resumo imunologia - histórico, características gerais, células e tecidos, antígenos e imunogenicidade, anticorpos, sangue, soro x plasma

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IMUNOLOGIA
Introdução
Estudo dos mecanismos naturais de defesa do corpo contra doenças e das respostas do corpo quando desafiado com antígenos
IMUNIDADE: Proteção contra doenças, especialmente, infecciosas
SISTEMA IMUNE: células e moléculas responsáveis pela imunidade
REPOSTA IMUNE: resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas
ANTÍGENO: toxinas ou substâncias venosas, bactérias e células sanguíneas estranhas; sua presença ativa a resposta imunológica e, geralmente a produção de anticorpos
INFLAMAÇÃO: se classificam em alergias e doenças inflamatórias; geralmente é resultado da ativação inadequada das células do sistema imunológico
DOENÇA AUTOIMUNE: compreendem um grupo crescente de condições médicas nas quais o próprio sistema imunológico do corpo falha ao reconhecer o corpo, monta um ataque imunológico anormal e geralmente destrói o tecido afetado com resultados graves
IMUNOLOGIA DESCRITIVA: fenômenos imunológicos explicados por termos estruturais e bioquímicos 
	Histórico
Primeiros relatos sobre imunidade – praga de Atena: foi observado que pessoas que já haviam contraído a doença podiam cuidar dos doentes sem contraí-las novamente – Tucídedes (430 a.C) 
Primeiro processo de imunização (séc. XVIII) – inoculou varíola bovina em um menino de 8 anos, posteriormente, quando inoculou varíola humana não houve desenvolvimento da doença – tratado de Jenner (1978): vacinação
OMS anuncia a varíola como primeira doença erradiada, devido à vacinação – 1980 
Características gerais da Resposta Imune
Defesa contra microrganismos infecciosos
Substâncias estranhas, não infecciosas, e produto de células danificadas podem eliciar a resposta imune
Respostas sequenciais e coordenadas – imunidade inata e adaptativa
São reguladas por alças de feedback positivo que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previne reações inapropriadas ou patológicas
Imunidade inata
Especificidade: baixa – para estruturas compartilhadas por classes de microrganismos
Memória: pouca – não há grandes alterações na qualidade ou magnitude da resposta após repetidas exposições
Respota imediata, dispensa exposições prévias
Diversidade: limitada – reconhecimento de moléculas codificadas por genes herdados
Constituintes: barreiras epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os micróbios no meio externo e tecidos do hospedeiro; epitélio e outros leucócitos- produção de peptídeos com atividade anti-microbiana; Linfócitos T intraepiteliais e células B-1 reconhecem e respondem a micróbios encontrados comumente
Neutrófilos; macrófagos – destruição de patógenos e reparo tecidual; mastócitos – defesa contra microrganismos, importante na inflamação; célula natural-killer – células citotóxicas importantes contra vírus e bactérias intracelulares
Funções: mentem defesas físicas e químicas nas barreiras epiteliais; reações iniciais aos microrganismos – controlar ou eliminar infecção; eliminação das células danificadas e inicio do reparo tecidual; defesa inflamatória e antiviral
PAMPs: substâncias microbianas que estimulam a RI inata: padrões moleculares associados ao patógeno: ácidos nucleicos (RNA e DNA), proteínas, carboidratos e lipídeos complexos. 
DAMPs: moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas: padrões moleculares associados ao dano: danos celulares causados por infecção ou lesões estéreis (queimadura, toxina, traumatis, mo, hipóxia)
PRRs: receptores de reconhecimento de padrão; estão presentes em diferentes localizações nas células e moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas pra reconhecer PAMPs e DAMPs; expressos na superfície celular, vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares
TLR: receptores do tipo TOLL-TOLL-LIKE; expressos em vários tipos celulares, reconhecem ampla gama de microrganismos, existem 9 tipos funcionais diferente nos seres humanos e podem ser encontrados na superfície celular e em membranas dentro das células, e estão envolvidos nas respostas endógenas, cuja expressão indica um dano celular; a especificidade é encontrada nos múltiplos módulos ricos em leucina, que se ligam diretamente aos PAMPs ou DAMPs, ou a moléculas adaptadores ligadas a eles; ativação: fatos nuclear kappa Beta (NFkB), Proteína de ativação 1 (AP-1), Fator regulador de interferon 3 (IRF3 e IRF7)
Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs: receptores do tipo NOD (NRL) e RIG (RLR), inflassomos
Resposta inflamatória: principal meio usado pelo sistema imneinato para lidar com infecções e lesões teciduais, é caracterizad pelo acúmulo de leucócitos, proteínas e líquido derivado do sangue em um sítio de infecção ou lesão celular. 
