Bases celular, molecular e genética do câncer

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
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Bases Celulares e Moleculares do Câncer 
− CA é uma doença genética que pode ser hereditária e esporádica, 
que ocorre através de eventos genéticos (alteram a SEQUÊNCIA 
GÊNICA específica) e eventos epigenéticos (OCORREM FORA DO 
GENE específico) 
− GENE: segmento útil de DNA transcrito em RNA e contem a 
informação necessária para síntese de uma proteína 
− Mutações passageiras: fazem parte do processo de expansçao 
clonal mas não guiam a oncogênese 
− Mutações condutoras: dispara o processo de oncogênese, conferem 
vantagem seletiva de crescimento e são selecionadas positivamente 
− Tumores malignos: massa anormal de células que se divide de forma 
desenfreada e pode causar ocmpressao de nervos, infiltração em 
vasos e metástase 
− Tumores benignos: são células modificadas que não realizam suas 
funções vitais. Sua estrutura é diferenciada porque estão envolvidos 
por camadas semelhantes a capsulas que evitam o espalhamento do 
material 
− Evolução depende da: 
• Velocidade do crescimento tumoral 
• Do órgão 
• De fatores individuais de cada ser 
• Fatores ambientais 
− Podem ser detectados em: 
• Fase pré-neoplásica (antes da doença se desenvolver) 
• Fase pré-clinica ou microscópica (quando ainda não há 
sintomas) 
• Fase clinica (há sintomas) 
− Carcinogênese: é o resultado de diversas alterações nos genes que 
atuam direta ou indiretamente no controle do ciclo celular 
− Oncogenes e supressores de tumor: controlam diretamente a 
proliferação celular 
− Genes de reparo: presentes no ciclo celular e replicação → 
controlam as taxas de mutações (Ex: p53 – apoptose) 
EVOLUÇÃO DO CÂNCER 
− Celula normal → mutação gene A → proliferação aumentada → 
mutação gene B → inicio da neoplasia → mutação gene C → 
aumento das aneuploidias cromossômicas → carcinoma → 
metástase 
− Estagio de iniciação: genes sofrem ação dos agentes carcerígenos 
− Estagio de promoção: agentes oncopromotores atuam na celula já 
alterada 
− Estagio de progressão: caracterizado pela replicação desregulada e 
irreversível da celula 
TUMORES SÃO CLONAIS 
− Tumor monoclonal: originado dos clones de uma única celula 
− Tumor Policlonal: tumor originado de clones de diferentes células 
CANCER FAMILIAR OU HEREDITÁRIO 
− Quando a mutação do gene ocorre nas células reprodutivas 
− Genes que predispõe ao cancer podem ser mutados na linhagem 
germinativa. Eles estimulam a tumorogenese de modo indireto 
porque depende de outra mutações somáticas para acontecer 
GENES RELACIONADOS A CARCIGONÊNESE 
− Oncogêneses, supressores de tumor, genes de reparo 
− RB: regula ciclo celular 
− P53: parada do ciclo celular e iniciação da apoptose quando não 
gouver reparo do dna 
− APC: inibição do crescimento celular 
MUTAÇÕES FORMADORAS DOS ONCOGENES 
− Adquiridas ou ao acaso, uma vez que ocorre na linhagem 
germinativa (herdadas) e são letais para o embrião. São vários os 
tipos de mutações que formam oncogenes 
FUNÇÕES DOS ONCOGENES 
− Estimulo da proliferação 
− Inibição da apoptose 
− Inibição da diferenciação 
ONCOGENES 
− Formas alteradas dos protooncogenes 
− Promovem crescimento anormal 
− Efeito dominante na celula 
− Altera o fenótipo e provoca transformação celular 
− Identificados inicialmente em retrovírus 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
− Genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros e 
promovem apoptose 
− Quando não funcionam, pode levar ao cancer 
− Ele impede que a celula se divida rapidamente. Quando há mutação, 
some o “freio” e a celula se replica descontroladamente 
− Herança dominante de gene de suceptibilidade ao cancer. Um alelo 
mutado confere suceptibilidade 
− Comportamento recessivo de desenvolvimento. Dois alelos mutados 
necessários para a oncogênese 
HIPÓTESE DE KNUDSON 
− Mutações devem provocar perda de função dos dois alelos 
− Essas mutações tem caráter recessivo uma vez que o único alelo 
mutado não é capaz de induzir uma neoplasia 
− Hipótese: herda-se um gene mutado e ao longo da vida ocorre outra 
mutação que inativa a copia restante do gene, causando perda de 
função total do gene e ausência de expressão de proteínas 
PERDA DE HETEROZIGOSIDADE 
− Comportamento recessivo + perda de função 
− Relacionado ao comportamento recessivo celular e não gênico. 
