
lipídica do composto com consequente aumento 
na atividade biológica. Em cadeias e sistemas 
lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, 
aumenta a dimensões, lipofilicidade das 
substâncias. Provavelmente a introdução desses 
grupos promove a passagem através da 
membrana biológica. 
 
Figura 15: (A) Difenidramina; (B) análogo 0-metil; (b) 
impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os 
pares isolados; (C) análogos p-metil; (c) nenhum 
impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os 
pares isolados. 
Os efeitos da introdução de grupos metila no 
metabolismo são aumento da taxa de 
metabolismo por oxidação de CH3 para COOH. 
 Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos 
metilênicos numa série de derivados 4-alquil-
resorcinóis substituídos de propriedades 
antibacterianas. A introdução de um ou dois 
grupos –CH2- não conteria a atividade 
antibacteriana. Esta atividade apenas é observada 
7 
 
com três grupos –CH2- alcançando um máximo 
quando coloca-se seis grupos de –CH2-. 
 
Figura 16: 4-Alquil-resorcinóis 
 A substituição do átomo de enxofre no agente 
antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2- 
produz clomipramina, substância de propriedade 
antidepressiva. 
 
Figura 17: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina 
(antidepressivo). 
Introdução de ligações duplas 
 Causam dois efeitos principais: modificando a 
estereoquimica do fármaco poderão dar origem os 
compostos de atividade diferente da apresentada 
pelo composto saturado. Alterando as 
propriedades físico-químicas, pode modificar a 
atividade biológica. A introdução ou retirada de 
duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade 
de uma molécula, de modo que pode favorecer o 
análogo a um melhor ajustamento na interação 
com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação 
na prednisolona confere-lhe uma potência anti-
inflamatória trinta vezes maiores que a análoga 
hidrocortisona (cortisol). 
 
Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona. 
 A hidrogenação das ligações duplas planares em 
compostos orgânicos confere maiores dimensões. 
 Se o fármaco insaturado estiver envolvido em 
ligações de Van Der Waals com uma superfície 
plana de um receptor, incapacitando o análogo de 
e aproximar inadequadamente da superfície 
receptora, a saturação poderá enfraquecer tal 
interação acarretando perda da atividade. Ex.: o 
ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do 
crescimento de plantas, enquanto que 
correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil-
propiônico, é inativo. 
 
Figura 19: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z-
cinâmico (regulador do crescimento de plantas). 
Introdução ou retirada de anel 
 Introdução de anel causa mudança na 
conformação e aumento do tamanho global do 
análogo. O aumento de tamanho é útil no 
preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio 
alvo. 
 Introdução de anéis pequenos reduz a 
possibilidade de produzir um análogo que é 
grande demais para o sítio alvo. Reduz a 
possibilidade de existência de conformeros. A 
estabilidade pode variar com a introdução de 
anéis. 
 
Figura 20: (A) Tranilcipromina(mais estável); (B) 1-Amino-2-
fenileteno. 
 
Introduções de anéis aromáticos causam: 
 Rigidez na estrutura; 
 Aumento do tamanho do análogo; 
 Os elétrons 𝜋 podem ou não melhorar a 
ligação ao sítio alvo; 
 Sistema aromático heterocíclico, a 
introdução de grupos funcionais extras que 
podem afetar a atividade. 
Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque 
enzimático por impedimento estérico. 
 
Figura 21: (A) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase); (B) 
Difenicilina(resistente à β-lactamase). 
 
 Também modifica as propriedades das 
substâncias bioativas. O aumento das dimensões 
moleculares pela introdução de um anel pode ser 
extremamente útil quando existe uma cavidade 
hidrofóbica no sítio receptor passível de ser 
ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia 
de ligação e a seletividade do ligante. 
 Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da 
fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a 
inibidores específicos, demonstrou que a menor 
potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-
butirolactam, em relação ao análogo rolibram. 
 
Figura 22: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram. 
 
8 
 
 Substituição do anel aromático da adrenalina 
pelo sistema conjugado naftalênico, como 
observado no pronetalol, resulta em fármacos 
seletivos aos β-receptores que possuem maior 
superfície, capaz de formar mais interações de 
Van Der Waals do que os α-receptores. 
 
Figura 23: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B) 
pronetalol (seletivo aos β-receptores). 
Introdução, retirada ou substituição de 
grupos volumosos 
 Esse processo é usado para converter agonista 
em antagonista, e vice-versa. A diferença entre 
agonista e antagonistas é a presença de grupos 
volumosos apolares nos antagonistas. 
 A estratégia de introduzir grupos substituintes 
para formação de análogos de substância 
protótipos produz compostos com propriedades 
farmacodinâmicas, farmacocinéticas e 
toxicológicas. 
 A introdução de grupos metilas em uma 
substância aumenta a lipofilicidade e reduz a 
solubilidade em água. Esse fenômeno melhora a 
facilidade de absorção através das membranas 
biológicas, mas dificulta sua liberação para a 
biofase. 
 A introdução do –CH3 em posição orto-anti-
histamínico-difenidramina, por causar 
impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio 
metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia 
lateral, restringe a livre rotação em torno da 
ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando 
o –CH3 está em posição pode observa-se um 
aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à 
difenidramina. 
 
Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil-
difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina. 
 A obtenção de análogos pela introdução de 
halogênios resulta em aumento do caráter 
lipolifilico e diminuição da solubilidade em água, 
assim como efetoras sobre a reatividade química, 
cuja intensidade depende da posição e natureza 
do halogênio. Os compostos alifáticos contendo 
halogênicos são mais reativos do que os 
aromáticos. 
 
Figura 25: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina 
(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina. 
 Os grupos hidroxilas quando introduzidos em 
estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e 
aumenta a solubilidade em água, além de 
proporcionar a possibilidade de formação das 
ligações de hidrogênio com o receptor. 
 