Resposta antiviral: principal forma de SI inato bloquear s infecções virais é pela produção de ineferons do tipo I, impedindo a replicação viral – estado antiviral
Três citocinas pró- inflamatórias mais importantes para o sist. Imune inato: TNF, IL-1, IL-6 e IFN. São produzidas por macrófagos teciduais e células dendríticas, porém células também podem produzi-las.
Mecanismos de limitação da RI inata: respostas imunes são reguladas por uma variedade de mecanismos que limitam o dano potencial aos tecidos
Vários mecanismos evoluíram para fornecer um freio na inflamação, os quais atuam ao mesmo tempo ou logo após o início da inflamação
A IL-10 é uma citocina que é produzida e inibida pela ativação dos macrófagos e células dendríticas – retrialimentação negativa
Antagonista de receptor de IL-1 (IL-1RA) – produzida por fagócitos mononucleares, inibe a ligação da IL-1 aos seus receptores por competição
Outras vias de sinalização regulatória negativa, que bloqueiam os sinais ativadores
Imunidade adaptativa
Especificidade: para antígenos microbianos e não microbianos
Diversidade: muito ampla – genes dos receptores são formados por recombinação somática de segmentos gênicos no linfócitos
Memória
Auto-tolerância
Componentes: linfócitos, células apresentadoras de antígenos, células efetoras
Imunidade humoral: mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas, denominadas anticorpos; linfócitos B secretam anticorpos que previnem as infecções e as eliminam
Imunidade mediada por células: linfócitos T auxiliares ativam macrófagos e neutrófilos para matarem microrganismos fagocitados, ou linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as células infectadas.
Células e tecidos do Sistema Imune
Organização do sistema imune:
Células: Fagocitose e eliminação dos microrganismos, ativação nas respostas inflamatórias e apresentação de antígenos para ativação das respostas adaptativas. 
Neutrófilos
Macrófagos
Células dendríticas
Monócitos
Mastócitos
Basófilos
Eosinófilos
Linfócitos 
Órgãos: Origem das células sanguíneas, maturação e sítios de ativação dos linfócitos.
Medula e timo – primários 
Baço e linfonodos – secundários 
- células - 
NEUTRÓFILOS
Leucócitos polimorfonucleares
Citoplasma contem grânulos de dois tipos: 1. Específicos – lisozimas, colagenase e elastase; 2. Aurofílicos – enzimas e substâncias microbicidas, como catalecidinas e defensinas
Produzidos na medula, estimulados pelo fatos estimulador de colônias (G-CSF)
Dependendo do estimulo que a medula receber ela vai diferenciar o tipo de grânulo no citoplasma
MONÓCITOS
Fagócitos mononucleares circulantes
Possuem diferentes subpopulações distinguíveis pelos marcadores de superfície celular
Monócitos clássicos ou inflamatórios: mais numerosos, produzem mediadores de inflamação, são rapidamente recrutados para os sítios de infecção ou lesão 
MACRÓFAGOS
Fagócitos mononucleares residentes ou teciduais
Principais funções: fagocitose e killing de microrganismos
Degradação de células necróticas ou mortas
Secreção de citocinas
Apresentação de antígenos
Reparo tecidual, angiogênese, fibroses
Reatores de oxigênio (ROS) ou de nitrogênio (NO), são tóxicos para os microrganismos, matando-os
Recebe um nome diferente depedendo do tecido em que ele está (cada região possui seu macrófago especifico)
Subpopulação dos macrófagos:dependerá do tipo de ativação – macrófago tipo M1 (ativação clássica): em sua maioria faz killing; macrófago tipo M2(ativação alternativa): remodelamento e reparo tecidual
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Células residentes nos tecidos e circulantes
Apresentadoras de antígenos – apresentarão os antígenos para os linfócitos fagocitarem os microrganismos 
Apresenta esse nome por conta de sua morfologia
Subpopulações de células dendríticas: clássicas – apresentadoras de antígenos; plasmocitóides – IFN-1; foliculares – envolvidas na ativação de células B, mas não são apresentadoras de antígenos 
CÉLULAS NATURAL KILLER
São células citotóxicas que exercem papéis importantes na resposta imune inata, principalmente contra vírus e bactérias intracelulares
