Resposta imunológica aos tumores

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
Resposta Imunológica aos Tumores 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGI CA (REVISAR) 
− ...apresentaçãõ cruzada 
− Apresentação de antígenos mhc 
SISTEMA IMUNE X CÂNCER 
− O SI é responsável pelo reconhecimento e destruição de clones de 
células transformadas antes que elas se tornem tumores 
− Um dos papeis do SI é eliminar tumores depois que já estão formados 
− (Postulados de Burnet – 1950) 
− Para alguns tipos de CA, o SI combate, para outros não 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
− Mesmo sendo originados de células normais, tumores também 
possuem antígenos específicos 
− Alguns antígenos expressos em uma celula normal e uma 
cancerigena são comuns, mas muitos deles são diferentes 
− Então o antígeno cancerígeno não passou pelo processo de 
tolerância imunológica, fazendo com que o tumor possa ser atacado 
pelo SI 
− Do total de genes que a celula tem (~20mil), cerca de 7 genes estão 
mutados na celula cancerigena 
− Assim para a celula imune encontrar o antígeno mutado ela precisa 
procurar em 7 de 20 mil 
− Esses antígenos podem ser proteínas mutadas/truncadas 
− Nem sempre elas geram uma resposta imune, por isso o SI não reage 
a todos os tipos de CA 
− Os antígenos tumorais podem ser usados como marcadores no 
diagnostico do CA 
ACESSO DO SI AO TUMO R 
− As mutações que aparecem durante o processo carcinogênico pode 
causar alterações “ocultas” na proteina, como dentro de um sitio da 
molécula quaternária → isso dificulta o acesso físico do SI aos 
aminoácidos alterados na proteina mutada 
− Ainda há inacessibilidade do epítopo mutado. As células 
cancerígenas podem estar em locais imunoprevilegiados (barreira 
hematotesticular e olho) dificultadno o acesso da celula imune ao 
cancer 
TIPOS DE ANTÍGENOS 
PRODUTOS DE ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR MUTADOS 
− Se houver mutação, como deleção em ponto (remoção de 1 unico 
nucleotídeo), altera-se a sequencia de leitura e uma nova proteina 
mutada é formada 
− Ex: p53, Ras, Bcr-Abl 
− Nesse caso os antígenos são necessários para a manutenção do 
fenótipo transformado/malignizado → a celula precisa da mutação 
para se manter cancerigena, evadindo a apoptose e continuando 
viva 
− Ex: proteina :ABCDEFG 
− Ptn mutada: GEABCDF 
PRODUTOS DE OUTROS GENES MUTADO S 
− A alteração de um único a.a. pode alterar a conformação da proteína 
e torna-a anômala, induzindo uma forte resposta imune 
− Contudo se o A.A. mutado for muito semelhante ao original, a 
função da proteina pode continuar a mesma 
− Se a proteina mutada manter parte da proteina original intacta, pode 
não haver RI 
− Em mutações sinônimas, não tem perda de função nem geração da 
RI 
• Ocorre devido ao código genético degenerado, em que um 
códon pode gerar o mesmo aminoácido 
− Em mutações não sinônimas, pode haver, dependendo, resposta 
imune e perda de função 
− Se houver acumulo de mutações sinônimas pode haver indução de 
resposta imune 
 
PROTEÍNAS NORMAIS MU TADAS 
− Essas proteínas não estão relacionados com o processo de 
carcinogênese, ela é uma proteina aleatória na celula que pode 
