Aula 4 - Transdérmico

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Transdérmico
s
Prof Arthur
Transdérmicos
• TDDS (transdermal drug delivery systems) � facilitam a passagem de
fármacos através da pele, até atingir a circulação sanguínea
• Portanto, é esperado efeito sistêmico
• O 1º TDDS foi aprovado pela FDA em 1979
Efeito sistêmico – abs percutânea
• Concentração sanguínea suficiente para a eficácia terapêutica
• Resposta clínica do paciente frente à terapia
• Excreção do fármaco ou seu metabólito pela urina
Abs transdérmica
• O fármaco deve migrar através da pele sem permanecer nas
camadas cutâneas � principal diferença de FF tópicas
Funções fisiológicas da pele
• Proteção (microbiológica, química, mecânica)
• Função mecânica – devido a elasticidade
• Controla a perda d’água e eletrólitos
• Barreira contra irradiação (ex solar)
• Mantém a temperatura
Pele
• Extrato córneo (queratina 40% + 40% água e lipídios) – camada mais
externa � camada de tecido morto, constituído de células achatadas
parcialmente dessecadas � abs intercelular
• Epiderme viável
• Derme � grande vascularização � abs sistêmica
Estrato córneo
• 10 a 15 μm de espessura
• Tecido queratinizado � membrana semipermeável � fármaco abs por
difusão passiva
• Principal barreira para a abs transdérmica
• Velocidade de abs: concentração do fármaco no veículo, solubilidade
aquosa, coeficiente de partição o/a, e do próprio veículo
• Fármacos que tem solubilidade aquosa e lipídica tem melhor abs
Fatores que afetam a abs percutânea
1. Maior a concentração do fármaco
2. Maior a área de aplicação
3. Maior afinidade físico-química pela pele do que pelo veículo
4. Massa molecular igual ou inferior a 400 é ideal (100-800)
5. Hidratação da pele
6. Camada córnea mais fina
7. Maior o tempo de permanência da FF na pele, melhor abs
Fatores biológicos que afetam a abs
1. Estado da pele (intacta ou não)
2. Idade da pele (crianças e idosos possuem maior permeabilidade)
3. Fluxo sanguíneo (vasoconstritores ou vasodilatadores)
4. Metabolismo da pele (pode metabolizar 5% dos fármacos
potencialmente utilizáveis, como hormônios esteroides)
5. Temperatura (maior a temperatura, maior abs)
Promotores de abs percutânea
• Químicos
• Iontoforese
• Fonoforese
• Microagulhamento
PROMOTORES QUÍMICOS
aumenta a permeabilidade da pele por induzir reversivelmente uma
lesão ou uma alteração físico-química no estrato córneo, com
finalidade de reduzir sua resistência à difusão.
Promotores químicos
• Aumentar a hidratação do estrato córneo
• Disfunção na estrutura dos lipídios e das lipoproteínas nos canais
intercelulares
• Ex: acetona, ácido oleico, PEG (polietilenoglicol), propilenoglicol,
DMSO, laurilsulfato de sódio
IONTOFORESE
• Liberação e abs dos fármacos pela pele utilizando campos elétricos: é
o uso de uma corrente de baixa frequência (corrente contínua),
para permeação de ativos.
IONTOFORESE
Exemplos: dexametasona, lidocaína, aminoácidos, peptídeos*, insulina,
verapamil, propranolol
*Peptídeos e proteínas: grande potencial, por sem essa técnica
possuem baixa abs transdérmica, por serem moléculas muito grandes
e iônicas
FONOFORESE
• OU sonoforese, ou ultrassom de alta frequência: consiste em
aproveitar os efeitos térmicos e mecânicos responsáveis pelo
aumento da permeabilidade da membrana celular, proporcionados
pela onda ultrassônica a fim de promover a penetração via
transdérmica de princípios ativos
FONOFORESE
• Exemplos: hidrocortisona, lidocaína, ácido salicílico
Microagulhamento
• Agulhas com ou sem centro de
canais ocos são colocadas na
superfície da pele para que elas
penetrem no estrato córneo e
epiderme sem alcançar as
terminações nervosas presentes
na derme superior.
Onda fotomecânica
• Uma solução de fármaco é colocada sobre a pele, coberta com um
disco de poliestireno preto e irradiada com um pulso de laser. Uma
onda fotomecânica produz estresse na camada córnea, o que
aumenta a liberação do fármaco.