Principal função: killing de células infectadas e produção de IFN-γ, que ativa macrófagos
Mais encontradas nos tecidos periféricos e mais raramente no sangue e órgãos linfoides
No sangue aparecem como linfócitos grandes, com numerosos grânulos citoplasmáticos
Quando ativadas as células NK liberam seus grânulos citoplasmáticos nas adjacências da célula-alvo
Proteínas contidas nos grânulos das NK: perforinas – facilitam a entrada das granzimas na célula-alvo; granzimas – enzimas proteolíticas que iniciam a sinalização celular levando a morte por opoptose
LEUCÓCITOS GRANULARES
Eosinófilos: maior quantidade quando há presença de parasitos, especialmente, helmintos e reações alérgicas; principal produtor e secretor das histaminas, gerando os sintomas de alergia
Basófilos
Mastócitos
Envolvidos nas respostas parasitárias e reações alérgicas
Estão em menor número na corrente sanguínea
LINFÓCITOS
Principais células envolvidas na resposta imune adaptativa
Linfócitos B: dependerá da região onde são encontrados; iniciação da maturação na medula e finalização nos secundários; após sua maturação elas circulam pela corrente sanguínea ou podem agir nos órgãos secundários
Células B foliculares: produção de anticorpos
Células B da zona marginal: produção de anticorpos
Se diferenciam pela quantidade, sendo as foliculares as que produzem em maior quantidade
Linfócitos T: maturação no timo e depois vão para os linfonodos e baço e depois circulam pelo corpo
Linfócitos T auxiliares (CD4+): possuem os marcadores do tipo CD4 em sua superfície; auxiliam principalmente a resposta imune adaptativa promovendo a ativação das células B e macrófagos (MØ) por meio de citocinas que vão ativar mais ainda a resposta imune inata; estimulam a respota inflamatória
Linfócitos T citotóxicos/CTLs (CD8+): possuem o marcador CD8 na sua superfície; reagem gerando a morte da célula infectada com vírus ou bactérias intracelulares; controle de células tumorais
Células T regulatórias (Treg): regulam a resposta imune (suprimem a função das outras células, impedem que a célula tenha reações imunes contra seus próprios antígenos – auto-tolerância); possuem o CD25 e o CD4
Células NKT (natural killer): função parecida com as citotóxicas; “assassinas naturais”, envolvidas na supressão das outras células T e na ativação da resposta imune inata e adaptativa, estando mais envolvida com a inata, agindo diretamente na célula infectada
- órgãos – 
ÓRGÃOS LINFOIDES
Órgãos linfoides geradores, primários ou centrais: medula óssea e timo
Órgãos linfoides secundários ou periféricos: linfonodos (gânglios linfáticos) – órgãos sentinela – estão esperando os patógenos para ativar os antígenos, baço, tecido linfoide associado a mucosa (MALT)
Medula Óssea
Células- tronco que geram o sistema linfoide e o mieloide
É o sítio de geração de células sanguíneas circulantes, incluindo hemácias, granulócitos, monócitos e linfócitos (hematopoiese)
Sítio de inicio de maturação das células B
Leucemia linfoide: afeta as células B ou T 
Leucemia mieloide: afeta as células leucocitárias; pode apresentar mais casos de hemorragia por conta da falta de plaquetas, anemia, falta de eritrócitos
Timo
Local de maturação das células T
Órgão bilobulado, que involui após a puberdade
Cada lóbulo é divido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos, e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna
Córtex: local onde se inicia a maturação das célula T; possui uma densidade alta de linfócitos T; células epiteliais corticais: produzem IL-7 necessária ao desenvolvimento inicial da célula T
Medula: principalmente células T maduras; mais esparsamente povoada por linfócitos T, contém macrófagos e células dendríticas; células epiteliais medulares tímicas: exercem papel na apresentação de autoantígenos para as células em desenvolvimento (tolerância); Corpúsculo de Hassal; timócitos; apenas células naives (células maduras que ainda não entraram em contato com os antígenos) saem do timo para a circulação
SISTEMA LINFÁTICO
Rede de vasos específicos para os órgãos linfoides