Figura 26: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol 
(Antagonista). 
Substituição isostérica 
 Isosteros são compostos ou grupos de átomos 
que têm o mesmo número e disposição de 
elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos 
de átomos, íons ou moléculas cuja camada 
externa eletrônica é semelhante. 
Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-, 
-NH- e –CH2- são isosteros de –O-. 
 Biosósteros são grupos de átomos ou 
substituintes que apresentam propriedades 
biológicas similares da substância protótipo. O 
termo bioisóstero é reservado ao grupo químico 
que substitui outro grupo em uma molécula 
bioativa, desde que não comprometa a atividade 
farmacológica. A substituição biosostérica do 
átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito 
usada na preparação de análogos. 
 
Figura 27: Exemplos de Biosósteros. 
Isósteros clássicos 
 São os abrangidos pela definição de 
Erlenmeyer, os representados na lei 
deslocamento de hidreto, os elementosde cada 
um dos grupos da classificação periódica e 
equivalentes anelares como: 
-S-, e –CH=CH- 
 
 
 
 
9 
 
Isósteros não clássicos 
Os que, substituídos numa determinada molécula, 
dão origem a um composto com disposição 
estérica e configuração eletrônica semelhante às 
do composto matriz: exemplo de pares desses 
isosteros: 
H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2 
 
Latenciação 
 A latenciação é a transformação do fármaco de 
transporte inativo que, in vivo, mediante reação 
química ou enzimática, libera a porção ativa no 
local de ação ou próximo dele. As formas obtidas 
pelo processo de latenciação são chamadas de 
pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem 
conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, 
no organismo, se converte em morfina para 
promover seus efeitos narcóticos. O termo pró-
fármaco é usado para descrever compostos que 
necessitam de biotransformação prévia para 
promover efeito farmacológico. 
 
Figura 28: Representação esquemática do conceito de pró-
fármaco. 
 Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da 
síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos 
neurotransmissores dopamina. Como a dopamina 
é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a 
barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta 
barreira existe um sistema transportador de 
aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando 
a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é 
descarboxilada, formando a dopamina, fármacos 
ativo. 
 Alguns critérios devem ser considerados durante 
o planejamento do pró-fármaco: 
 Existência de grupos funcionais na molécula 
matriz capazes de sofrer derivatização; 
 Existência de mecanismos ou sistemas nos 
organismos capazes de bioativar o pró-
fármaco; 
 Facilidade e simplicidade de síntese e 
purificação do pró-fármaco; 
 Estabilidade química de pró-fármaco. 
 A latenciação permite a reintrodução de 
fármacos antes descartados por suas 
propriedades indesejáveis e o aprimoramento de 
novos fármacos antes que sejam lançados na 
terapêutica. Consiste no processo de obtenção de 
novos fármacos, a biotransformação ideal é a que 
ocorre, nas proximidades do local de ação. 
 Os métodos mais usados de latenciação são 
esterificação e a amidificação. O processo de 
latenciação dos fármacos ligados diretamente a 
transportadores não são hidrolisados por enzimas 
lisossômicas, dificultando a liberação da porção 
ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente 
espaçante (grupo químico intermediário que se 
liga entre o fármaco e o transportador). Esses 
agentes espaçantes permitem acesso maior e 
melhor das enzimas. 
 
Figura 29: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do 
grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua 
biodisponibilidade oral. Estrutura química de 17-β-estradiol 
(A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol. 
 
 Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava 
presente em grandes quantidades nos rins, 
pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, 
desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. 
Estes convertem-se em dopamina, provocando a 
dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos 
do órgão, efeito desejado no tratamento de 
hipotensão aguda, fase inicial do estado de 
choque, que compreende a incapacidade do 
sistema cardiovascular em suprir adequadamente 
oxigênio e nutrientes para as células do 
organismo. 
 Outro exemplo de fármaco de ação renal é o 
antibacteriano acetil-L-γ-glutamilsulfametoxazol, 
que requer duas etapas para a sua liberação: 
inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para, 
em seguida, por meio da γ-glutamiltranspeptidase, 
liberar o sulfametoxazol. 
 
Figura 30: Representação esquemática da ação catalítica da 
acilase e γ-glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-γ-
glutamilsulfametoxazol; para a liberação de (B) 
sulfametoxazol 
 
 
10 
 
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS 
CLORAFENICOL 
Também chamado Levomicetina. É pouco 
solúvel em água. A administração oral é contra 
indicada ou impraticável. Apresenta dois centros 
quirais. A inativação se dá por acetilação das 
hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a 
substância apresentar a atividade biológica. A 
amina deve ser sempre secundária, se for terciária 
torna-se inativa. O clorafenicol é usado como 
antibiótico de amplo espectro. 
 
Figura 31: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a 
atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos, 
provavelmente estão relacionados à formação de pontes de 
hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante 
para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos 
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por 
outro que entre em ressonância com o anel; (E) a 
estereoquimica R, R é crucial para atividade. 
 O clorafenicol é usado para infecções graves, 
como, H. influenzae resistente a outros fármacos, 
meningites em pacientes que não podem usar 
penicilinas, conjuntivite bacteriana. 
 O clorafenicol age contra bactérias gram-
positivas e negativas, aeróbias, clamídias e 
espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese 
proteica bloqueando a subunidade de 30S 
ribossômica. Abaixo provavel mecanismo 
molecular de ação do cloranfenicol 
 
Figura 32: (A) responsável pela atividade antibiótica do 
cloranfenicol. 
Produtos de biotransformação do clorafenicol 
 
Figura 33: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução. 
 
Figura 34: Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição 
bioisostérica. 
TETRACICLINA 
 Caracteriza-se pelo esqueleto do 
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro 
anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de 
ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais. 
As características importantes para a atividade 
quimioterápica são: 
 O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio 
pode ser substituído sem a perda da atividade; 
A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo 
resulta em perda substancial da atividade; 
 A esteroquimica correta da fração acima 
mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos 
ativas que as tetraciclinas naturais; 
 A esteroquimica correta dos substituintes no 
carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação 
causa sensível perda de atividade. 
 Sistema conjugado formado pelos átomos de 
carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas 
posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a 
ocorrência de atividade em compostos de 
atividade mínima ou até compostos 
complementares inativos. 
 
