Resumo sobre Hipolipemiantes e Laxantes

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HIPOLIPEMIANTES
Os agentes hipolipemiantes são os fármacos usados no tratamento das dislipidemias, e principalmente no controlo dos níveis colesterol. Os altos níveis de colesterol (hipercolesterolemia) aceleram a aterosclerose, que leva no limite ao infarto do miocárdio e aos acidentes vasculares cerebrais
ESTATINAS 
 As estatinas são inibidoras da hidroximetilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA) enzima que regula a velocidade de síntese do colesterol e é a primeira escolha para redução do colesterol ligado a lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). Em prevenção primária e secundária da doença cardiovascular, as estatinas reduzem o risco de eventos coronarianos maiores, mortalidade cardiovascular e mortalidade total, sem aumentar mortalidade não-cardiovascular. Consequentemente, as estatinas devem ser consideradas rotineiramente em todos os pacientes com fator de risco para doença coronariana com ou sem alteração do LDL-C. 
O mecanismo de ação das estatinas para obtenção da redução do colesterol se deve a inibição da enzima HMG-CoA redutase, por meio de uma afinidade destes fármacos com o sítio ativo da enzima (Figura 3). Esta inibição é reversível e competitiva com o substrato HMG-CoA3.
As estatinas atuam primariamente no fígado, onde um sistema especial de transporte permite sua incorporação ao tecido hepático para biotransformação, com ampla variação tanto no seu sítio metabólico, como formação de metabólitos ativos até sua eliminação pela bile. Alguns polimorfismos genéticos e a interação com alguns fármacos podem determinar dificuldade na sua captação, metabolização e eliminação.
Após sua biotransformação, a eliminação das estatinas também pode ser influenciada por outro sistema transportador (glicoproteína-P), responsável pelo efluxo para a árvore biliar (gene MDR1- Multiple Drug Resistance), e novamente algumas interações entre fármacos ou polimorfismos também podem determinar acúmulo da vastatina no tecido hepático ou sua mais rápida eliminação. Assim, alguns inibidores de protease, digoxina, ciclosporina, entre outros, podem interferir na excreção hepática das estatinas5.
FIBRATOS
Os fibratos são escolha como monoterapia quando teores séricos de triglicerídeo (TG) estão muito elevados, acompanhados de baixos teores de HDL-C, condição comum nos pacientes com diabetes melitos e síndrome metabólica. É opção terapêutica naqueles pacientes com doença coronariana instalada e dislipidemia aterogênica, ou podem ser usados em combinação com as estatinas nos pacientes com dislipidemia aterogênica e elevado LDL-C.
Os fibratos ou derivados do ácido fíbrico são os medicamentos de escolha no tratamento da hipertrigliceridemia e têm um papel importante no controle das dislipidemias mistas.1 Estudos clínicos revelaram que os fibratos podem reduzir o risco de doença aterosclerótica coronariana (DAC) em pacientes com hipercolesterolemia e também, em indivíduos no pós infarto do miocárdio com níveis de LDL-colesterol (LDL-c) pouco elevados, de HDL-colesterol (HDL-c) baixos e com discretos aumentos de triglicérides (TG). 2,3
Em estudos de regressão da aterosclerose avaliada pela angiografia, a terapia hipolipemiante com fibratos, diminuiu a progressão da aterosclerose e o aparecimento de novas lesões coronárias, em dois estudos e, em outro, mostrou uma redução significativa (40%) na evolução das lesões coronárias focais em pacientes diabéticos. 4-6
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Os fibratos são absorvidos pelo trato gastrintestinal, glucuronidados pelo fígado e excretados pelos rins. O pico de concentração máxima dos fibratos pode variar entre 2 e 8 h, a meia vida de eliminação entre 2 e 80 h, dependendo das doses terapêuticas usadas, dos diferentes tipos de fibratos.