− Modelo haploinsuficiene 
− Apenas um alelo mutado 
− Insuficiência proteica 
− Bloqueio da atividade normal 
− Inibição do alelo mutado por mutações em outro locus 
− Alterações essenciais no CA 
− Autossuficiência de fatores de crescimento 
− Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 
− Evasão da apoptose 
− Potencial de replicação ilimitado 
− Angiogênese induzida 
− Capacidade de invadir e metastizar 
− Defeitos no reparo do dna e no ciclo celular 
 
Bases genéticas da carcinogênese 
TUMORIGÊNESE 
− CONCEITO SEQUENCIAL: acumulo de alterações genéticas 
sucessivas que levam à transformação progressiva das células 
normais em células tumorais 
− CONCEITO COOPERATIVO: acumulo de alterações genéticas e 
epigenéticas que permite que as células librem0se de uma rede que 
controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a 
morte celular 
− EPIGENÉTICA: fatores que interferem na expressão gênica 
− Tumorigênese relacionada a: 
− Danos ao DNA, mutações, translocações, ... 
− Metilação de DNA 
− Modificação nas histonas, entre outros 
− Quanto mais alterações, há, maior a chance de haver acumulo de 
modificações na célula, podendo levar a u processo cancerígeno 
− Tumorigênese: massa única de tecido que permanece confinada em 
seu local original → benigno 
 
 
 
 
 
 
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CARCINOGÊNESE 
− Carcinogênese: massa que invade tecidos normais vizinhos e pode 
se espalhar pelo corpo (sist.. Linfático e circulatório) causando 
tumores secundário → maligno 
− Agente carninogenico (INÍCIO) → altera metabolismo → altera DNA 
→ cria mutações e defeitos genéticos → ocorre modificação da 
estrutura da célula (PROMOÇÃO) → gera proliferação celular 
descontrolada (PROGRESSÃO) 
− Representa uma fase inicial do tumor, benigno 
− Processo lento, gradual e complexo, onde funções celulares são 
alteradas acarretando no surgimento de um tumor 
− Processo de múltiplas etapas no qual ocorrer mutações herdadas ou 
somáticas 
− Tem: 
• Crescimento autônomo 
• Instabilidade genética 
• Invasibilidade 
• Angiogênese 
• Potencial replicativo ilimitado 
− Tem relação com um tumor maligno, em estagio mais avançado 
FATORES QUE EXPÕE A CÉLULA A ALTERAÇÕES 
− Epigenética 
− Alimentação não saudável 
− Tabagismo, alcoolismo, sedentarismo 
− Exposição a raios UV 
− Estresse 
COMO SE DESENVOLVE O CÂNCER 
− As células cumprem um ciclo em que se multiplicam, crescem, 
diferenciam e morrem obedecendo um controle genético e um 
sistema complexo de sinais bioquímicos 
− Cancer: Conjunto de mais de 100 doenças que tem como 
caraceteristica comum o crescimento desordenado de células 
− Possui: 
• Instabilidade genética 
• Perda de inibição por contato → crescimento ilimitado 
• Evasão de processos apoptóticos 
• Elevação da capacidade de evasão 
