OBESIDADE FISIOLOGIA E FISIOPATOLOFIA (SISTEMA DIGESTÓRIO)

Prévia do material em texto

TRANSCRIÇÃO AULA 
BEATRIZ CUNTA - 2024 
OBESIDADE 
→ A evolução fez com que a ingestão e o gasto energético variassem na mesma proporção, de 
forma que os ​organismos mantivessem o mesmo peso corporal​. Dessa forma, podemos classificar 
dois tipos de ingestão alimentar​: a que responde a ​demandas energéticas ​(quando dependemos de 
energia para nossos processos energéticos celulares ele sinaliza para que ocorra o estímulo da 
fome), e também existe o ​componente hedônico (correspondente ao prazer que sentimos ao 
comer). Esse último é muito importante nos dias atuais pela existência de inúmeros alimentos 
palatáveis que temos disponíveis. 
 
→ O gasto energético também depende 
de componentes: ​metabolismo basal, o 
gasto associado a atividade física e a 
termogênese (somos seres 
homeotérmicos que constantemente 
produzem calor para manter a 
temperatura corporal, sendo induzida 
pela própria alimentação e pelo frio). 
 
→ Existe uma conversa entre a ​periferia 
(órgãos responsáveis pelo metabolismo 
de alimentos como o fígado, tecido 
adiposo, e TGI, por exemplo) com 
regiões encefálicas​, responsáveis por 
essa motivação à ingestão de alimentos. Nos humanos, pode haver desequilíbrio entre gasto 
energético e ingestão de alimentos. 
 
→ Hoje em dia a obesidade é considerada um problema epidêmico de saúde, sendo ela e o 
sobrepeso determinados pelo IMC. O IMC serve para um olhar mais geral (ver quanto da população 
geral está com sobrepeso), ao passo que não é o melhor índice a ser utilizado em todos os casos 
(ex: halterofilistas), sendo importante considerar suas particularidades em práticas clínicas. A 
obesidade é uma condição que aumenta tanto a morbidade quanto a mortalidade: 2,8 milhões de 
pessoas morrem a cada ano devido ao sobrepeso ou a obesidade. No Brasil, mais da metade da 
população brasileira é considerada acima do peso. E a obesidade está ​associada a uma síndrome 
metabólica​: combinação de ​obesidade 
(determinada pela circunferência 
abdominal) com ​dislipidemia (alta nos 
triglicerídeos séricos, com baixa de HDL), 
hipertensão arterial e aumento da 
glicemia em jejum​. Isso tudo pode levar 
a complicações como ​doenças 
cardiovasculares e diabetes tipo II​, alguns 
tipos de ​câncer​, ​síndrome do ovário 
policístico​. Hoje também está se 
relacionando com doenças 
neurodegenerativas na terceira idade, 
como ​Alzheimer e Parkinson​. 
 
→ Isso ocorre pela transição nutricional 
pela qual passamos: alimentos com 
 
 
poucas calorias, mas com valor nutritivo → alimentos palatáveis e com excesso de calorias, além do 
sedentarismo instalado na população. Hoje em dia existe um desequilíbrio, em que a ​ingestão de 
calorias supera o seu gasto​, promovendo aumento do tecido adiposo branco, caracterizando a 
obesidade. 
→ Hoje estão descritas regiões do hipotálamo relacionadas a essa vontade de comer: ​núcleo 
arqueado, núcleo ventromedial, núcleo paraventricular e o hipotálamo lateral (núcleos são 
aglomerados de corpos celulares). Dentre eles, o mais importante é o núcleo arqueado. 
 
● NÚCLEO ARQUEADO 
→ O ​núcleo arqueado tem duas populações de neurônios que secretam neuropeptídeos diferentes 
(POMC e CART; NPY e AgRP) e possuem receptores para hormônios que irão agir modulando as 
secreções desses neurônios. 
 