 A tetraciclina é um derivado obtido por 
latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos 
adversos menores. Os efeitos adversos: 
discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) 
dos compostos por quelação do cálcio e também 
Compromete o crescimento ósseo. 
 É muito usado contra acne vulgaris, infecções 
causadas por N. gonorrhoae, S pneumoniae e 
conservação de alimentos, controle biológico de 
fermentações. 
Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas 
aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao 
RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição 
6. 
 
 
 Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas 
ao RNAr e informações de REA 
 
11 
 
 
Figura 35: (A) região com liberdade para modificação 
molecular; (B) Região limitada quanto a alterações 
estruturais. 
 
Formação de Quelatos 
 
Figura 36: (M) metal di ou tetravalente 
 
MACROLÍDEOS 
Caracterizam-se pela presença: 
 De uma lactona macrocíclica; 
 Grupo cetônico; 
 Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar 
neutro 
 
Figura 37: Azitromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C) 
aminoaçúcar. 
 São substâncias de amplo espectro. Os 
macrolídeos também Sofrem latenciação 
diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a 
síntese proteica pela ligação a subunidade 50s 
dos ribossomos 70s das bactérias. Estes 
compostos destroem a flora microbiana natural, 
e também. desequilibra os componentes desta 
flora. São usados em infecções por: 
 Bordetella pertusis; 
 Corynebacterium diphtheriae; 
 legronella pneumophila; 
 Mycoplasma pneumoniae 
 pneumococcus... 
 Os efeitos adversos são perda da audição, 
febre, colite,erupções cutâneas. 
SULFAS 
 A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi 
patenteada em 1909, como possível agente 
antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado 
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse 
composto é essencial e só pode ser substituído 
por radicais capazes de serem convertidos in vivo 
em grupo amino livre. Essas substituições 
possuem efeitos variáveis sobre a atividade 
antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são 
análogos estruturais e antagonistas competitivos 
do ácido para-aminobenzoico (PABA) e 
impedem o uso pelas bactérias na síntese do 
ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são 
inibidores competitivos da di-hidropteroato-
sintetase, a enzima bacteriana responsável pela 
incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, 
precursor imediato do ácido fólico. A imagem 
abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA 
com a enzima diidropteroato sintase. 
 
Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b) 
Van Der Waals; (c) ligação iônica. 
 
Figura 39: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são 
muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida. 
 
Figura 40: Por terem estruturas moleculares muito parecidas 
as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens 
eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida. 
 Os microrganismos sensíveis são os que 
precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as 
bactérias capazes de usar o folato pré-formado 
não são afetadas. 
 
Figura 41: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das 
sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) 
sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) 
sulfametoxipiridozina. 
12 
 
 As sulfonamidas apresentam um amplo espectro 
de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. 
As sulfonamidas são usadas para infecções como: 
 Sistêmicas (ação lenta, intermediária e 
longa). 
 Intestinais 
 Urinárias (excreção lenta) 
 Vaginais 
 Oftálmicas (conjuntivites, tracoma) 
 Outros fins. 
 São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos 
adversos como, deposição de cristais na urina, 
Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas 
(leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica), 
Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de 
cabeça. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS 
 A semelhança estrutural entre as cefalosporinas 
e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D-
alanuna da porção pentapeptidica destes 
glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima 
se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, 
impedindo desta maneira a formação da parede 
celular bacteriana. 
 Ao nível molecular, o mecanismo de ação 
consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da 
enzima ao carbono carbonílicos do anel B-
lactamico das penicilinas e das cefalosporinas. 
 Como consequência, a alta pressão interna das 
bactérias provoca a ruptura da parede celular, o 
extravasamento do citoplasma e a subsequente 
morte do microrganismo. Estes antibióticos agem 
em bactérias em crescimento. 
 
Figura 42: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina. 
Penicilina 
 As penicilinas fazem parte do grupo dos 
antibióticos B-lactâmicos clássicos, caracterizado 
por três aspectos estruturais em comum: 
 Estrutura B-lactâmicos; 
 Carboxila livre; 
 Grupo amino. 
 Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura 
geral B-lactamico com três quirais. Devido ao 
grupo carboxílico ligado ao anel condensado, 
todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria 
das penicilinas é empregada na forma de sais de 
sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as 
penicilinas livres são poucos solúveis em água. 
 Devido à tensão à qual se encontram submetidas 
à ligação amidica no anel B-lactamico condensado 
do núcleo, faz com que as penicilinas sejam 
bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques 
núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, 
especialmente de bases e também por ação 
catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a 
figura abaixo mostra as características essenciais 
para atividade das penicilinas 
 
Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D) 
sistema biciclico; (E) carboxilato livre 
 
13 
 
Penicilina semi-sintética 
 Inicialmente as penicilinas foram isoladas de 
cultura de fungos Penicillium notatum e P. 
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas 
pela adição de precursores, como ácidos 
carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio 
de fermentação. Como nenhum desses métodos é 
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6-
aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de 
pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido 
o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de 
ácido carboxílico e um agente condensador e 
também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de e como 
piridina ou mesmo RCOOCOR). 
 
Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D) 
penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de 
mercúrio. 
 
Presença de -lactamases 
Mecanismo mais importante pelo qual as 
bactérias desenvolvem resistência à penicilina. 
 
Figura 45: (A) β-lactamase. 
 
Figura 46: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da 
penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E) 
essencial para atividade antibiótica. 
 