• Quantidade anormal de cromossomos (aneuplóides) 
• Autonomia na sinalização de crescimento 
• Indiferença à inibição do crescimento 
• Potencial da angiogênese 
• Alteração morfológica e desdiferenciarão 
− Quando a célula sofre alterações genéticas, ela desprograma o 
controle de seu ciclo celular e começa a se multiplicar 
descoordenadamente 
• Isso é uma sequencia de alterações genéticas, epigenéticas e 
ambientais que levam ao desenvolvimento de uma célula 
tumoral 
PREDIÇÃODE CONCEITOS 
− Cromossomos estimuladores de crescimento – oncogenes 
− Cromossomos inibitórios: genes supressores tumorais 
− Controle do ciclo celular 
− Predisposição genética 
− Perda de adesão e metástase 
− Instabilidade genética 
− Origem clonal 
TIPOS DE CÂNCER 
− Variam de acordo com o local, tipo de tecido, aparência histológico, 
grau de malignidade 
• Células epiteliais → carcinomas (correspondem a 90% dos 
canceres humanos) 
• Tecidos conjuntivos: musculo, ossos, cartilagem → sarcomas 
(tumores raros) 
• Órgãos hematopoiéticos (células formadoras de sangue) → 
leucemias 
• Tecido linfático → linfomas 
• Células da glia do SN → gliomas 
− Todo câncer é originado de uma mutação, pois o câncer é uma 
doença de origem genética 
MUTAÇÃO 
− Mutação genômica: numero de cromossomos 
− Mutação cromossômica: alteração de genes 
− Mutação é decorrente de agentes naturais (raios UV), artificiais 
(radiação), ..., causa alteração de genes, causam uma proteína 
variante (proteína que não tem origem genética especificada) 
− Genes que causam câncer 
• Oncogenes, genes de reparo de DNA, genes supressores de 
tumor 
• Com o gene mutado, pode haver: perda ou ganho de função, 
aquisição de uma propriedade nova ou expressão anômala do 
gene 
• Os genes mais conhecidos são: 
✓ TP53 → guardião do DNA 
✓ K-ras 
✓ HERB2 → membrana plasmática 
✓ BRCA-1 e 2 → câncer de mama/ovário/outros 
GENES DE REPARO DO DNA 
TP53 
• Primeiro gene supressor de tumor identificado 
• Ativado frente a um dano do DNA 
• Ele consegue mobilizar outros genes de reparo 
• Impede que a célula prossiga com o processo de mitose até 
que o dano seja reparado ou então, a célula segue para 
apoptose 
− Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a 
mutágenos 
− Genes de reparo de mau pareamento (MLH1, MSH2) 
− Genes de reparo por excisão de bases (XPA, XPB) 
− Gene de reparo por excisão de nucleotídeos (XP) 
− Gene de reparo por recombinação homologa (BRCA1-2, ATM) 
− Dano ao DNA → apoptose ou parar o ciclo celular para reparação 
SINAIS DE ERRO NO DNA 
− Dupla hélice distorcida 
− Bloqueio na transcrição e replicação 
− Existe grupos de enzimas de reparo que garantem a manutenção e a 
transmissão fiel da informação genética de geração em geração 
FORMAS DE REPARO 
− Reparo direto 
• Dna polimerase, hexonucleases, ligases, ... 