sofrer mutação 
− São mais comuns em tumores induzidos por radiação e agentes 
químicos neoplásicos 
• Eles geram uma grande quantidade de genes mutados, → 
~100 
− Para a celula sofrer um processo de carcinogênico, ela tem que ter 
uma outra mutação relacionada ao processo de carcinogênico, 
assim, proteínas normais mutadas não geram tumoroes sozinhas 
PROTEÍNAS CELULARES SUPEREXPRESSAS E 
ANORMALMENTE EXPRESSAS 
− Esses antígenos normalmente são expressos em baixíssimas 
quantidades ou são expressos em regiões imunoprivilegiadas 
− Assim o processo de tolerância imunológica não é efetivo para 
tolerar esses antígenos, devido sua baixa quantidade no organismo 
− Exemplo: 
• A enzima tirosinase é expressa em melanócitos em baixíssimas 
quantidades e ela tem a função de catalisar o processo de 
formação da melanina 
• O melanoma é uma malignização do melanócito e dessa 
forma, há mutações que favorecem a síntese de grandes 
quantidades de tirosinase, favorecendo uma resposta imune 
contra a celula 
− Os testículos, como são imunoprivilegiados, tem antígenos que não 
participam do processo de tolerância imunológica 
− Exemplo: 
• Gene MAGE é expresso apenas nos testículos e se encontra 
silenciado em outros tecidos normais 
• Alguns tipos de tumores levam a reativam a expressão desse 
gene MAGE, gerando uma resposta imunológica (Ex: 
melanoma, CA mama/pele/próstata) 
PRODUTO DE VÍRUS ONCOGÊNICOS 
− Alguns vírus produzem proteínas que alteram a função de proteínas 
normais da celula, como alteração da p53 
− Os vírus também podem produzir proteínas anômalas que 
constituem o envelope viral, por exemplo 
− Eles podem inibir genes de supressão tumoral ou ativar 
protooncogenes 
− Assim a alteração da proteina leva a uma resposta imune 
ANTÍGENOS ONCOFETAIS 
− Há genes importantes que são expressos durante o 
desenvolvimento embrionário apenas 
− Durante o processo de tolerância imunológica, não há expressão 
dessas proteínas e por isso elas não participam desse processo 
− Alguns tumores tem a capacidade de reativar a expressão dessas 
proteínas e por isso, proteínas expressas só na embriogênese são 
expressas no individuo em fase adulta 
− Assim o organismo reconhece essas proteínas como estranha e isso 
leva a uma resposta imune. Exemplo: 
• CEA (ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO) 
✓ Diversos tipos de CA expressam esse gene, desse modo, 
ele é um marcador de celula neoplasia e não de um 
tumor especifico 
✓ Muitos testes de laboratório usam ele de marcador 
• AFP (ALFA-FETOPROTEÍNA) 
✓ É uma glicoproteína circulante 
✓ É secretada pelo saco vitelino e fígado embrionário 
✓ Na vida adulta é substituída pela albumina 
✓ O SI não responde bem a glicoproteínas e por isso a RI 
contra ele é baixa 
✓ Alguns tumores, como carcinoma hepatocelular, 
tumores de células germinativas e canceres 
gástricos/pancreáticos expressam ela 
✓ A AFP é usada também como marcador diagnostico em 
testes, pois ela é marcador neoplásico, não de um tumor 
especifico 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
ANTÍGENOS GLICOLIPÍDIOS E GLICOPROTEICOS ALTERADOS 
− Expressão anormal de glicoproteínas e glicolipideos de superfície 
