Aula_Determinação de propriedades físico-químicas de ligantes

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Determinação de 
propriedades físico-
químicas de ligantes.
Parâmetros 
Lipofílicos
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
Constante de equilíbrio de um fármaco distribuído na fase
orgânica e na fase aquosa de um sistema contendo duas fases.
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-Solução tampão pH 7,4 
-1-Octanol
Separa
Determina a 
concentração
em cada fase
[C]org = Concentração do fármaco na fase orgânica;
[C]aq. Concentração do fármaco na fase aquosa.
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
Log P
Hidrofílico Lipofílico
-3 +7
+2 +5
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
CONSTANTE DE HIDROFOBICIDADE DE HANSCH (π)
Representa a contribuição hidrofóbica de um determinado
substituinte, como sendo a relação logarítmica entre o coeficiente de
partição de um composto substituído e o coeficiente de partição de
seu análogo não substituído
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Substituído
Não Substituído
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
CONSTANTE FRAGMENTAL DE REKKER - CONSTANTE ƒ DE REKKER
Na definição do valor de π, o valor de π para o H é zero, no
entanto o H tem lipofilicidade.
Para corrigir tal deficiência Rekker propôs o cálculo do Log P
através do somatório das contribuições de cada fragmento de
molécula.
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Contribuição 
individual
Frequência
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Exemplo de valores de ƒ para os fragmentos moleculares:
Fragmento a Fragmento a
OH -1,64 Cl 0,06
OHÆ -0,44 F -0,38
C 0,22 Br 0,2
CH 0,43 SO2NH -1,72
CH2 0,66 CONH2 -2,18
CH3 0,89 C6H5 1,90
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CONSTANTE ƒ DE REKKER
CONSTANTE HANSCH (π)
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Para substituintes em sistemas 
aromáticos os valores de π e de ƒ são 
igualmente empregados, enquanto 
que para sistemas alifáticos apenas o 
emprego dos valores de ƒ são 
adequados.
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
PARÂMETROS ELETRÔNICOS
CONSTANTE DE HAMMETT
Definido por Louis Hammett e representado por .
Indica se o substituinte é um retirador de elétrons ou um
doador de elétrons.
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
É determinada experimentalmente através do estudo da 
dissociação (constante de equilíbrio) dos ácidos benzoicos 
substituídos.
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Adicionando substituintes ao anel altera o valor de K.
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Adicionando substituintes ao anel altera o valor de K.
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
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COOH
K0
K0'
COO-
+ H+
COOH
K
K'
COO-
+ H+
Xp Xp
K = constantes de dissociação dos ácidos benzóicos substituídos
K’ = constantes de associação dos ácidos benzóicos substituídos
K0 = constante de dissociação do ácido benzóico
K0’ = constante de associação do ácido benzóico
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Substituindo na equação da reta:
O log K’/K0’ é uma representação do poder retirador ou doador 
de elétrons. Denominado .
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𝐥𝐨𝐠
𝑲
𝑲𝟎
= 𝒂𝒍𝒐𝒈
𝑲′
𝑲𝟎′
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
X = Log (K/K0)
X = Constante de Hammett para o substituinte X em uma das
posições (o, m ou p);
K = Constante de dissociação do ácido benzoico na água
(substituído).
K0 = Constante de dissociação do ácido benzoico na água (sem
substituição).
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PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
 > 0 -> Substituinte retirador de elétrons
 = 0 -> Substituinte é o hidrogênio
 < 0 -> Substituinte doador de elétrons
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Xp
COOH COOH COOH
Xm
Xo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
PARÂMETROS ELETRÔNICOS
Farmacocinética
Farmacodinâmica
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
AAS
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
COCAÍNA
Com objetivo de aumentar a solubilidade dessa molécula em meio aquoso, foram
desenvolvidos derivados da anfotericina B por meio da substituição de grupamentos químicos,
representados por R1 e R2 nos esquemas abaixo
Considerando as substituições R1 e R2 na molécula de anfotericina B, avalie as afirmações a
seguir.