→ ​NEURÔNIOS POMC/CART 
A ​POMC (pró-opiomelanocortina) dá origem ao ACTH na 
hipófise, mas no hipotálamo é clivada em ​α​-MSH (hormônio 
estimulante de ​α​-melanócitos), sendo um grande regulador da 
ingestão alimentar e da homeostase energética. Quando 
aumenta o estímulos desses neurônios, a POMC gera o 
alfa-MSH, que ​se liga a receptor MC4R (receptor de 
melanocortina do tipo 4), sinalizando uma diminuição da fome e 
da consequente ingestão de comida → efeito anorexígeno​. Após 
a alimentação, temos hormônios sendo secretado pelo trato 
gastrointestinal, além da insulina e da leptina, que se ligam a 
esses neurônios → estimulam a clivagem da POMC em ​α​-MSH 
e induz a parada de ingestão do alimento. 
 
Quando pensamos em obesidade, falamos de uma doença com 
componentes tanto comportamentais e ambientais quanto 
componentes genéticos. Existem poucas causas de obesidade chamadas de monogênicas: ​mutação 
em um gene específico leva a obesidade, como a do ​receptor MC4R (representa apenas de 4-5% 
dos casos de obesidade, apesar de ser a mais comum). Além disso, existem ​mutações no POMC​, 
que são ainda mais raros. Esses casos levam a uma ausência de efeito anorexígeno e a pessoa 
nunca se sente satisfeita, apesar de ​hiperfágica​, continuando a comer e desenvolvendo a obesidade. 
Quando a mutação ocorre na POMC, a pessoa geralmente apresenta ​pele clara e cabelos 
avermelhados (pela ausência de melanina também proveniente da POMC), e geralmente está 
associado a uma ausência de ação do ACTH. 
 
 
 
O ​CART também é um neuropeptídeo anorexígeno, liberado junto com a POMC, além de aumentar a 
queima de gordura por aumentar o gasto energético. Sua mutações são muito raras, mas algumas 
estão associadas à obesidade. Seu receptor ainda não foi identificado. 
 
→ ​SECRETORES DE NPY 
Os neurônios que secretam o ​neuropeptídeo Y tem efeito contrário. Este neuropeptídeo é um dos 
maiores estimuladores da ​ingestão alimentar​, caracterizando o ​efeitos orexigênicos​. Ele também 
reduz o gasto energético, ​inibindo ​a atividade simpática no tecido adiposo marrom (responsável pela 
termogênese​). O NPY ​inibe a ação da POMC/CART​ é expresso com a molécula AgRP. 
 
AgRP ​(proteína Agouti) se liga nos ​mesmos receptores da ​α​-MSH e impede sua ativação 
(bloqueando a sinalização que ele desencadeia - antagonista MC4R), gerando efeito orexígeno 
(antagonista), e o estado de busca pelo alimento será instaurado. No jejum temos o aumento do 
hormônio grelina e a diminuição de insulina e de leptina, aumentando a neurossecreção de 
neuropeptídeo Y e AgRP. 
 
 
 
● HIPOTÁLAMO LATERAL 
→ Temos as populações de neurônios que secretam o ​MCH​, e as populações de neurônios que 
secretam a ​hipocretina/orexina​. Esses hormônios são ​apenas orexigênicos​. Em uma situação de 
jejum ocorre ​aumento da secreção de NPY e de AgRP no hipotálamo​, que irão agir diminuindo o 
gasto energético (inibindo a secreção de CRU, por exemplo), além de agir sobre os neurônios do 
hipotálamo lateral para ​aumentar a secreção de orexina e de MHC​. Gera, portanto, resposta de fome. 
Já em uma situação pós-prandial, os neurônios estimulados são os POMC/CART, que estimulam o 
gasto energético (estímulo do CRH, por exemplo), ocorrendo a ​inibição da secreção da orexina e do 
MCH​, predominando uma resposta a anorexígeno. 
 
● REGULAÇÃO DA INGESTÃO E ARMAZENAMENTO DE ENERGIA 
→ É necessária a interação entre o hipotálamo e os tecidos periféricos para saber se precisa-se da 
estimulação ou redução da ingestão de alimentos. Tanto o trato gastrointestinal quanto o tecido 
adiposo branco secretam hormônios que mudam o padrão de busca por alimento. 
 