− São genes expressos anormalmente em células tumorais, mas como 
são glicolipideos, não geram resposta imunológica eficiente 
− Por isso são mais usados como marcadores 
ANTÍGENOS DE DIFERENCIAÇÃO NORMALMENTE PRESENTES 
NO TECIDO DE ORIGEM 
− São expressos em linhagens ou estágios particulares de 
diferenciação 
− Importantes na imunoterapia e na identificação do tecido de origem 
de um tumor metastático. Ou seja, identifica a origem celular de um 
tumor secundário 
− Induzem resposta fraca 
− Ex: CD10 e CD20 (MARCADORES DE LINFÓCITOS B) 
RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS TUMORES 
CÉLULAS QUE PARTICIP AM 
LINFÓCITO T CD8+ 
− Tem papel de vigilância imunológica, identifica células que estão 
começando a se tornar carcinogênicas 
− São bastante ativos contra melanomas 
LINFÓCITO T CD4+ 
− Atua pouco na resposta tumoral → mais regulatório 
− Tem papel de produzir citocinas que promovem inflamação ou 
ajudam na ativação do CD8+ 
• Como IL-2 → ativação do cd8+ 
• IFN-gama → ativa macrófagos para fagocitar as células 
tumorais 
ANTICORPOS 
− Servem como marcadores de tumores 
− Quando se ligam nas células tumorais da massa tumoral, ajudam a 
recrutar macrófagos e sistema complemento para destruição dessas 
células 
CÉLULAS NK 
− Fazem parte da resposta imune inata → não precisa ser ativada 
− Muito efetiva na destruição de tumores 
− Utilizam 2 mecanismos básicos: 
• Reconhecimento de células com baixaexpressão de MHC1 → 
algumas células tumorais não expressam o MHC1 
• Destruição de células revestidas por Abs (FC) 
MACRÓFAGOS E OUTRAS CÉLULAS FAGOCITARIAS 
− A apresentação e ativação dos LTCD8+ + fagocitose (em baixa 
quantidade) 
− Maior eficiência em destruir células normais que tumorais in vitro 
− Não se sabe bem como eles são ativados 
• Podem reconhecer direto o antígeno na superfície celular 
• Podem ser ativados por IFN-gama pelos LTCD4+ 
− Causam destruição por enzimas lisossomais 
EVASÃO DA RESPOSTA I MUNE PELOS TUMORES 
− Tumores malignos possuem mecanismos que permitem que evadam 
ou resistam a resposta do hospedeiro 
− Eles podem: 
• Diminuir a produção de antígeno tumoral → por seleção 
natural da célula mutada → impede o reconhecimento da 
célula tumoral pelo SI 
• Pode ocorrer mutações nos genes de MHC/processamento de 
antígenos → supressão da expressão de MHC → LTCD8+ não 
reconhecem células sem MHC, apenas as NK reconhecem 
• Produção de proteínas supressoras 
• Tumores podem produzir citocinas anti-inflamatórias como 
IL10 → supressão química 
IMUNOTERAPIA DOS TUM ORES 
− Medicamentos atuais destroem células normais (com alta taxa 
mitótica) → alta taxa de mortalidade e morbidade → causa muitos 
efeitos adversos da quimio 
− Hoje, tem-se produção de fármacos imunodirigidos em que a 
resposta imune é especifica para uma celula tumoral → destruição 
apenas das células necessárias (tumorais) 
− Visa: 
• Ativa: potencializar a fraca resposta imune 
• Passiva: anticorpos ou células T 
Oncovírus 
− São vírus que induzem processos carcinógenos 
− 15-20%dos canceres são causados por um agente infeccioso 
− Canceres de origem infecciosa são fáceis de prevenir → vacinação, 
... 