 
 
 
Cefalosporina 
 Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos 
clássicos que apresentam as mesmas 
características estruturais das penicilinas. É ativa 
contra bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b-
lactamases. A cefalosporina é um bactericida de 
espectro de ação contra S. aureus, S. epidermidis, 
Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a 
cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A 
cefalosporina é muito usada em pneumonias, 
infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos 
moles, infecções das vias aéreas superiores e etc. 
 A interação medicamentosa ocorre com 
aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a 
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As 
reações adversas são hipersensibilidade, diarreia, 
necrose tubular renal e nefrite intersticial. 
Cefalosporina clássica: 
 Anel β-lactâmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tensão que as 
penicilinas. 
 Grupo carboxílico na posição 4. 
 Ramificação em C-3, relacionada com as 
propriedades farmacocinéticas (R´). 
 Ramificação em C-7, relacionada com 
espectro antibacteriano (R´´). 
 CH3- em C7, aumenta a resistência à β-
lactamse. 
 Cadeia lateral amídica adequadamente 
substituída. 
 Dois centros quirais (quatro formas 
opticamente ativas): somente os 
estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação 
biológica. 
 Possibilidade de ressonância da enamina no 
anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo 
retirada de elétrons ou grupos 
abandonados, aumentando a potência e a 
reatividade. 
 
 
Menos potente que a penicilina 
 
14 
 
 A menor tensão do sistema biciclico é 
compensada, em termos de reatividade, pela 
presença do grupo acetoxi que funciona como um 
bom grupo abandonante no mecanismo de 
inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase 
é o mesmo que para as penicilinas 
 
 
 
Relações estrutura-actividade 
 
 O sistema biciclico é importante 
 O grupo carboxilato na posição 4 é importante 
É possível fazer modificações: 
 Na cadeia, lateral 7-acilamino 
 Na cadeia lateral 3-acetoximetilo 
 Substituição extra no carbono 7 
 
Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª 
geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo 
abandonante. 
 
O grupo piridinio é metabolicamente mais 
estável. Bom grupo abandonante. 
 A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco 
absorvida por via oral. 
Injetada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPNÓTICO E SEDATIVO 
São depressores gerais ou não seletivos do 
sistema nervoso central; usados para reduzir a 
inquietação e tensão emocional e para induzir 
sono ou sedação. 
Os sedativos são usados em situações de tensão 
emocional, hipertensão, potencialização deanalgésico, controle de convulsões, adjuvantes da 
anestesia, narcoanálise. 
Os hipnóticos são usados para combater casos de 
insônia de diversos tipos; em muitos casos, a 
insônia provém de problemas não resolvidos. A 
diferença entre a ação hipnótica e a sedativa 
depende da dose: doses maiores causam efeitos 
hipnóticos, ao passo que doses menores 
produzem sedação. 
As reações adversas mais comuns são: 
sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a 
morte, causadas pela depressão dos centros 
medulares vitais do cérebro resultam de 
superdose. O uso prolongado, mesmo em dose 
terapêuticas, pode causar dependência física e 
psíquica. 
 
SONO 
É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no 
ser humano por estágios, que se diferenciam de 
acordo com o padrão do eletroencefalograma e a 
presença ou ausência de movimentos oculares 
rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo 
noturno de 90 minutos marca a variação entre os 
quatro estágios do sono não-REM para o sono 
REM, descrevendo uma arquitetura característica, 
com proporções definidas de cada estágio, que 
variam segundo a faixa etária. 
Num individuo normal o sono noturno inicia-se 
pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo 
de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos 
minutos em sono 1, há o aprofundamento para o 
sono 2, em que se torna mais difícil despertar do 
indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono 
de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e 
4, com interpretação de ambos no decorrer desta 
etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados 
90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que 
costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a 
20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não-
REM- REM do sono noturno. 
 O organismo humano apresenta ciclos de 
secreções hormonais e neurotransmissores, bem 
como, padrões de atividade de determinados 
centros encefálico, que se acoplam aos 
sincronizadores externos para permitir uma 
variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em 
sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro 
encefálico importante nesta sincronização é o 
núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que 
recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo 
15 
 
óptico, tendo a luz como um dos elementos que 
controlam o funcionamento deste centro. 
Os estímulos luminosos também atuam sobre a 
glândula pineal, que secreta a melatonina, um 
neuro-hormônio implicado na cronobiologia do 
ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina 
segue um padrão programado com seu pico 
máximo nas primeiras horas da noite. Alguns 
hormônios e neurotransmissores tem sua 
secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, 
facilitando o estado de vigília ou estado de 
sono. 
Nas primeiras horas da manhã, há aumento da 
secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e 
de insulina. O hormônio do crescimento tem seu 
pico de secreção durante o sono Não-REM, 
assim como a testosterona. A maioria dos 
fármacos que atuam no CNS diminui o sono 
REM. O uso prolongado causa tolerância, e 
déficit crônico no sono REM. 
 
Benzodiazepinas 
 Esta classe tem inúmeros fármacos 
introduzidos, entre eles temos: alprazolam, 
cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham 
ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são 
mais usados como ansiolítico. Alguns 
mecanismos bioquímicos explicam a ação dos 
hipnóticos e sedativos, tais como inibição 
especifica de enzimas respiratórias e 
desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os 
hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos 
estruturalmente inespecíficos. 
 
Figura 48: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial 
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a 
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) 
Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção 
facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do 
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona. 
São moduladores alostéricos do receptor, só 
produzem efeito se o GABA tiver sido libertado 
do neurônio pré-sináptico e se encontrar no 
receptor 
 
Figura 49: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C) 
substituinte 5-arila. 
 
Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan. 
 
 Os benzodiazepínicos mais consumidos de 
forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O 
termo benzodiazepínicos refere-se à porção da 
estrutura composta por um anel benzeno fundido 
a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os 
benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas. 
Os benzodiazepínicos aumentam a duração do 
sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono 
REM, diminuem a latência do sono. Eles são 
indicados para pessoas com ansiedade, 
transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do 
pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. 
Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do 
SNC para outros tecidos, rápida eliminação por 
biotransformação e presença de metabólitos 
ativos. 
 Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia 
vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos 
colaterais são sonolência, confusão, amnésia, 
euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e 
efeitos aditivos com outros depressores do SNC. 
O uso prolongado causa abstinência é 
inversamente os benzodiazepínicos prolongam a 
ação do GABA. 
 