→ A regulação da ingestão alimentar tem dois componentes: um de ​curto e outro delongo prazo. 
O de ​curto prazo corresponde àqueles sinais que fazem com que a pessoa se sinta saciada, ​evitam a 
superalimentação durante a refeição. Os hormônios secretado pelos TGI são os responsáveis por 
isso, tanto por receptores químicos quanto mecânicos quando ocorre a chegada do alimento. A 
regulação de manutenção a ​longo prazo (regulação das ​reservas energéticas​) e realizada pelo 
tecido adiposo​, indicando se a pessoa precisa comer mais ou menos de acordo com o depósito de 
gordura já existente. 
 
❖ HORMÔNIOS DO TGI 
→ Existem mais de 30 genes que modificam os hormônios do TGI, podendo resultar em mais de 100 
peptídeos ativos. A chegada do alimento no TGI faz com que os macronutrientes sejam quebrados 
em suas macromoléculas. Uma vez que os enterócitos detectam a chegada desses nutrientes por 
receptores em suas membranas apicais, eles serão estimulados a secretar os hormônios 
correspondentes a cada um deles, envolvendo uma modificação na concentração de cálcio 
intracelular → exocitose dos grânulos. 
 
 
 
→ ​GHRELINA: 
A grelina é um hormônio particular por ser o ​principal fator secretado pelo estômago que regula a 
ingestão alimentar. Ela consegue se ligar ao receptor do Gh (e vice-versa), sendo ambos hormônios 
peptídicos. Ela é produzida por células especializadas do estômago (​células x ou células A ​- fundo 
gástrico), em quantidade um pouco menor no 
duodeno. O grande ​estímulo para sua 
secreção é o jejum. 
Uma situação em que o estômago está vazio, 
é aumentada sua secreção. Ao passo que o 
estômago se distende, sua secreção é 
inibida. Ao longo do dia, seu padrão de 
secreção ocorre: madrugada, próximo à hora 
do almoço, próximo à hora do jantar. Ela 
sempre está alta no jejum e baixa no período 
pós-prandial. A secreção dela depende 
também do valor calórico e do padrão da 
dieta, e apesar de o maior estímulo de sua 
secreção ser a distensão do estômago, as 
suas células secretoras também têm 
componentes químicos de secreção (pela constituição da dieta). Quando o 
alimento é mais rico em carboidratos e proteínas, a diminuição de sua 
secreção é maior, ao passo que com a ingestão de gorduras ela é menor. 
Ela é um hormônio, portanto, com ação ​oxigênica​. A concentração sérica 
de grelina tem relação inversamente proporcional à secreção de grelina. 
Ao contrário da grelina, os outros hormônios são secretado em uma 
situação pós-prandial. ​Sendo um sinal de insuficiência energética​, 
indicando a necessidade de ingerir mais nutrientes. 
 
O seu receptor e o ​receptor secretagogo de hormônio do crescimento 
(GHSR-1a)​, estando nos neurônios ​NPY/AgRP​, gerando estímulo para o 
apetite e a ingestão de alimentos, levando a um consequente aumento do 
peso corporal e diminuição do gasto energético. Para estimular essa 
neurossecreção, também há receptores de grelina no ​nervo vago​, 
gerando uma outra via de estimulação dos neurônios NPY/AgRP. 
 
Dessa forma, sabe-se que a concentração sérica de grelina tem correlação 
inversa com a massa corporal: em pessoas com desnutrição crônica ​há 
aumento da secreção de grelina (tamanho do estômago reduzido), ao 
 
 
passo que em indivíduos obesos ​há diminuição na secreção de grelina​, e conforme eles emagrecem 
há aumento nela. 
 