Vasos especializados, chamados linfáticos 
Ao longo desses vasos, haverão linfonodos (mais de 500)
Linfonodos: onde ocorre a ativação das células T, altamente vascularizados e encapsulados; córtex parafolicular/paracórtex: ricos em células T; folículos: ricos em células B
Baço: ocorre a apresentação dos antígenos para a célula B e a sua maturação; altamente vascularizado; grande quantidade de hemácias; polpa vermelha – sinusoides vasculares cheios de sangue, contendo muitos eritrócitos revestidos por macrófagos e outras células; e polpa branca – células mediadoras da resposta imune adaptativa e antígenos transportados pelo sangue
Zona marginal: fronteira entre a polpa vermelha e a branca – povoada por células B e macrófagos especializados
Bainhas linfoides periarteriolares – zonas de células T
Folículo: ricos em células B
Antígenos e Imunogenicidade
ANTÍGENOS
Qualquer substância que pode ser reconhecida pelas células T – reage com produtos de uma resposta imune específica 
Reconhecem principalmente proteínas e peptídeos 
Nem todo antígeno pode ativar de fato uma resposta imune – quando pode, é chamado de imunógeno
Epítopos ou determinante antigênicos: região do antígeno em que o receptor vai reconhece-lo – menor porção do antígeno capaz de gerar uma resposta imune e de reagir com ela especificamente
Mosaico antigênico: diversidade de epítopos presentes em um antígeno – bactérias, vírus
- tipos de antígenos -
Quanto à constituição química
Proteínas: proteínas de soro
Lipoproteías
Glicoproteínas
Nucleoproteínas
Polipeptídeos
Polissacarídeos
Quanto à valência
Monovalente: epítopo único – ex.: haptenos
Multivalente: epítopos com a mesma especificidade – ex.: polissacarídeos, homopolímeros
Polivalente: epítopos com especificidades diferentes – ex.: proteínas
Quanto à forma de apresentação
In natura: reconhecido em sua forma natural
Processada: forma clássica; são apresentados de forma processada pelas células dendríticas/apresentadoras de antígenos
Quanto a necessidade de ativação LyT para a produção de anticorpos
Antígenos independentes: não tem capacidade de produzir memória imunológica, então toda vez que produzir a resposta imune, serpa da mesma intensidade; só produz anticorpos da classe IgM (somente na fase aguda da doença)
Antígenos dependentes: não estimulam diretamente a produção de anticorpos sem a apresentação pelas células T; consiste a maioria dos antígenos
Quanto a reatividade imunológica
Completos: possuem a característica de imunogenicidade (capacidade de ativar a resposta imune) e antigenicidade (capacidade de ser reconhecido por uma resposta imune pré-formada)
Incompletos ou haptenos: antigenicidade – não terá a capacidade de produzir anticorpos contra o patógeno
Haptenos: pequenas moléculas químicas não imunogênicas, mas que podem reagir com os produtos da resposta imune já formados ( antigenicidade); sozinhos não ativam a RI, mas podem se tornar imunógenos quando combinados com uma molécula maior, carreadora
Quanto a reatividade com anticorpo
Homólogos: reage com anticorpo induzido pelo próprio antígeno
Heterólogo ou de reação cruzada: reage com o anticorpo induzido por outro antígenoDETERMINANTES ANTIGÊNICOS
Locais do antígeno que são reconhecidos pelas células B ou anticorpos e células T
Podem ser classificados de acordo com a sua conformação e posição
Quanto a posição: não superpostos; superpostos
IMUNOGENICIDADE
Capacidade de uma substancia de provocar uma resposta imune
Está condicionada a diferentes fatores relacionados ao próprio antígeno, como a forma de administração ou ainda ao indivíduo
Fatores relacionados ao Ag
Distância filogenética: > distância > imunogenicidade
Acessibilidade dos DA: para LyB. Ex.: fimbrias de bactérias
Natureza química
Proteínas: ótimos imunógenos
Polissacarídeos: raramente bons quando purificados, ativam predominante =/LyB
Lipídeos, ác. Nucleicos e substâncias inorgânicas: imunógenos quando formam complexos com proteínas 
Tamanho molecular: > PM > nº epítopos > imunogenicidade
PM > 100.000 = imunógenos potentes