Devemos observar a possibilidade de interação medicamentosa dos fibratos com outros fármacos. As doses também devem ser adequadas em pacientes com disfunção renal ou hepática e nos idosos. Os fibratos não são metabolisados pelo citocromo P450 CYP 3A4, porém sua associação com estatinas deve ser feita com cuidado, pois pode levar a rabdomiólise. Isso ocorre devido à concentração desses medicamentos nos músculos. Na associação da cerivastatina com a genfibrosila, ocorreu um aumento da incidência de rabdomiólise e miosite, resultando na retirada da cerivastatina do mercado.
Os efeitos colaterais mais preocupantes com o uso dos fibratos são a elevação das aminotransferases (ALT, AST) e da creatinoquinase (CPK), o que ocorre em cerca de 0,1% dos pacientes. Da mesma forma que as estatinas para a ALT e AST são tolerados valores de até três vezes o normal e para o CPK de até dez vezes o valor normal. 1,7
 
MECANISMO DE AÇÃO E EFEITOS
Os fibratos agem a partir da estimulação dos receptores nucleares ativados de proliferação dos peroxissomas-alfa, os conhecidos PPAR-a, levando ao aumento da produção e da ação da lípase lipoprotéica (LPL) e redução da apoproteína CIII (Apo CIII), mecanismos estes, que estimulam a lipólise dos TG das VLDL-colesterol (VLDL-c) e dos quilomícrons. Atuam também por diminuir a síntese das VLDL, pois reduzem a produção dos TG devido ao estímulo da beta oxidação dos ácidos graxos no fígado. Elevam os níveis de HDL-c pelo estímulo do PPAR-a, que gera uma maior produção da Apo AI, e pelo incremento da lipólise de TG que também aumenta a oferta dos componentes de superfície das HDL. Dentre os principais efeitos dos fibratos, destacam-se, também, o aumento da excreção biliar do colesterol hepático e a redução do fluxo de ácidos graxos para o fígado.
Apresentam, ainda, ações antioxidantes, diminuindo a oxidação das LDL, ações antitrombóticas e antiinflamatórias, estas últimas, decorrentes também da ativação dos PPAR-a, que inibe a expressão das interleucinas (IL-1 e IL-6), da cicloxigenase-2 (COX-2), da proteína-C reativa (PCR), das moléculas de adesão, do fator tecidual, do fibrinogênio e do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1). Em alguns ensaios clínicos, os fibratos diminuíram a resistência insulínica nos pacientes diabéticos. 8,9
RESINAS
As resinas seqüestrantes de ácidos biliares tem sido utilizadas na terapêutica redutora do LDL-colesterol há muito tempo sendo que a colestiramina e o colestipol, as drogas representantes desta classe mais utilizados, conseguem reduzir o LDL-colesterol em cerca de 15 a 30%. Entretanto, para atingir este efeito, devem ser aplicados em sua dose máxima, 24g/dia e 30g/dia respectivamente, difíceis de se atingir tanto pela baixa palatabilidade assim como pelos importantes efeitos adversos gastrintestinais conseqüentes desta dosagem.
As resinas seqüestrantes de ácidos biliares (co-lestiramina e colestipol) se ligam aos ácidos biliares no lumen intestinal, impedindo sua reabsorção.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL (EZETIMIBA)
A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as estatinas).
NIACINA 
O ácido nicotínico ou niacina é uma vitamina solúvel com ação não totalmente conhecida. Existe evidência que atue sobre receptores específicos diminuindo a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo.1 A niacina 2 reduz os níveis de triglicérides (20-50%) e de LDL colesterol (5-25%). É uma das drogas hipolipemiantes que mais aumenta o HDL colesterol (15-35%).
mecanismo de ação é a inibição do catabolismo hepático da Apo A1 da HDL-C e o aumento do transporte reverso de colesterol, eleva a HDL em 30%, mesmo quando níveis sangüíneos rebaixados de HDL apresentam-se como a única forma de manifestação de dislipidemia10. niacina iniba a liberação de ácidos graxos livres (AGL) pelas células do tecido adiposo, diminuindo a formação de VLDL-colesterol.
Os hipolipemiantes devem ser empregadossempre que não houver resultado satisfatório com as medidas não farmacológicas, ou na impossibilidade de aguardar estes resultados por prioridade clínica. A escolha da classe terapêutica está condicionada ao tipo de dislipidemia presente e deve-se levar em conta seu benefício em desfechos primordiais (enfarte de miocárdio, angina sem controle, morte súbita e necessidade de revascularização miocárdica) nos pacientes com risco moderado a alto.