− Reparo de pareamento errôneo 
• MISMATCH, envolve genes: MSH2-3-6, MLH1, PMS2 
• Reconhece o dano e corta a cadeia filha 
• Faz excisão do fragmento contendo a base incorreta, síntetiza 
dna e liga a fita reparada 
− Reparo de excisão de bases 
• Ocorre quando há uma base danificada estruturalmente, não 
tem relação com pareamento errôneo 
• Envolve AP endonuclease, DNA polimerase beta, DNA ligase 3 
− Reparo de excisão de nucleotídeos 
• NER = nucleotide excision repair 
• Subdividido em 2 tipos 
✓ REPARAÇÃO GLOCAL DO GENOMA (GGR): 
Continuamente vigia o genoma e vai reparando o que 
encontra errado 
✓ REPARAÇÃO ACOPLADA A TRANSCRIÇAÕ DE RNA: 
Repara preferencialmente os genes que estão sendo 
transcritos 
• É a única forma de reparo de dímeros de pirimidina em 
mamiferos 
− Reparo de quebras maiores da fibra dupla de DNA 
• Quando as duas partes da molécula se rompem, as proteínas 
desse gene reconhece e une as partes novamente 
• Os genes BRCA-1-2 promove a recombinação das fitas 
quebradas 
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IMPORTÂNCIA DO REPARO DE DNA 
− O DNA é reparado e a maioria das moléculas são substituídas e 
reparadas 
− Há mais de 100 genes cujos produtos estão envolvidos na reparação 
de DNA 
− O câncer é consequência primária de falhas no reparo de DNA 
 
 
 
Predisposição hereditária ao câncer 
− O câncer pode ser familiar em 5-10% dos casos de câncer 
− Há alterações de múltiplos genes de pequenos efeitos ou de um 
único gene presente em células somáticas ou germinativas. Além 
disso há influencia de fatores ambientais/epigenéticos 
− Deve avaliar quais mutações ocorrem, onde ocorreram, quais os 
efeitos da mutação para o paciente e para a família? 
− Câncer Familiar → são canceres ocorrendo em uma família → pode 
ser 1 ou vários tipos de CA → esses canceres podem ser esporádicos 
ou estarem relacionadas a mutações aleatórias 
− Câncer hereditário → é um tipo de câncer apenas, ou cânceres 
relacionados, como apenas câncer de mama ou mama+ovário 
ocorrendo em varias pessoas da família → relacionado a uma 
mutação especifica e determinada herdada nas células germinativas 
PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER 
− Pessoa com predisposição hereditária ao câncer tem riscos maiores 
de desenvolvem múltiplos rumores em idade jovem 
− Varias pessoas de uma família podem ter o risco hereditário para o 
câncer: familiares diretos tem até 50% de chance de estar em risco 
− Hoje é possível identificar uma mutação genética antes mesmo do 
câncer se manifestar, possibilitando, assim, estratégias de 
prevenção 
− o câncer esta relacionado a síndromes? A malformações? 
FATORES DE CONFUSÃO 
− Heterogeneidade genética, expressividade variável, não 
penetrância, mosaicismo somático e gonadal, idade de inicio 
variável ou tardia, mutações novas, limitação do sexo, fenocópias 
não genéticas 
− 5-10% dos CA mama estão relacionados a fatores hereditários 
− Pode haver predisposição herdada, exposição a carcinógenos, etc 
Aconselhamento Genético 
− Inclui uma discussão sobre abordagens possíveis para diminuir ou 
reduzir o risco para doenças hereditárias 
− Objetiva fornecer informações e apoio a famílias sob o risco ou que 
já tenham uma doença genética 
— Ajuda a: 
➔ Compreender o diagnostico, evolução da doença e possíveis 
tratamentos 
➔ Compreender as condutas para se lidar com o risco de se ter a 
doença 
➔ Ajudar o paciente a tomar uma decisão sobre seu futuro 
reprodutivo 
➔ Fazer o encaminhamento para especialistas ou grupos de 
apoio se necessario 
— Quem faz: Pode ser realizado por um medico, enfermeiros 
especializados em genética ou outros profissionais 
— Como faz: 
➔ Coleta informações sobre histórico familiar 
➔ Faz avaliação com exame físico e exames laboratoriais do 
paciente ou da família 
➔ Avalia com os exames o risco real de se ter a doença 