Figura 51: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a 
variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4) só 
conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas 
. (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel 
fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que 
se transformam após ativação em benzodiazepinos clássicos. 
 
16 
 
Barbitúricos 
 Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, 
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os 
barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo 
esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose 
e via de administração, os barbitúricos produzem 
diferentes graus de depressão do SNC. Eram 
usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia 
sua aplicação é como anestésico e 
anticonvulsivante. Os barbitúricos podem 
potenciar a ação GABAérgica inibitória de um 
modo parecido aos benzodiazepinas, porque 
levam a um aumento de abertura do canal de Cl 
também reduzem a transmissão glutaminérgica. 
Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido 
ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades 
hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos 
aceitáveis. A natureza do substituinte em C5 
influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia 
vida é curto ou muito curto são obtidos com 
substituintes insaturados ou halogenados. 
Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos 
dão aos barbitúricos com tempo de meia vida 
longas. 
 
Figura 52: (A) o aumento do número de carbono aumenta a 
lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de 
aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e 
encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a 
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois 
nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S) 
encurta ação. 
 
 Ação longa- grupo fenila insaturado em 5; 
 Ação curta- cadeia longa em 5; 
 Ação intermediária- cadeias menores e menor 
ramificadas em 5; 
 Ação-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em 
5. 
 
Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) 
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. 
 
 
 
ANTIDEPRESSIVOS 
Os transtornos do humor são desordens 
psiquiátricas em que há predomínio de 
alterações de humor e sintomas vegetativos 
associados de alterações no apetite, libido, 
sono, peso, etc. que perduram por semanas a 
meses. 
A teoria monoaminérgica da depressão 
propõe que a depressão é consequência de 
uma menor disponibilidade de aminas biogênica 
cerebrais, em particular de serotonina, 
noradrenalina e dopamina. 
O mecanismo de ação dos antidepressivos 
baseia-se no aumento da disponibilidade 
desses neurotransmissores na fenda sináptica, 
seja pela inibição de suas recaptação, pela 
inibição da enzima responsável pela 
degradação. 
Os primeiros antidepressivosforam descobertos 
por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais 
tarde se determinou que a ação desses agentes 
se fizesse pela inibição da enzima 
monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da 
recaptação de noradrenalina ou serotonina. 
 
Inibidores MAO 
Foram uns dos primeiros fármacos usados no 
tratamento da depressão. A MAO é uma enzima 
portadora de flavina, localizada na membrana 
externa das mitocôndrias e encontradas nos 
terminais nervosos, no fígado e em outros 
órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as 
aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. 
Os inibidores de MAO ligam-se de forma 
irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e 
MAO-B. 
 
Figura 54: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; 
(D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração. 
Tricíclicos 
São relativamente não seletivo em suas ações, 
sendo caracterizado como inibidores da 
recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos 
tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo 
de recaptação neuronal. Estão associados às 
suas similaridades conformacionais com a NE. 
Estruturalmente os tricíclicos não muitos 
seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel 
tricíclico, cadeia com três carbonos e amina 
terciária. 
17 
 
 
Figura 55: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina; 
(D) doxepina; (E) trimipramina. 
 
Figura 56: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. 
Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de 
NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina 
secundária. 
 
 
Inibidores da recaptação de serotonina 
A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para 
inibição da recaptação de 5-HT apresenta 
pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no 
aumento da neurotransmissão serotoninérgica 
em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da 
liberação de 5-HT somatodendríticos e 
terminais, os quais, normalmente, exercem 
efeito negativo sobre os neurônios 
serotonérgicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
ANESTÉSICOS 
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) 
 São usados para abolir a sensação de dor em 
regiões restritas do corpo. São muito usados em 
cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com 
intenção de provocar o bloqueio parcial ou 
completo, da transmissão de impulsos nervosos 
periféricos ou terminações nervosas. 
 Compreende um grande número de moléculas 
de diferentes estruturas químicas, como amino-
ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio-
esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, 
poliéster, derivados de monoterpenos de carano, 
capazes de bloquear, reversivelmente a condução 
do estimulo nervoso. 
 A cocaína foi isolada em 1860, por Albert 
Niemann que constatou que a mesma causava 
entorpecimento da língua. 
 
Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a 
molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito 
usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreira como 
estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem. 
 
 
Figura 58: molécula de cocaína vista de quatro formas. 
 
 As propriedades anestésicas da cocaína levaram 
à sua classificação como o primeiro anestésico de 
ação local. A tentativa de diminuir o potencial 
tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de 
análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a 
benzocaína, um éster derivado do ácido 
benzoico, assim como da cocaína, em 1904 
apareceu o primeiro AL sintético, a procaína. 
 
Figura 59: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina. 
 
 
Relação estrutura atividade (REA) 
 A estrutura química típica dos ALs se caracteriza 
por uma região hidrofílica (grupamento amina) e 
outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por 
um grupo polar do tipo éster ou amida. 
 
Figura 60: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia 
intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário 
(hidrofílico). 
 
Figura 61: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B) 
Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico. 
 
 O radical aromático é a porção lipossolúvel 
(penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da 
variação da potência e toxicidade, e o grupo 
amina ionizável sofre influência do pH do meio, 
influenciando a velocidade de ação. 
 Os anestésicos locais apresentam valores de 
pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção 
entre a forma neutra e a carregavel. Por serem 
moléculas anfifílicas, os ALs têm grande afinidade 
pelas membranas celulares. 
 Os exemplos de amidas são a lidocaína, 
bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres 
incluem a cocapina e ametocaína. 
 