LAXANTES 
São medicamentos que agem nas funções de absorção e secreção do intestino e modificam a consistência, forma e a quantidade das fezes 
LAXANTES FORMADORES DE MASSA FECAL
Os agentes formadores de volume (farelo, psílio, policarbófilo de cálcio e metilcelulose) aumentam o volume das fezes. O volume aumentado estimula as contrações naturais do intestino e as fezes volumosas são mais moles e mais fáceis de expulsar. Os agentes formadores de volume atuam lenta e suavemente e são considerados um dos métodos mais seguros para facilitar evacuações regulares. Estes produtos ao princípio são tomados em pequenas quantidades. A dose vai sendo aumentada de modo gradual até se atingir a regularidade. As pessoas que utilizam agentes formadores de volume também devem beber líquidos em abundância.
LAXANTES ESTIMULANTES OU IRRITANTES
Os laxantes estimulantes estimulam diretamente as paredes do intestino grosso, provocando a sua contração e deslocando as fezes. Contêm substâncias irritantes como o sene, a cáscara-sagrada, a fenolftaleína, o bisacodilo ou o óleo de rícino. Normalmente, provocam uma evacuação semi-sólida no prazo de 6 a 8 horas, mas, muitas vezes, também provocam cólicas. Quando são administrados em forma de supositório, costumam atuar em 15 a 60 minutos. O uso prolongado de laxantes estimulantes pode danificar o intestino grosso. As pessoas que os utilizam podem tornar-se adictos destes laxantes, desenvolvendo a síndrome do intestino preguiçoso, o qual cria dependência deles. Os laxantes estimulantes são muitas vezes utilizados para esvaziar o intestino grosso antes de exames de diagnóstico e para prevenir ou tratar a prisão de ventre provocada pelos fármacos que atrasam as contrações do intestino grosso, como os opiáceos.
LAXANTES OSMÓTICOS
Os agentes osmóticos atraem quantidades de água ao intestino grosso, tornando as fezes moles e fluidas. O excesso de líquido também torna as paredes do intestino grosso tensas, estimulando as contrações. Estes laxantes consistem em sais (normalmente de fosfato, de magnésio ou de sulfato) ou açúcares que quase não são absorvidos (por exemplo, lactulose e sorbitol). Alguns agentes osmóticos contêm sódio e por isso podem provocar retenção de líquidos em pessoas com doenças renais ou insuficiência cardíaca, sobretudo quando são administrados em doses elevadas ou de forma muito frequente. Os agentes osmóticos que contêm magnésio e fosfato passam parcialmente para o sangue, podendo ser prejudiciais em pessoas com insuficiência renal. Estes laxantes costumam atuar no prazo de 3 horas e são melhores no tratamento da prisão de ventredo que na sua prevenção. Também são utilizados para eliminar as fezes do intestino antes dum exame radiológico do trato digestivo (gastrointestinal) e antes duma colonoscopia (exame do intestino grosso mediante um tubo flexível de visualização).
LAXANTES LUBRIFICANTES
O óleo mineral amolece as fezes e facilita a sua eliminação do corpo. No entanto, pode diminuir a absorção de certas vitaminas lipossolúveis. Por outro lado, se uma pessoa (por exemplo, alguém que se encontre debilitado) inalar acidentalmente (aspirar) óleo mineral, poderá sofrer uma grave irritação pulmonar. Além disso, o óleo mineral escoa-se pelo reto.
LAXANTES AMOLECEDORES DA MASSA FECAL 
Os agentes emolientes (amolecedores), como o docusato, aumentam a quantidade de água nas fezes. De facto, estes laxantes são detergentes que diminuem a tensão superficial das fezes, permitindo que a água penetre nelas com maior facilidade e as amoleça. O aumento da massa fecal estimula as contrações naturais do intestino grosso e ajuda as fezes amolecidas a deslocarem-se com maior facilidade para o exterior do organismo.