Família Herpesvírus

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FAMÍLIA HERPES VÍRUS
ESTRUTURA
● são vírus grandes e envelopados que contêm DNA linear de
dupla-fita.
● O DNA é envolvido por um capsídeo icosadeltaédrico contendo 162
capsômeros.
● Esse capsídeo é envolvido por um envelope contendo glicoproteínas.
● Os herpesvírus humanos incluem os vírus herpes simples tipos 1 e 2
(HSV-1 e HSV-2), vírus varicela-zóster (VZV), vírus Epstein-Barr,
citomegalovírus (CMV) e os herpesvírus humanos 6 e 7 (HHV6 e HHV7)
8 (HHV8),
● Os herpesvírus são um importante grupo de grandes vírus envelopados
com as seguintes características em comum: morfologia de vírion, modo
básico de replicação e capacidade de estabelecer infecções latentes e
recorrentes
● codificam diversas glicoproteínas para adesão (adsorção), fusão viral e
para escapar do controle imunológico.
● Aderidas ao capsídeo e no espaço entre o envelope e o capsídeo (o
tegumento) estão proteínas e enzimas virais que auxiliam a iniciar a
replicação.
● Como todos os vírus envelopados, os herpes-vírus são sensíveis a ácidos, solventes, detergentes e ressecamento.
RECOMBINAÇÃO DO GENOMA
Os genomas dos herpesvírus são constituídos de DNA linear de fita dupla, mas diferem em tamanho e na orientação dos
genes.
Sequências repetidas diretas ou invertidas demarcam regiões únicas do genoma (única longa [UL], única curta [US]),
permitindo a circularização e recombinação dentro do genoma.
A recombinação entre repetições invertidas de HSV, CMV e VZV permite que porções do genoma mudem a orientação de
seus segmentos genéticos UL e US, um em relação ao outro, para formar genomas isométricos.
FIGURA:
Repetições invertidas em vírus do herpes simples (HSV), vírus varicela-zóster (VZV) e citomegalovírus (CMV) permitem que o genoma se
recombine, formando isômeros.
Os genomas de HSV e CMV têm duas seções, a única longa (UL) e a única curta
(US), cada uma delimitada por duas séries de repetições invertidas de DNA. As
repetições invertidas facilitam a replicação do genoma, mas também
permitem que as regiões UL e US se invertam independentemente uma da outra,
formando quatro configurações genômicas, ou isômeros, diferentes. VZV apresenta
apenas uma série de repetições invertidas e pode formar dois isômeros.
Vírus Epstein-Barr (EBV) existe em apenas uma configuração, com várias regiões
únicas delimitadas por repetições diretas.
As barras violetas indicam as repetições diretas nas sequências de DNA; as barras
verdes, repetições invertidas nas sequências de DNA. HHV-6, herpes-vírus humano 6; HHV-8, herpes-vírus humano 8.
REPLICAÇÃO
● inicia-se pela interação de glicoproteínas virais com os receptores da superfície celular
● O vírus pode fusionar seu envelope com a membrana plasmática, liberando o nucleocapsídeo no citoplasma.
● Enzimas e fatores de transcrição são carreados para dentro da célula no tegumento do virion.
● O nucleocapsídeo liga-se à membrana nuclear e o genoma é liberado no núcleo, onde será transcrito e replicado.
A TRANSCRIÇÃO DO GENOMA E A SÍNTESE PROTEICA VIRAL OCORRE SEGUINDO TRÊS FASES:
1. Proteínas precoces imediatas (α): são proteínas que faz a regulação da transcrição gênica e controle da célula
2. Proteínas precoces (β), são mais fatores de transcrição e enzimas, incluindo a DNA polimerase
3. Proteínas tardias (γ), são proteínas estruturais geradas após o início da replicação do genoma viral
o A interação desses fatores determina se uma infecção lítica, persistente ou latente
o INFECÇÃO LATENTE: As células transcrevem um conjunto de genes virais sem replicação gênica.
▪ A progressão para a expressão de genes precoces e tardios resulta na morte celular e infecção lítica.
POLIMERASE DE ÁCIDO RIBONUCLEICO (RNA) DNA-DEPENDENTE
o o genoma viral é transcrito pela polimerase de ácido ribonucleico (RNA) DNA-dependente
o é regulado pelos fatores nucleares celulares e codificados pelo vírus.
A DNA POLIMERASE
● Dna polimerase é codificada pelo vírus
● replica o genoma viral.
● é um alvo de fármacos antivirais,
● As enzimas codificadas pelo vírus fornecem desoxirribonucleotídeos como substratos para a polimerase.
o facilitam a replicação do vírus em células que não se dividem, as quais carecem de desoxirribonucleotídeos e
enzimas suficientes para a síntese de DNA viral (p. ex., neurônios).
PROCAPSÍDEOS VAZIOS
1. formam-se no núcleo,
2. são preenchidos com DNA,
3. adquirem um envelope na membrana nuclear ou na membrana do Golgi,
4. e saem da célula por exocitose ou lise celular.
5. A transcrição, a síntese de proteínas, o processamento de glicoproteínas e a liberação exocitótica da célula são
realizados pela maquinaria celular.