Figura 62: (A) Lidocaína; (B) Bupivacaína; (C) Prilocaína. 
 A ligação molecular que existe nos ALs do tipo 
éster é mais fácil de ser quebrado que a ligação 
molecular do grupo amida, por isso os ésteres são 
mais estáveis em solução e não podem ser 
armazenados por tanto tempo quanto as amidas. 
 
Figura 63: Ligação da molécula da procaína ao aceptor. 
 
 . A introdução de um grupo na posição para do 
anel fenílico pode aumentar esta polarização, caso 
este grupo (por exemplo, NH2) for doador de 
elétrons ou diminuí-la, se o grupo for aceptor de 
elétrons (por exemplo, NO2). 
 
Figura 64: – Influência dos grupos substituintes no anel 
aromático dos ALs. (A) Favorável; (B) desfavorável. 
 
19 
 
No primeiro caso, o composto resultante uni-se á 
ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação 
anestésica local. 
No segundo caso, o composto resultante não 
poderá ligar-se tão bem ao aceptor quanto o 
composto matriz e, consequentemente, sua 
atividade anestésica local será reduzida. 
O mesmo resultado será obtido se o sistema de 
duplas ligações conjugadas for interrompido com a 
introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel 
aromático e o grupo carbonila. 
 Em todos os ALs dos tipos éster e amida o 
grupo carbonila é ativado pela presença de carga 
positiva parcial no átomo de carbono. Isso é 
possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, 
que permitem à nuvem eletrônica π do anel 
aromático deslocalizar-se até o oxigênio da 
carbonila. 
 
Figura 65: Efeito sobre a nuvem eletrônica π, da introdução 
de um grupo –CH2- entre o anel aromático e o grupo 
carbonila. 
 
 O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na 
produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que 
pode ser associado a reações alérgicas, enquanto 
as amidas raramente causam reações alérgicas 
 
Figura 66: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação. 
 Todos os ALs são bases fracas, podendo se 
apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou 
ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o 
pH no qual as duas formas coexistem em 
equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de 
uma determinada droga, haverá maior proporção 
de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas. 
 
 
 
Mecanismo de ação 
 Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na 
membrana celular neuronal impedindo a 
neurotransmissão potencial de ação. A forma 
ionizada do AL liga-se de modo especifico aos 
canais de sódio, inativando-os e impedindo a 
propagação da despolarização celular. A ligação 
específica ocorre no meio intracelular 
ultrapassando a membrana plasmática para então 
bloquear os canais de sódio. 
 O bloqueio das fibras nervosas ocorre 
gradualmente, iniciando com a perda de 
sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a 
perda de tônus muscular esquelético. 
Em membranas excitáveis, eles inativam canais 
de sódio voltagem dependentes, impedindo o 
influxo de íons necessários à despolarização da 
membrana. 
 Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a 
interação com a fase lipídica membranar quanto 
com o sítio na proteína canal de sódio voltagem-
dependente, os ALs ligam-se a uma, ou mais 
regiões diferentes da proteína canal de sódio, 
bloqueando o transporte de íons. 
 A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua 
atividade na bicamada lipídica, produz uma 
alteração no empacotamento dos lipídios, 
causando uma modificação conformacional noscanais de sódio, o que levaria a inativação 
temporária da mesma. 
 
Figura 67: propagação do impulso nervoso. 
 
Figura 68: (A) região extracelular; (B) citoplasma; (AL) 
anestésico local; (C) canal de sódio. Interação AL com a fase 
lipídica e as possíveis vias de acesso deste sitio na proteína 
canal de sódio. 
Efeitos adversos 
 A superdose de AL e a absorção sistêmica 
rápida podem provocar reações sistêmicas 
adversas afetando o SNC, com sintomas como, 
náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses, 
convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória 
e morte, o sistema cardiovascular, com 
bradicardia, hipotensão e um estado semelhante 
de choque. 
 
 
 
 
 
 
 
ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) 
São fármacos que produzem analgesia, perda de 
consciência, relaxamento muscular e redução da 
atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, 
mas reversivelmente, o SNC. 
 
20 
 
Classificação 
Os AGs são divididos em anestésicos por inalação 
e anestésicos intravenosos. 
 
Anestésicos por inalação (AI) 
Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam 
quanto a potencia, segurança e capacidade em 
induzir anestesia e relaxamento muscular. Com 
base em sua estrutura química, os líquidos 
voláteis são divididos em éteres e hidro 
carbonetos halogenados. 
 
Óxido nitroso 
Conhecido também como gás do riso, é incolor e 
não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico 
dos anestésicos gasosos. É obtido pela 
decomposição térmica do nitrato de amônio. 
N2O 
 
Éter 
Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor 
pungente. O éter é preparado por vários métodos. 
O mais usado é a desidratação do etanol. 
 
 
Halotano 
Líquido não inflamável, não explosivo e não 
irritante. A presença de três átomos de flúor 
confere-lhe estabilidade alta. É usado para 
pacientes asmáticos, pois os bronquíolos. É 
preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 
tritifluoretano com bromo e é também preparado 
pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano 
com cloro. 
 
Enflurano 
Líquido incolor, límpido, estável, potente, não 
inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas 
propriedades são parecidas do halotano. 
 
Relação estrutura atividade (REA) 
 
Figura 69: (A) grupo etílico: com átomos de H substituídos 
por halogênios F e Cl; (B) grupo metílicos: com átomos de H 
substituídos por halogênios F e Cl. Não podem ter todos 
átomos de H substituídos por halogênios. 
 
Anestésicos intravenosos 
Os anestésicos intravenosos são sólidos não 
explosivos. Produzem perda rápida de 
consciência. Os mais usados são os barbitúricos 
de ação ultra rápida e cetamina. Todos são 
usados como anestésicos basais, são usados 
para alcançar um grau de inconsciência antes da 
administração do anestésico. 
 
Figura 70: barbitúricos (hipnótico-sedativos); X= O e S mais 
lipofílico; R´´= H e CH3 efeito excitatório indesejáveis; R e R´= 
cadeia alquímica longa e ramificada. 
 