→ ​COLECISTOCININA: 
A colecistocinina, secretada pelas ​células I do intestino​, presentes no ​duodeno e no jejuno​. Todos 
os peptídeos secretados no intestino pelos enterócitos possuem algum nível de 
expressão no ​próprio hipotálamo ou no tronco encefálico​, existindo uma 
sinalização ​parácrina além de uma ​endócrina​, mas sendo a última mais 
importante. No hipotálamo, é produzida nos núcleos paraventricular e 
ventromedial. 
 
O estímulo para a sua secreção é a chegada de ​proteínas e de ácidos graxos no 
intestino​. Ela aumenta a contração da vesícula biliar (intensifica liberação da 
bile), aumenta a motilidade do intestino delgado, aumenta a secreção exócrina 
do pâncreas, e provoca uma diminuição do esvaziamento gástrico. Ela também 
age sobre os neurônios hipotalâmicos, de ​forma endócrina (​barreira 
hematoencefálica​, dependendo da presença de regiões onde ela é mais 
permissiva - órgãos circunventriculares - pelos quais ela chega ao hipotálamo) e de ​forma parácrina 
(há também ​receptores para a CCK no nervo vago​, que transmitem sinais para o hipotálamo). 
 
Tem ação ​anorexígena​. Seus receptores são ​CCK1R e CCK2R (acoplados à proteína G) e estão 
presentes nos ​neurônios NPY/AGRP​, inibindo a ação a exigência (diminui secreção pelo núcleo 
dorsomedial do hipotálamo - NPY), fazendo o estímulo anorexigenic predominante. Ela estimula a 
saciedade, reduz o tamanho e a duração da refeição, promovendo um consequente aumento do 
gasto energético e uma redução do peso corporal. Ela também provoca, de forma importante, ​um 
aumento da secreção de insulina e de leptina (também anorexígeno), havendo uma ação sinérgica 
desses três hormônios e promovendo uma redução da ingestão alimentar. 
 
→ ​GLP-1: 
O GLP-1, considerado uma incretina (hormônios que ajudam na redução da 
glicemia pós prandial), junto ao GIP, pois eles aumentam a secreção de insulina, 
gerando maior pico. Quando a administração de glicose é feita de modo 
intravenoso, ela provoca um aumento da secreção de insulina, porém ele é muito 
maior quando a glicose é administrada no TGI, pois ocorre a liberação do GLP-1, 
gerando maior pico do hormônio insulina. 
Ele também contribui para diminuir o esvaziamento gástrico, tem alguns efeitos no 
coração, no tecido adiposo aumentando a glicólise e a captação da glicose, efeitos 
no músculo estimulando a síntese de glicogênio e a absorção de glicose, e efeitos 
no cérebro (hipotálamo) diminuindo o apetite e aumentando a saciedade. 
 
Ele é ​produzido pelas células L​, no ​intestino delgado inferior e no cólon​, e 
também pelo sistema nervoso, em uma ​região do tronco encefálico (​núcleo do trato 
solitário​). É um derivado do gene do ​pró-glucagon (expresso tanto no pâncreas 
quanto no intestino e no cérebro, dependendo das pró-convertases - nesse caso PC1 e PC3, 
clivando a GLP-1; no pâncreas é a PC2). 
 
 
 
Ele tem ​receptor específico ​(GLP-1R) presente ​no nervo vago (sinalização de todos os hormônios 
do TGI), em áreas do tronco encefálico relacionadas à 
ingestão alimentar, e nos neurônios ​POMC/CART do 
núcleo arqueado do hipotálamo, provocando diminuição da 
ingestão alimentar pela resposta anorexigenic → ​aumenta 
secreção de α-MSH (diminui resposta hedônica à ingestão 
alimentar). Além disso, ​inibe os hormônios NPY/AGRO 
indiretamente porque os ​neurônios que secretam GABA 
possuem receptores para GLP-1, e o GABA atua 
diminuindo a liberação dessas neurossecreções 
orexigênicas. 
 