( ) A N-acilação da anfotericina B elimina seu caráter anfótero e produz a N-acetil anfotericina
B, que, com a ionização do grupo carboxílico no carbono 16, torna-se aniônica e solúvel em
água.
( ) Quando o grupo carboxílico do carbono 16 é esterificado produz-se o éster metílico da
anfotericina B, molécula que, em meio ácido, apresenta caráter catiônico e solubilidade em
água.
( ) Mudanças estruturais para modificação da solubilidade podem fazer com que a molécula
perca sua atividade biológica se os grupamentos alterados forem responsáveis pela interação
fármaco-receptor.
A simplificação molecular, uma das estratégias de modificação molecular que geram moléculas
mais simples, foi empregada para o desenvolvimento do fentanil, um potente analgésico, que tem
como base a estrutura da morfina, em que foram mantidos os principais grupos farmacóforos,
responsáveis pela atividade terapêutica, conforme figura apresentada a seguir.
Na obtenção desse fármaco, observa-se que o fentanil preservou
a) Um grupo aromático, um quaternário de amônio e carboxílico, os quais são capazes de
realizar interações do tipo hidrofílica, hidrofóbica e ligação de hidrogênio, como doador
de elétrons, com o receptor, respectivamente.
b) Um grupo aromático, um quaternário de amônio os quais são capazes de realizar
interações do tipo hidrofóbica, eletrostática e ligação de hidrogênio, como aceptor de
elétrons, com o receptor, respectivamente.
c) Um grupo aromático, um quaternário de amônio e éter, os quais são capazes de realizar
interações do tipo eletrostática, hidrofóbica e ligação de hidrogênio, como doador de
elétrons, com o receptor, respectivamente.
d) Um grupo heterocíclico, um quaternário de amônio e uma amida, os quais são capazes
de realizar interações do tipo hidrofílica, hidrofóbica e ligações de hidrogênio, como
aceptor de elétrons, com o receptor, respectivamente.
e) Um grupo aromático, um grupo amida e uma hidroxila fenólica, os quais são capazes de
realizar interações do tipo hidrofóbica, ligação de hidrogênio, como aceptor de elétrons, e
ligação de hidrogênio, como doador de elétrons, com o receptor, respectivamente.
Os fármacos metoprolol e atenolol são bloqueadores seletivos de receptores b1 adrenérgicos,
sendo, por isso, utilizados como anti-hipertensivos. Explique a razão do metoprolol ser contra-
indicado para pacientes com distúrbio no SNC e do atenolol ser contra-indicado para
pacientes com distúrbios renais, levando em conta os valores de coefiente de partição e pKa
destes fármacos:
Atenolol: coeficiente de partição (P) 0,16 e pKa= 9,6
Metoprolol: coeficiente de partição (P) 1,88 e pKa= 9,7
A clorotiazida é um ácido fraco com pKa de 6,5. Em qual dos seguintes locais de absorção
ela consegue passar facilmente através da membrana se for administrada por via oral?
a) Boca (pH aproximado de 7)
b) Estômago (pH de 2,5)
c) Duodeno (pH aproximado de 6,1)
d) Jejuno (pH aproximado de 8)
e) Íleo (pH aproximado de 7)
O processo de desenvolvimento de fármacos envolve várias etapas e uma equipe
multiprofissional. Inicia-se com a identificação do alvo terapêutico e a seleção do composto
protótipo, seguindo para a síntese de análogos estruturais, os estudos de relação estrutura-
atividade, a modelagem molecular, a otimização da interação com o receptor, os bioensaios, os
estudos de biodisponibilidade e os estudos de toxicidade. O esquema abaixo resume essas
etapas.
Tendo como referência as informações
apresentadas, elabore um texto dissertativo, com
até 15 linhas, acerca do desenvolvimento de
fármacos, abrangendo os itens a seguir:
A) eleição do alvo terapêutico;
B) quatro das principais fontes de compostos
protótipos
C) procedimentos para os estudos clínicos
requisitos relacionados ao processo de
inovação terapêutica, considerando que são
necessários três requisitos fundamentais para aobtenção da patente
Atividade valendo nota