Figura 71: Hexobarbital: R´= -CH3 ; R´´= -C6H9 ; R´´´= -CH3 e X= 
O. 
 
Figura 72: Metoexital. Tiopental. 
 
 
Midazolam 
Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age 
nos receptores GABAérgicos aumentando a 
permeabilidade neuronal aos íons cloretos, 
colocando a célula num estado de 
hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, 
relaxamento muscular, amnésia e em altas doses 
pode causar hipnose. 
 
 
 
 
 
 
Propofol 
Fármaco de ultra curta duração da classe dos 
anestésicos parenterais. O mecanismo de ação 
proposto é atividade agonista de receptores do 
tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de 
canais de íons cloreto levando à hiperpolarização 
neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto 
Michael Jackson antes de sua morte. 
 
 
21 
 
Cetamina 
Uma droga dissociativa usada para anestesia, 
com efeito hipnótico e característicos analgésicos. 
Os efeitos negativos podem incluir boca seca, 
problemas respiratórios e aceleração cardíaca. 
 
 
Flumazenil 
É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos 
e da inibição psicomotora provocados pelos 
benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade 
a locais específicos sobre o receptor GABA, onde 
impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos 
benzodiazepínicos. 
 
 
Etomidato 
 É um fármaco anestésico hipnótico de curta 
ação, administrado por via endovenosa 
geralmente utilizado em indução de anestesia 
geral. Algumas de suas particularidades são a 
estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo 
hipotálamo hipofisário quando administrado em 
infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. 
 Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes 
maior do que a dose terapêutica. Efeitos 
adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e 
induz movimentos musculares mioclônicos. 
Produz supressão suprarrenal importante 
(diminuição da síntes de corticóides), o que limita 
seu uso prolongado, já que esta se relaciona com 
uma menor taxa de sobrevida pós-operatória, 
mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, 
por exemplo, em caso de choque séptico. 
 
 
 
Associação à anestesia 
Alguns pacientes recebem fármacos, 
suplementares geralmente modificações pré-
anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir 
a ansiedade que são usados sedativos e 
hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, 
pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos 
fenotiazinicos e ansiolíticos como o 
clordiazepoxido, diazepam e midazolam. 
 Controle da dor: a administração 
analgésica potente como alfaprodina, 
fentanila, hidromorfina e pantopon. 
 Inibição da salivação: os mais usados 
são os anticolinérgicos, como atropina, 
escopolamina e a hiosciamina. 
 Prevenção de náusea e vômito: usando 
antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, 
e tietil piperazina. 
Produção do relaxamento do músculo esquelético, 
os agentes mais usados são: Galamina agentes 
bloqueadores não despolarizantes como 
dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores 
despolarizantes, como decametônio e 
suxametônio. 
 
Mecanismo de ação 
Varias teorias foram propostas para o mecanismo 
de ação dos anestésicos gerais. As teorias 
explicam somente os efeitos produzidos por estes 
anestésicos. Os AGs são medicamentos 
estruturalmente inespecíficos. 
 
Efeitos adversos 
Os principais efeitos adversos causados pelos 
anestésicos gerais são: 
 Anestésicos por inalação: parada 
circulatória (dose excessivas), arritmias, 
depressão ventilatória, dano hepático. 
 Anestésicos intravenosos: depressão 
ventilatória acentuada e apneia após 
injeção rápida ou superdose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPNOANALGÉSICO 
Os analgésicos são depressores seletivos do SNC 
usando para aliviar a dor sem causar a perda da 
consciência. Agem elevando o limiar da percepção 
da dor. 
 
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO 
O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a 
dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por 
todas civilizações antigas. Após o isolamento e da 
proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma 
fase de intensivos trabalhos de modificação 
molecular visando à obtenção de melhores 
analgésicos. A metadona foi desenvolvida na 
Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os 
americanos sintetizaram e testaram centenas de 
substâncias quimicamente relacionadas. Esta 
modificações moleculares resultaram na 
http://pt.wikipedia.org/wiki/GABA
http://pt.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepina
http://pt.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco
http://pt.wikipedia.org/wiki/Hipn%C3%B3tico
http://pt.wikipedia.org/wiki/Anestesia_geral
http://pt.wikipedia.org/wiki/Anestesia_geral
http://pt.wikipedia.org/wiki/Anestesia_geral
http://pt.wikipedia.org/wiki/Mioclonia
http://pt.wikipedia.org/wiki/Suprarrenais
http://pt.wikipedia.org/wiki/Cortic%C3%B3ide
http://pt.wikipedia.org/wiki/Sobrevida
22 
 
introdução de dextromoramida, dipipanona, iso-
metado e fármacos similares. 
 
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO 
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e 
identificaram uma substância endógena que 
exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da 
morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro 
de vários vertebrados. Chamada endorfina, a 
ação narcótica dessasubstância é antagonizada 
seletivamente pela Naxolona. 
 
Relação estrutura atividade (REA) 
Hughes isolou do cérebro de porcos dois 
pentapeptídios que diferem apenas em um 
aminoácido. Foram chamadas respectivamente, 
de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas 
estruturas são: 
 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 
 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 
São substâncias encontradas nas regiões de 
receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade 
comparável à da morfina, produzindo efeitos 
semelhantes a esta. Seus efeitos são 
antagonizados pela Naxolonas. 
Já tentou-se explicar a anestesia produzida por 
acupuntura atribuindo a essa prática a liberação 
do hipnoanalgésico endógeno. 
Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram 
isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. 
O isolamento e caracterização desses 
hipnoanalgésico narcos-endogenos forneceram 
subsídios para o planejamento racional de novos 
analgésicos narcóticos. As modificações 
estruturais nas encefalinas, que já são mais de 
1000 análogos, resultam em analgésicos que não 
causem dependência, nem apresentei as 
atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina 
e seus derivados. 
 
Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. 
 