• É provável que esta técnica permaneça no nível experimental
Modelos de abs percutânea – in vivo
• Em humanos ou modelos animais (porcos, ratos, camundongos,
macacos)
• São coletadas amostras biológicas: pele, sangue venoso local, sangue
sistêmico e excreções (urina, fezes e ar expirado)
Camundongo
nude
Estudos in vivo – objetivos
1. Verificar a “biodisponibilidade” cutânea dos fármacos aplicados
topicamente
2. Verificar a biodisponibilidade sistêmica do medicamento
transdérmico
3. Estabelecer bioequivalência de diferentes formulações tópicas de
um mesmo fármaco
4. Verificar a toxicidade sistêmica
5. Relacionar a biodisponibilidade com os efeitos terapêuticos
esperados
Modelos de abs percutânea – in vitro
• Modelos de pele (intacta) humana ou animal, modelos celulares
como feito pela cultura de fibroblastos dérmicos e queratinócitos de
epiderme humanos, em uma matriz de colágeno.
Elaphe obsoleta
In vitro – sistemas de difusão
• Pele ou membranas sintéticas são usadas como barreiras ao fluxo do
fármaco e veículo, simulando um sistema biológico.
• São verificados os níveis de permeação do fármaco e/ou a retenção
pela pele
Células de Franz
são compostas basicamente de:
compartimento doador, onde será
depositado o fármaco em estudo e
compartimento receptor, local que
contém uma solução na qual o fármaco
será difundido.
Entre estes dois compartimentos se
interpõe a membrana (sintética, tecido
animal ou humano) que tem o papel de
barreira à permeação ou difusão através
da pele
Planejamento dos TDDSs
1. Liberar o fármaco na pele para abs percutânea em níveis
terapêuticos e com fluxo ótimo
2. Liberação adequada e compatibilidade com a pele
3. Ocluir a pele para garantir fluxo unidirecional do fármaco ao
estrato córneo
4. Apresentar vantagens em relação a outras FF
5. Não irritar ou sensibilizar a pele
6. Aderir bem à pele
7. Ter apresentação que facilite a adesão terapêutica do pcte
Desenvolvimento dos TDDSs
• O principal exemplo são os adesivos transdérmicos
TDDS podem ser classificados em dois tipos
• Monolíticos
• Sistemas controlados por membranas
Monolíticos
• O fármaco é incorporado em uma camada matricial, localizada entre
as camadas anterior e posterior
• A matriz é composta por um polímero (gel) - com ou sem excesso de
fármaco - que controla a taxa de liberação do fármaco
• Excesso prolonga a liberação
• Esta matriz (polímero+fármaco) é secada e incorporada nas outras
camadas
Camada anterior
Camada posterior adesiva*
Filme protetor removível
Matriz de fármaco
Sistemas controlados por membranas
• Contém um reservatório de fármacos, na forma líquida ou gel, uma
membrana que controla a velocidade de liberação
• Vantagens: possui uma liberação mais constante
Camada anterior
Camada posterior adesiva
Filme protetor removível
Matriz de fármaco
Membrana
Embalagem e acondicionamento
• Embalagens individuais lacradas
• Camada externa deve ser oclusiva � reter a umidade e hidratar a pele
para facilitar a abs
• Camada adesiva: habilidade de aderir à pele com leve pressão e
permanecer no local durante o período requerido. Deve permitir fácil
remoção após o período de uso.
• Camada adesiva pode conter o fármaco para iniciar a abs
Vantagens transdérmicos
• Evita: metabolismo de 1ª passagem, interação com alimentos,
atividade enzimática do TGI, alterações de pH do TGI
• Substitui adm oral para pcte com episódios de vômito ou diarreia
• Não são invasivos
• Terapia prolongada com uma aplicação
• A terapia pode ser interrompida de modo rápido
Desvantagens transdérmicos
• Apenas fármacos relativamente potentes são bons candidatos à esta
FF, devido a impermeabilidade da pele• Alguns pctes podem desenvolver dermatite de contato
Principais exemplos de TDDS
• Escopolamina transdérmica
• Nitroglicerina transdérmica
• Clonidina transdérmica
• Nicotina transdérmica
• Estradiol transdérmico
• Testosterona transdérmica
• Metilfenidato transdérmico
Considerações clínicas sobre o uso de TDDS
1. O local adequado esta indicado na embalagem de cada produto. O
mesmo local pode ser reutilizado após o intervalo de uma semana
2. Local deve ser: limpo, seco, relativamente livre de pelos, não
apresentar irritação, cortes ou calosidades
3. Se muitos pelos, eles devem ser cuidadosamente cortados, mas
nunca raspados ou eliminados com agentes depilatórios
4. Evitar molhar o local ou uso de loção
5. O TDDS não deve ser cortado
6. Evitar locais com muito atrito (por roupas ou movimentos)
Considerações clínicas sobre o uso de TDDS
7. O pcte deve lavar bem as mãos antes de aplicar. Cuidado para não
tocar os olhos ou boca durante o manuseio
8. Ficar atento à sensibilidade ou irritações
9. O TDDS, após usado, deve ser dobrado, não pode ser reutilizado e
descartado de forma apropriada