Como consequência, leva a uma diminuição do peso 
corporal e um aumento do gasto energético; estimula o fim 
da refeição; modula a atividade em áreas cerebrais 
relacionadas ao apetite e à recompensa (ínsula, amígdala, 
córtex orbitofrontal e putâmen). Hojeem dia ele é usado 
como ​estratégia para tratar diabetes​. Sua meia-vida e bem 
curta, então foram criadas moléculas análogas à ele que 
tivesse uma meia-vida mais longa: ​exenatida (Byetta) e ​Liraglutida (saxenda e victoza) . Eles são 
fármacos injetáveis, que auxiliam a diminuição de cerca de 7% do peso → considerada nova 
estratégia para combater a obesidade, utilizada pelos endocrinologistas. 
 
→ ​NEUROPEPTÍDEO Y: 
Um outro peptídeo secretado pelas ​células 
L é o peptídeo YY, produzido também pelo 
SNC​, e ele possui duas formas endógenas 
em humanos, ​a forma 1-36 e a forma 3-36, 
quando os ​dois primeiros aminoácidos são 
perdidos​. A primeira forma é a secretada 
pela célula, mas a enzima DPP4​, muito 
abundante no sangue (​também quebra o 
GLP-1 e sua baixa meia-vida se deve a 
isso), clivando essa primeira parte e gerando 
a segunda forma do neuropeptídeo em 
 
 
humanos. Estímulo para sua secreção é a chegada de: ​ácidos graxos → proteínas → 
carboidratos​ no TGI (nessa ordem). 
 
Ele tem diversas ações no TGI, inibindo a secreção gástrica, mas age no controle do apetite e do 
peso. Existem seis tipos de receptores para esse peptídeo (​receptores Y 1-6 R - acoplados à 
proteína G​) , sendo que a ​forma inteira se liga a todos eles, em ​neurônios NPY e AgRP, gerando 
sinais ​orexigênicos e gerando aumento do peso corporal pelo estímulo à fome, além de inibir a 
secreção de POMC/CART. Já a ​forma menor se liga ao receptor do tipo Y2, que está presente nos 
neurônios POMC/CART​, gerando efeito anorexígeno e diminuindo o peso corporal ao passo que 
estimula a saciedade, aumenta o gasto energético e inibe a secreção de NPY/AgRP. As moléculas, 
então, possuem efeitos antagônicos. ​O efeito anorexígeno, portanto, é o predominante​. A injeção 
intracerebroventricular foi feita em ratos para obter esses resultados, bem como a intraperitoneal (no 
hipotálamo a DPP4 não tinha tempo de agir para clivar em 3-36). 
 
→​ OXINTOMODULINA: 
A oxintomodulina é derivada do ​mesmo gene da GLP-1​, um produto do gene do pró-glucagon. É 
também secretada pelas ​células L​, no ​íleo e no intestino grosso​, e os mesmos estímulos para a 
secreção de GLP-1 são responsáveis por sua secreção (são liberados na mesma intensidade). É um 
hormônio bem recente e não se sabe tanto acerca de seus efeitos, apesar de ter importante ação 
anorexígena​, diminuindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto energético. Pacientes que a 
recebem como injeção apresentam perda de peso. 
 
 
❖ HORMÔNIOS SECRETADOS PELO TECIDO ADIPOSO 
→ O quadro de obesidade leva ao aumento de todos os hormônios e citocinas secretados pelo tecido 
adiposo, menos da adiponectina. 
 
→​ LEPTINA: 
A leptina é o ​hormônio mais importante secretado pelo tecido adiposo​, principalmente o ​tecido 
adiposo branco (apesar de ser secretada em outros tecidos do corpo, como: músculo esquelético, 
placenta, SNC, hipófise e outros). Ela é um produto do ​gene ob​, um gene expresso 
preferencialmente em adipócitos brancos maduros, e a leptina é lançada na corrente sanguínea e 
chega ao hipotálamo. Ela é um importante sensor do estoque energético do organismo, e sua 
concentração sérica é proporcional ao armazenamento de gordura e tamanho (hipertrofia) de 
adipócitos. 
 