Figura 74: resíduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoção de Tyr 
diminui a atividade; Substituição de L-aa por D-aa produz 
resistência a peptidases; Viárias conformações causam 
ligação em diferentes tipos de receptores opióides. 
 
Mecanismo de ação 
As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos 
devem se à complexação destes fármacos com 
receptores específicos localizados na região 
periaquedutal central cinzenta da medula 
espinhal, interferindo os impulsos da dor nas 
vizinhanças do tálamo. 
Levando em consideração que os analgésicos 
derivados da morfina ou análogos e a ele têm em 
comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. 
Nestes três sítios são essenciais: 
1. Uma porção plana, que permite a ligação com 
anel aromático do fármaco através de forças 
de Van Der Waals; 
2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o 
nitrogênio protonizado do fármaco; 
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a 
porção –CH2-CH2- que se projeta do anel 
peperidinico, que jaz perpendicularmente ao 
plano que contém o anel aromático e o 
nitrogênio protonizado. 
 
Morfina 
Substância cristalina brancas e inodora,, de sabor 
amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em 
soluções em soluções alcalinas devido à presença 
do grupo hidroxila fenólico. As formas mais 
usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A 
morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, 
junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. 
 
Figura 75: molécula da morfina. É constituída por um anel 
aromático e dois heterociclicos. 
 
Relação estrutura atividade (REA) 
A morfina é derivada da semente da papoula. 
Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison 
propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A 
morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 
10%. Os estudos da relação estrutura atividade 
nos derivados da morfina permitiram que se 
chega-se às seguintes conclusões: 
1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na 
diminuição da ação depressora no SNC e 
aumento da ação antitussígena, bem como 
aumento da ação convulsivante; 
2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua 
oxidação ou substituição resulta em aumento 
da ação depressora no SNC, aumento 
moderado da ação estimulante, bem como 
aumento da toxicidade; 
3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da 
posição 6 para posição 8, no composto 
reduzido, provoca queda brusca da atividade 
analgésica; 
4. Inversão da configuração da hidroxila no 
carbono 6 aumenta a potencia analgésica; 
23 
 
5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 
resulta em atividade depressora igual ou 
superior à do protótipo; 
6. Substituição no anel aromático diminui a 
atividade de analgesia. 
7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em 
diminuição da atividade. 
8. A abertura do anel piperidinico provoca 
diminuição da atividade; 
9. Desmetilação na posição 17 e aumento da 
cadeia alifática no N resultam em diminuição 
da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos 
insaturados, surgirá ação antagonista 
competitiva. 
A maioria dos derivados da morfina são usados na 
forma de sal. 
 
Figura 76: (A) Morfina; (B) Modificação no 3-OH; (C) 3,6 
diacetilmorfina (heroína); (D) modificação no anel E; (E) 
etorfina; (F) adição do 14 beta-OH; (G) substituição do 6-OH 
por meio metileno. 
 
 
 
Figura 77: (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) 
apiperidina; (E) tetrahidrofurano. 
 
Todas as substâncias que possuem esta estrutura 
de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão 
entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão 
entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso 
a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-
OH) e um álcool (6-OH). 
 
Heroína 
Heroína é obtida pela reação da morfina com 
anidrido acético. Foi proposto como antídoto da 
dependência à morfina. O nome cientifica da 
heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é 
superior à da morfina, tende a provocar 
dependência. 
 
Figura 78: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético 
formando a heroína (C). grupo amino não carregado pode 
atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor. 
 
Efeitos adversos 
Podem provocar depressão respiratória, 
constipação, vômitos, náuseas, distúrbios 
cardiovasculares e diversos outros efeitos 
adversos, tais como tonturas, obnubilização e 
alterações do humor. O uso crônico pode causar 
tolerância e dependência física e psíquica. No 
tratamento de desintoxicação de pacientes 
dependente de heroína e outros agentes 
morfinóides usam-se fármacos diversos: 
 Metadona, por via oral; 
 Misturas de metadona e naloxona, por via oral; 
 Acetilmetado, pró-fármaco do metadol. 
 
 
 
 
 
 
Fenilpiperidinas 
Apresentam algumas semelhanças com a morfina, 
com o átomo de carbono e quartenário central, 
cadeia etilênica, o grupo amino e o anel 
aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos 
aparentados têm atividade hipnoanalgésica. 
Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, 
hidroxipetidina. 
 
Difenilpropilaminas 
São usados na forma de sais, principalmente 
como cloridratos, que são cristalinos brancos ou 
incolores, todos solúveis em água. Embora não 
tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ-
fenilpiperidina presente na morfina, peptina e 
análogos, em soluções e no meio interno formam 
parcialmente tal anel graças à atração dipolo-
dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico 
e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os 
seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, 
dipipanona e fenadoxona. 
 
24 
 
Antagonistas dos narcóticos 
São fármacos que evitam ou eliminam a 
depressão respiratória excessiva provocada pela 
administração de analgésicos narcóticos. Eles 
agem competindo pelos mesmos sítios receptores 
dos hipnoanalgésicos, com os quais são 
estruturalmente aparentados, sendo a única 
diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio 
aminico. 
Também são usados em testes de dependência 
narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa 
dilatação da pupila em indivíduos dependente e 
diminuição das dimensões da pupila em não 
viciados. 
Os antagonistas dos narcóticos competem com 
estes pelos mesmos receptores, pois são 
parecidos com os narcóticos, diferindo apenas 
pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio 
amínico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTI-INFLAMATÓRIO 
Têm a finalidade de controlar o processo 
inflamatório, quando esta se encontra exacerbado. 
Os anti-inflamatórios são classificados de acordo 
com o seu mecanismo de ação em anti-
inflamatórios não esferoidais e fármacos anti-
inflamatório esferoidais. 
O processo inflamatório é dependente de enzimas 
como a fosfolipase A2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2, 
as quais sintetizam os mediadores do processo 
inflamatório na cascata do ácido