− <5% dos indivíduos infectados por um oncovirus desenvolvem a 
doença 
ONCOGÊNESE VIRAL 
− Oncovirus são necessários, mas não são suficientes para desenvolver 
o CA → são iniciadores 
− Aparecem no contextod e infecções persistentes e ocorrem muitos 
anos ou décadas após a infecção aguda 
− O SI pode desempenhar um papel deletério ou protetor, com alguns 
canceres associados a vírus aumentando com a imunossupressão e 
outros aparecendo no contexto de inflamação crônica 
− A presença do vírus leva a uma resposta inflamatória crônica sendo 
que essa leva a um processo neoplásico 
ESTRATÉGIAS DE PERSI STÊNCIA VIRAL 
− Criar/encontrar condições para replicação 
• Indução do ciclo celular 
• Reprogramação metabólica 
• Indução da angiogênese 
− Confirmar a replicação correta 
• Recrutar ou inibir DDR (DNA DAMAGE RESPONSE) 
− Maximizar a replicação viral 
• Prevenção da apoptose até maturação viral 
• Evasão do sistema imune 
• Uso de enzimas/proteínas da celula para o beneficio da 
replicação viral 
VÍRUS ONCOGÊNICOS 
− Vírus hepatite B, vírus Epstein Barr (EBV), papilomavirus humano, 
herpesvirus de sarcoma de kaposi (KSHV) 
− Esses vírus são classificados em grupos 1, 2ª, 2b, 3, e 4. Quando mais 
próximos do 1, mais oncogênico é o vírus 
• 1 – 119 agentes biológicos, químicos e físicos → HTLV1 
• 2a – 81 → HBV (vírus hepatite B) 
CARCINOGÊNESE 
− Via 2 processos 
− VIA DIRETA 
• Ativação de oncogenes viruais → modulação da replicação 
celular, acelerar ciclo celular, freiar “freios” do ciclo 
• Integração próximo a oncogenes → vírus se inserem no DNA 
do hospedeiro (transcriptase reversa) → o vírus pode se 
integrar em uma região próxima a um oncogene, ativando sua 
transcrição e expessão 
• Ex: vírus HIV 
− VIA INDIRETA 
• Fazendo imunossupressão → diminuindo a resposta 
imunológica, facilita a replicação do vírus na celula → 
modifica-se a homeostasia do paciente para causar isso 
• Inflamação crônica → tem espécies reativas de O2 e radiais 
livres que podem afetar negativamente a celula e causar 
alterações no DNA 
• Ex: Hepatite C 
 
 
 
 
 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
VÍRUS 
HTLV – VÍRUS LINFOTRÓPIC O DA CÉLULA HUMANA 
− Infecta células T → causando linfoma de células T de adultos 
− Vírus de RNA 
− Há 4 subtipos do vírus, sendo o subtipo 1 e 2 carcinogênico 
− Causa doenças não-neoplásicas: Paraparesia espástica tropical (PET) 
e Mielopatia associada ao HTLV (MAH) – são na verdade a mesma 
doença, com nomes diferentes: PET/MAH 
− Família: Retroviridae 
− HTLV-1 cosmopolita subtipo A transcontinental 
− HTLV-2 2c américa do sul 
− HIV-1 e HTLV-1 são filogeneticamente próximos 
ESTRUTURA DO HTLV 
− Produz a TAX e HBZ que são oncoproteinas virais que levam ao 
processo de malignização da celula 
− TAX 
• Ativam fatores de transcrição, inibe p18, DNApol 
• Ativa transcrição de citocinas 
• Inibe a apoptose 
• Reprime a reparação de DNA 
• Instabilidade genômica 
• Depois dessas alterações, ela da condições para a celula entrar 
em um processo de malignização celular 
• Depois da celula estar isntavel, o vírus para de expressar a TAX 
• Por mais que consiga gerar muitos danos na celula, a TAX gera 
muita reposta imune, pois a celula consegue processar suas 
proteínas e expressar na membrana plasmática, fazendo com 
que ela seja reconhecida por células do sistema imune 
− HBZ 
• Depois da inativação da TAX, há maior expressão de HBZ 
• Esse processo pode demorar anos, a celula pode sofrer mais 
mutações 
• Mantem o fenótipo maligno na cella mas por outros 
mecanismos 
• Menos imunogênica, não gera resposta imune 
− Além delas, tem as proteínas de envelope, entre outras 
PATOGÊNESE 
− É incapaz de causar uma infecção hematogênica → incapaz de cair 
na corrente sanguínea → tem transmissão celula-celula 
− O vírus esta presente dentro dos linfócitos 
TRANSMISSÃO 
− Transfusão sanguínea, compartilhamento de agulhas, acidentes em 
hospitais, ... 