➔ Ajuda o paciente a compreender sua doença, assim como a 
evolução e o prognostico 
➔ Informa sobre testes pré-natais ou exames que futuramente 
possam fazer 
➔ Faz encaminhamento para outros profissionais 
➔ Faz avaliação continuada, mesmo com ou sem o diagnostico 
definido, mesmo após o paciente já ter decidido sobre as 
condutas a se tomar, continua com a avaliação do paciente 
➔ Oferece apoio psicossocial se necessário 
➔ Fornece subsidio para escolha da conduta pela família 
— Pergunta-se sobre o histórico familiar, consanguinidades, 
aconselham sobre os riscos genéticos para o paciente e familiares, 
ajudem a delimitar as opções de tratamento para reduzir o risco de 
incidência da doença 
 
 
ENVOLVE 
— Existência previa ou estabelecimento de diagnostico de determinada 
doença 
— Interpretação de achados e estimativas de riscos genéticos para 
pessoas clinicamente normais com familiares que apresentam 
diagnostico de doença rara documentada 
— Transmissão das informações relativas a etiologia, a evolução, ao 
prognostico e ao risco de recorrência 
— Estratégias de tratamento e prevenção, além de recomendações 
para acompanhamento e elaboração de relatório final a ser entregue 
ao consulente 
INDICAÇÕES PARA O ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
— Geralmente o próprio paciente, ou os pais de uma criança acometida 
que procuram o aconselhamento genético 
— O aconselhamento tambem faz parte de programas de triagem e pre 
natal— É recomendado o aconselhamento genético tambem para pessoas 
que: 
➔ Já tiveram filhos com alguma doença genética ou anomalias 
congênitas 
➔ Tenham histórico pessoal de doença genética 
➔ Consanguinidade 
➔ Exposição a teratógenos, como álcool, drogas, fármacos 
➔ Já tiverem abortos espontâneos recorrentes 
➔ Para mulheres que descobriram que tem HIV, rubéola ou 
toxoplasmose ou outras doenças podem causar anomalias no 
feto 
➔ Ao receber resultados positivos de testes genéticos feitos 
durante o pré-natal ou em testes realizados em recém 
nascidos 
➔ Outros 
HISTÓRICO FAMILIAR 
— A história familiar é importante porque permite: 
➔ Identificação de padrões de herança mendeliana, baseando-se 
no grau de parentesco e na quantidade de pessoas doentes 
em uma mesma família 
➔ Avaliação dos fatores ambientais que possam ter influenciado 
na expressão da doença 
— A chance de ter uma doença, tendo um parente de primeiro grau 
com a doença, aumenta 2-3x em relação a população geral 
— Quanto mais parentes de primeiro grau com a doença se tem e 
quanto mais precoce a doença é, maior é a chance do paciente em 
questão ser de alto risco para a doença X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ETAPAS DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
PRÉ-TESTE 
— Agendar consulta + ter suspeita diagnostica + ter assinado termo de 
consentimento 
— Aconselhamento genético pré-teste → anamnese voltada para o 
aconselhamento, com base em exames ou diagnósticos advindos de 
outros médicos 
— Coletas de informações pessoais e familiares → obrigatório ter 
heredograma 
• Entender o motivo para encaminhamento para a genética 
• Conhecimento e interpretação do diagnostico, implicações e 
riscos 
• Expectativas 
• O que é, quais exames serão feitos 
• Deixar claro que nem sempre se chega a um resultado 
• Ansiedade, pânico 
• Estudos complementares prévios, diagnósticos, ... 
— Não oferecer diagnostico clinico na primeira consulta 
— Comunicação de informações e fornecimento de informações ao 
paciente → indica a realização de exames, locais de realização, como 
serão interpretados, explicação do heredograma, ... 
— Abordagem do impacto psicossocial 
— Realização do Teste genético 
— Nessa consulta, precisa-se entender qual o tipo de herança genética 
esta presente no paciente 
TESTES GENETICOS 
— Coleta sanguínea, soap bucal, ... 