 
 
Há duas mutações observadas em camundongos: no gene ob, em que o indivíduo não produz 
leptina; ou no gene db, quando não apresenta receptor de leptina, mas ambos os camundongos são 
obesos. Essa primeira mutação monogênica é muito rara nos humanos, leva à obesidade, diabetes 
e hipogonadismo​, e o tratamento é realizado com leptina. 
 
A leptina age sobre os ​neurônios POMC/CART​, que possuem receptores (MC4R) para ela, 
estimulando a secreção deles. Além disso, inibe a secreção de ​NPY/AgRP​, visto que os seus 
neurônios também apresentam receptores para ela. Uma vez que a leptina é secretada, ela ativa a 
via JAK/STAT 3, causando a diminuição da 
ingestão alimentar e o aumento do gasto 
energético. 
 
Os indivíduos obesos, apesar de possuírem 
hiperleptinemia, continuam obesos. Dessa forma, 
sabe-se que existe resistência hipotalâmica à 
leptina, que passa a não conseguir diminuir a 
ingesta e aumentando a saciedade → quando há 
muita leptina, há ​redução de seu transporte pela 
barreira hematoencefálica​, ocorre uma ​diminuição 
da expressão de seu receptor​, e a obesidade leva 
ao ​aumento de uma proteína chamada SOCS3, que 
inibe a fosforilação de JAK​, impedindo a via de 
sinalização da leptina. Essa resistência culmina na 
hiperfagia e os indivíduos obesos tendem a se 
tornar mais gordos caso não haja o controle. 
 
→ ​ADIPONECTINA: 
É secretada ​pelo adipócito​, em concentrações 
superiores à leptina e é encontrada em várias formas: 
globular, multimérica (ativas), trimérica e hexâmero​. Sua 
relação é inversa com a quantidade de gordura do 
organismo​. Ela age sobre receptores do tipo ​AdipoR1 
e ​AdipoR2​, causando diversas modificações no 
metabolismo celular. Ao adipoR1 → aumento da 
translocação de GLUT4 para a membrana, aumentando 
 
 
a sensibilidade à insulina e diminuindo a glicemia (sendo um ​possível alvo para o tratamento de 
diabetes​), mas os efeitos dela na ingestão alimentar são um pouco controversos. 
 
→ ​RESISTINA: 
Secretada tanto pelo ​adipócito quanto pelos ​linfócitos mononucleares e células estromais do 
tecido adiposo​. Quanto mais diferenciado for o adipócito, maior a secreção de resistina 
(proporcional à quantidade de tecido adiposo). Sua grande ação está relacionada à sensibilidade 
à insulina, levando, de alguma maneira, à resistência a esse hormônio. O aumento do tamanho do 
adipócito aumenta a produção de resistina, promovendo também o aumento da resistência à insulina. 
Apesar de ainda não se conhecer seu receptor (Dúvidas: TLR4 e CAP1), ou especificamente sobre 
quais neurônios ela age, quando ela foi administrada para ratos, levou a uma diminuição da ingestão 
alimentar. Contudo, sob um olhar geral, ela promove ​redução da ingesta​. 
 
→ ​ENDOCANABINOIDES: 
São as moléculas com a mesma estrutura que os canabinóides encontrados na maconha (​THC​), mas 
produzidos pelo próprio organismo: ​anandamida e 2-AG​. Todos eles se ligam a dois tipos de 
receptores (​CB1 e CB2​), e essa ligação causa efeitos sobre o 
hipotálamo lateral o núcleo accumbens​, aumentando a busca 
por alimento e ampliando o prazer por alimentos palatáveis → 
aumenta sensação de recompensa pela comida. 
Uma vez que se descobriu isso, se desenvolveu um antagonista 
do CB1, que passou a se chamar Rimonabant. Ele aumentava a 
captação de glicose pelo músculo, tinha efeito anorexígeno 
importante, diminuindo a busca por alimentos palatáveis. 
Contudo, apesar de o indivíduo emagrecer, ele acabou 
associado a casos de depressão, ansiedade, insônia e, inclusive 
suicídio.