− Amamentação materna → linfócitos infectados podem estar 
presentes no leite e contaminar a mucosa do RN 
− Quando a célula cai na corrente sanguínea, segue para os órgãos 
linfoides e contamina as células T presente nesses órgãos 
− Infecta principalmente linfócitos T CD4+, CD25+ e FOXP3 → que são 
células reguladoras 
− Viremia extremamente baixa ou inexistente 
MANIFESTAÇÃO CLINICA 
− 1-5% dos indivíduos infectados manifestam tumroes 
− Fatores de risco: homens e primo-infecção nos primeiro meses de 
vida (infecção durante a amamentação) 
− Manifestação clinica ocorre depois de 45-55 anos de idade 
− Prognostico ruim: 6-12 meses de sobrevida 
− Principais sintomas: mal estar geral, linfoadenopatia, hipercalcemia, 
hepatoesplenomegalia, icterícia, perda de peso, envolvimento 
cutâneo e da medula óssea 
− Há maior ação dos OC destroem a massa óssea para gerar espaço 
para a medula óssea, que esta aumentando o numero de células 
devido ao tumor de linfócitos T → isso gera grande quantidade de 
Ca++ na corrente sanguínea, causando sintomas → facilita a 
ocorrência de fraturas 
 
 
DIAGNÓSTICO 
− Métodos sorologicos são os mais empregados 
• Analisa-se a presença de anticorpos contra o vírus 
− Antígenos virais são raramente usados → baixa viremia 
− Detecção do dna proviral (detecta a integração do vírus no DNA do 
paciente) a partir de linfócitos isolados do sangue → difernciaçaõ de 
HTLV-1 e HTLV-2 
− LLcTA 
• Anticorpos anti-HTLV / Células malignas circulantes 
• Integração viral 
PREVENÇÃO/CONTROLE/TTO 
− Prevenção de contato com o sangue de outras pessoas 
• Preservativos 
• Triagem sorológica 
• Evitar amamentação 
• Agulhas e seringas descartáveis 
− TTO apenas dos pacientes sintomáticos → pacientes assintomáticos 
requerem triagem/rastreamento e o TTO é muito pouco efetivo 
− Fármacos antineoplásicos não funcionam bem 
− Melhor TTO atual: combinação de citocinas e antivirais → 
quimioterápicos não temboa ação 
PAPILOMA VÍRUS HUMAN O – HPV 
− Vírus de DNA 
− Família: Papilomaviridae 
− Não envelopado → muito resistentes ao ambiente 
− Principal causador do CA colo de útero 
− Identificado pela abreviação PV e uma ou duas letras indicando a 
espécie hospedeira. Ex: HPV 
− TRANSMISSAO 
• Contato com fômites 
• Contato com sangue 
• Contato sexual, vaginal, anal, oral 
− Dentro da família desse vírus, há 5 importantes na espécie humana, 
com 60% de semelhança geneticamente 
• Tipo: HPV-1,2,3,6,16, ESPECIE alpha-1, GÊNERO 
Alphapapillomavirus, FAMÍLIA Papillomaviridae 
✓ Cada tipo tem manifestações clínicas diferentes 
− Os que afetam as mucosas são classificados de acordo com o risco 
de incitar a progressão de uma malignidade 
• HPV16,18 são de alto risco 
• HPV-6,8 são de baixo risco 
− Os mais estudados são o HPV-16,18 e são identificados em 70% de 
CA colo de útero 
• Podem estar relacionados a: CA vagina, vulva e pênis, anal 
PROTEÍNAS 
− E6 
• Inibe a p53 → evadi a apoptose 
• Aumenta a ação da telomerase 
− E7 
• E2F tem função de parar o ciclo celular 
• Interage com a PRB a qual se liga na E2F, 
• E7 se liga na PRB e isso libera a E2F para estimula a celula a 
continuar o ciclo celular 
CICLO DE VIDA 
− Infecta células da região epitelial, mucosas 
− Tem preferência por células indiferenciadas, mais próximas da 
membrana basal → não consegue infectar células diferenciadas 
− Assim o vírus não consegue infectar células na parte mais externa do 
epitélio 
− Se houver lesão no epitélio, o vírus consegue acessar camadas mais 
internas do epitélio e consegue infectar 