PÓS TESTE 
— Realiza-se o calculo e avaliação de risco 
— Orienta o paciente quanto ao resultado e da seguimento para a 
conduta que o paciente decide tomar 
— Continua dando seguimento as consultas com o paciente, até ele 
achar que não é mais necessário → paciente decide a “alta” 
PROFISSIONAIS 
— Geneticista clinico → é um medico que oferece diagnostico e manejo 
clinico 
— Aconselhador → medico ou outro profissional, que oferece 
explicações, impacto e suporte 
— Profissional de saúde → auxilia 
INFORMAÇÃO À FAMÍLIA 
— O aconselhamento foca não apenas na pessoa doente, mas na sua 
família, por isso ela: 
— Trabalha com o paciente para que ele informe outros membros da 
família quanto ao risco de se ter a doença 
— Oferece exames genéticos para outros membros da família para 
avaliar a chance de se ter a doença 
— Ajuda psicológica 
— O profissional que faz o aconselhamento ajuda o paciente a lidar 
com as questoes psicossociais que envolvem a doença, como ajudar 
a se adaptar com o fato de ser portador de uma doença 
— Interpretação de exames 
— Os aconselhadores ajudam a explicar e interpretar os testes 
genéticos aos pacientes e seus familiares 
ACONSELHAMENTO NÃO DIRETIVO 
— Em que os pacientes são livres para tomar a melhor decisão com 
relação ao manejo do risco para a doença 
— Cada pessoa tem autonomia para decidir sobre seu futuro 
reprodutivo, sem coerção por parte do aconselhador 
— Testes 
— Muitas pessoas procuram o AG para determinar as chances de se ter 
um filho com determinada doença 
— Nesses casos pode se fazer exames para testar os prováveis 
portadores da doença para saber se o risco é real de se ter filhos com 
a doença 
➔ Nesses casos, usa-se cariotipagem, analise bioquímica ou 
analise do genoma 
— Quando o risco é detectado para o casal, faz-se o diagnostico pré-
natal, mas ele é limitado uma vez que não abrange todos as doenças 
— Pode-se ainda fazer o diagnostico pré-implantação no blastocisto 
com a fertilização in vitro 
ASPECTO PSICOLÓGICO 
— Pessoas que suspeitam ser portadores de uma doença ou aqueles 
que já tem a doença em si tem diferentes graus de estresse 
emocional que devem ser levados em conta pelo aconselhador 
— O profissional pode fazer o encaminhamento para grupos de apoio 
ou indicar para terapia com psicólogos 
— Os grupos ajudam a compartilhar experiencias com a doença e 
ensinam a lidar com ela no dia a dia 
CONDUTAS 
— CONTRACEPÇÃO ou ESTERILIZAÇÃO, na qual o aconselhador vai 
informar sobre os procedimentos e realizar o encaminhamento para 
médicos de outras áreas para fazer o procedimento 
— ADOÇÃO 
— INSEMINAÇÃO ARTIFICIAL 
➔ Indicado se o pai tem uma doença autossômica dominante ou 
ligada ao X; não é indicado se a mulher tem a mesma doença 
➔ É indicado se ambos os pais forem portadores do gene 
recessivo 
— FERTILIZAÇÃO IN VITRO com óvulo doado, se a mae for portadora 
de doença autossômica dominante ou ligada ao X 
— A INTERRUPÇÃO DA GRAVIDEZ tambem é uma opção 
RISCO DE RECORRÊNCIA 
— A determinação do risco de se ter uma doença genética se baseia no 
conhecimento sobre o tipo de herança da doença + heredograma 
— Se a doença for monogênica, é mais fácil determinar as chances de 
se ter ela com base nas heranças mendelianas 
— Se a doença for resultado de uma mutação nova ou se tiver muitos 
fatores ambientais influenciando na expressão do gene, faz-se uma 
probabilidade condicional para se determinar a chance de se ter a 
doença 
PRINCÍPIOS DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
− Autonomia 
− Não maleficência 
− Beneficência 
− Justiça 
− Não diretivo, não coercivo e individualizado 
− Confidencialidade e privacidade 
− Percepção od risco 
− Impacto psicossocial e afetivo 
DESAFIOS NO BRASIL 
− Treinamento de profissionais de saúde a nível primário ou 
secundário para identificar o paciente e a família que necessida de 
AG 
− Criação e expansão de serviços de oncogenética 
− Estabelecimento de redes terciarias para rastreio de famílias e genes 
LINHAS DE CUIDADO NO CÂNCER 
− Consulta com generalista na atenção primaria 
• Avaliação de lesões palpáveis 
• Rastreamento 
− Consulta especializada + diagnostico 
− Tratamento oncológico 
− Cuidados paliativos / Cuidado domiciliar 
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