PM > 10.000 < 100.000 = imunógenos fracos
PM < 10.000 = raramente imunógenos
Complexidade molecular: > complexidade > imunogenicidade
Homopolímeros (só 1 tipo aa) = não imunógeno
Copolímeros de 2 = imunógenos para algumas espécies
Copolímeros de 3 ou + aa = imunógenos para > espécie
Fatores relacionados à forma de administração do Ag
Dose: altas doses podem ser inibitórias ou induzir tolerância
Estado físico: solúvel vs particulado
Via de administração: IV e oral pode ser inibitório ou induzir tolerância
Fatores relacionados ao indivíduo
Constituição genética: gene para RI – variação inter espécie e intra espécie
Estado físico: fatores metabólicos (hormonais) e nutricionais
Idade: > idade < R
Anticorpos
Imunidade humoral
Especificidade
Diversidade
Ligados à membrana do linfócito 
Ativação do linfócito B
Livres
Neutralização de toxinas e patógenos
Eliminação de microrganismos
ESTRUTURA DE UMA MOLÉCULA DE ANTICORPO
CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS DOS ANTICORPOS
Regiões hipervariáveis
Sítio de ligação ao Ag
Complementares à estrutura tridimensional do Ag
Também chamadas regiões determinantes de complementariedade (CDR)
Regiões constantes
As moléculas de Acs são flexíveis, permitindo sua ligação a diferentes formas de Ags
Regiões constantes – cadeias pesadas
As diferenças estruturais das regiões constantes dos Acs determina sua classificação
Isótipos
IgA, IgD, IgE, IgG e IgM
Subclasses: IgA1 e IgA2; IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
Funções efetoras
Distribuição tecidual
Isótipos e suas funções
IgA: imunidade de mucosa
IgD: receptor de Ag do linfócito B virgem
IgE: defesa contra parasitos helmintos, hipersensibilidade imediata
IgG: opsonização, ativação do SC, citotoxicidade mediada por células dependentes de Acs, imunidade neonatal, autoinibição do linfócito B
IgM: receptor de Ag do linfócito B virgem, ativação do SC
ESTRUTURA X FUNÇÃO
Reconhecimento de Ags
Especificidade: reatividade cruzada
Diversidade: repertório total de anticorpos 
Maturação de afinidade
Funções efetoras
Funções efetoras desencadeadas apenas por Acs ligados a Ags
Alterações nos isótipos de Acs durantes as respostas imunes influenciam na eliminação do Ag
As regiões constantes das cadeias pesadas determinam sua distribuição tecidual
Sangue
66% plasma e 34$ moléculas
O plasma contém gases, íons (Na+ e Cl-), proteínas (anticorpos, albumina, proteínas de coagulação sanguínea), nutrientes (glicose, colesterol, lipídeos, ácido lático e aminoácidos), hormônio não-proteicos, moléculas transportadoras, entre outras
Hemácias (glóbulos vermelhos): hemoglobinas e globulinas; coloração vermelha devido à hemoglobina; transporte de oxigênio dissolvido no plasma, e pequena qtde de gás carbônico.
Plaquetas: coagulação sanguínea
Leucócitos (glóbulos brancos): parte do sistema imune 
Anemia: a mais comum é a ferroptiva, causada pela deficiência de ferro, sua ausência causa cansaço e falta de ar devido a dificuldade no transporte de O2 para as células
Hemofilia: hereditária; causada pela falta do fator de coagulação VIII (proteína que participa da coagulação sanguínea), dessa forma o indivíduo perde muito sangue pois o mesmo não coagula
Leucemia: crescimento anormal das células que se desenvolvem na medula e formariam as células sanguíneas, essas células espalham-se rapidamente, podendo levar a morte
Soro x Plasma
Dependerá do tipo de exame que se deseja realizar e do tubo usado na coleta
Plasma: adição de um anticoagulante na amostra; tubos com EDITA (roxo), citrato de sódio (azul), heparina (verde), etc. É utilizado em testes de coagulação (exemplo), pois os fatores de coagulação estarão intactos; esses testes são utilizados o tubo de citrato.
Soro: obtido após a coleta de amostras sem a adição de anticoagulantes. Utiliza-se tubos com ativador de coágulo (amarelo e vermelho) que está jateado na parede, o que acelera o processo de coagulação. No tubo amarelo tem-se o gel separador que fica entre o soro e o coágulo, para a obtenção de soro com qualidade mais alta. O soro é utilizado em teste bioquímicos e sorológicos.