− As células da camada basal geralmente não têm alta taxa mitótica 
− Para o vírus se multiplicar, o vírus tem que conseguir induzir a 
multiplicação celular 
− Por isso suas proteínas virais tiram os “freios” do ciclo celular da 
célula e induz a replicação celular 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
MANIFESTAÇÃO CLINICA 
− Verrugas na palma das mãos, pés e órgãos genitais 
− Epidermodisplasia verruciforme → varias verrugas aparecem 
− Papilomatose respiratória recorrente → verrugas aparecem na 
traqueia e cordas vocais → presente em RN com parto normal que 
se contaminaram com a mãe 
• Pode ocluir a via aérea 
− Papilomatose oral 
− Papilomatose conjuntival → o vírus infecta a conjuntiva 
− Verrugas anogenitais 
− Colo do útero → verrugas e inflamação, necrose, oclusao do colo 
DIAGNÓSTICO 
− Colposcopia 
− Teste de shiller: adiciona agentes químicos no colo do útero que 
evidencia a presença de lesão 
• Uso de lugol (a base de iodo) que se liga em regiões ricas em 
glicogênio (células normais). Na celula tumoral, não há 
glicogênio suficiente e a região fica amarelada, cor clara 
• O uso de acido acético desidrata a celula e por isso, áreas 
róseas são normais e áreas esbranquiçadas são de lesão 
− Papanicolau (exame citopatológico): usado para detecção do CA colo 
de útero, presença de HPV, etc 
− Biópsia → exame histopatológico → usado quando há suspeitas de 
lesões 
− Exame clinico → visualização 
− Exame laboratorial → Southern blot, hibridização (consegue 
diferenciar o tipo), qPCR (alguns diferenciam o tipo) 
PREVENÇÃO 
− Uso de preservativo 
− Evitar contato com verrugas 
− Usar proteção em ambientes contaminados 
− Vacina HPV no SUS 
− Mulheres e homens de 9-14 anos → 0 e 6 meses 
− Pessoas HIV+ ou imunossuprimidas → vacinação em 3 doses, 0, 2 e 
6 meses 
TRATAMENTO 
− Crioterapia 
− Alça diatérmica 
− Laser 
− Eletrocauterização 
− Acido tricloroacético → usa em regiões de mucosas anogenital com 
baixa queratinização → aplicado por profissional de saúde 
• Seguro para gestante 
• Tem a versão doméstica do tratamento, com acido 
acetilsalicílico em pomada 
• Sucesso terapêutico em 80% aproximadamente 
− Uso de Podofilina → ação cáustica, antimitótico (abortivo), alta 
teratogênese 
− O tratamento apenas remove as lesões, mas elas podem voltar 
− O vírus em si não tem cura 
HERPERVIRUS ASSOCIADO AO SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)/(HHV-
8) 
− É um vírus com um genoma gigante → Codificam muitas proteínas 
virais 
• Muitas dessas proteínas induzem resposta imune e por isso, 
indivíduos com imunidade normal conseguem combater o 
vírus 
• O vírus se manifesta em pessoas imunocomprometidas 
− Vírus de DNA 
− Contem genes que são homólogos a proteínas virais 
− Manifestação clinica: lesões epiteliais muito irrigadas, avermelhadas 
→ em qualquer parte do corpo 
− Prevenção: IST → indivíduos imunocompetentes combatem a 
infecção 
− É mais prevalente e incidentes em indivíduos imunocomprometidos 
− Tratamento: para o cancer 
VÍRUS EPSTEIN-BARR VÍRUS (EBV)/ (HHV-4) 
− Vírus de NDA 
− Agente Etiologico: linfoma de Burkit 
− Produzem 6-7 proteinas patogênicas, interagindo em varias vias 
celulares dentro da celula 
− Manifestação clinica: abcesso 
HEPATITE C 
− A cada dia, são geradas 1 milhao de novas variantes do vírus dentro 
das nossas células 
− Gera resposta inflamatória crônica no fígado, podendo levar ao 
aparecimento de tumor devido aos radicais livres 
− virologia – norma sueli dos santos