HERPES SIMPLES 1 E 2
PROTEÍNAS
● O HSV foi o primeiro herpesvírus humano a ser reconhecido.
● O nome herpes deriva de umapalavra grega que significa “rastejar”
● O genoma do HSV é suficientemente grande para codificar cerca de 80 proteínas.
● Apenas metade dessas é necessária para a replicação viral; as outras proteínas facilitam a interação do HSV com
diferentes células do hospedeiro e com a resposta imune.
ENZIMAS
● O genoma do HSV codifica enzimas, incluindo uma DNA polimerase DNA-dependente e enzimas captadoras, como
desoxirribonuclease, timidina quinase, ribonucleotídeo redutase e protease.
● A ribonucleotídeo redutase converte ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos,
● timidina quinase fosforila os desoxirribonucleotídeos para fornecer substratos para a replicação do genoma viral.
● As especificidades dos substratos dessas enzimas e da DNA polimerase diferem significativamente daquelas dos seus
análogos celulares, portanto, representam bons alvos potenciais para a quimioterapia antiviral.
GLICOPROTEÍNAS (NÃO VISTO)
● O HSV codifica pelo menos 10 glicoproteínas que atuam como proteínas de adesão viral (gB, gC, gD, gE/gI), proteínas
de fusão (gB, gH/gL), proteínas estruturais, proteínas de evasão imune (gC, gE, gI) e outras funções.
Por exemplo, o componente C3 do sistema complemento se liga a gC, tornando-se reduzido no soro. A porção
Fc da imunoglobulina G (IgG) se liga ao complexo gE/gI, camuflando, desse modo, o vírus e as células por ele
infectadas. Essas ações reduzem a eficácia antiviral dos anticorpos.
REPLICAÇÃO
● O HSV pode infectar a maioria dos tipos de células humanas e mesmo células de outras espécies
● . O vírus geralmente causa infecções líticas de fibroblastos e células epiteliais e infecções latentes em neurônios
MECANISMO
1. O HSV-1 liga-se às células por meio de uma interação inicial com heparan sulfato, um proteoglicano encontrado no
exterior de muitos tipos de celulares, e então pela interação com proteínas receptoras na superfície celular.
2. A penetração na célula requer interações com nectina-1 (mediador C de entrada de herpes-vírus), uma molécula de
adesão intercelular, que é um membro da família das imunoglobulinas e similar ao receptor de poliovírus.
a. A nectina-1 é encontrada na maioria das células e em neurônios.
b. Outro receptor é o HveA, um membro da família dos receptores do fator de necrose tumoral, que é expressado
em células T ativadas, neurônios e outras células.
3. O HSV é capaz de penetrar a célula hospedeira pela fusão de seu envelope com a membrana da superfície celular.
4. Com a fusão, o virion libera seu capsídeo no citoplasma, juntamente com uma proteína que promove o início da
transcrição dos genes virais, uma proteína quinase codificada pelo vírus e proteínas citotóxicas.
5. O capsídeo liga-se a um poro nuclear e libera o genoma no núcleo.
OS PRODUTOS DOS GENES PRECOCES IMEDIATOS
● proteínas que se ligam ao DNA,
o Os produtos dos genes precoces imediatos que incluem proteínas ligantes de DNA os quais estimulam a
síntese de DNA e promovem a transcrição dos genes virais precoces.
o As proteínas precoces incluem a DNA polimerase DNA- dependente e uma timidina quinase.
▪ são requeridas relativamente poucas cópias destas enzimas para promover a replicação
o A expressão dos genes precoces e tardios geralmente leva à morte celular
GENOMA
●O genoma é replicado logo após a síntese da polimerase.
● Inicialmente são gerados genomas circulares, concatâmeros terminoterminais.
● Mais tarde, na infecção, o DNA é replicado por um mecanismo de círculo rolante, produzindo uma cadeia linear de
genomas que, conceitualmente, se assemelha a um rolo de papel higiênico.
● Os concatâmeros são clivados em genomas individuais à medida que o DNA é sugado para dentro de um procapsídeo.
● A replicação do genoma desencadeia a transcrição de genes tardios, a partir dos quais são codificadas proteínas
estruturais e outras proteínas virais. São necessárias muitas cópias das proteínas estruturais.
● As proteínas do capsídeo são então transportadas para o núcleo, onde são montadas em procapsídeos vazios e
preenchidas com DNA.
● Os capsídeos contendo DNA associam-se com membranas nucleares rompidas por proteínas virais, penetrando e, em
seguida, brotando através do retículo endoplasmático, sendo liberados no citoplasma.
● As glicoproteínas virais são sintetizadas e processadas como glicoproteínas celulares.
● Proteínas tegumentares associam-se com capsídeo viral no citoplasma, e, então, o capsídeo penetra em uma porção de
rede trans de Golgi, adquirindo seu envelope que contém glicoproteínas.
● O vírus é liberado por exocitose ou lise celular.
● O vírus pode também se disseminar entre células através de pontes intercelulares, o que permite escapar à detecção de
anticorpos. A formação de sincícios induzida pelo vírus também dissemina a infecção.
● A infecção de neurônios por HSV pode resultar em replicação viral ou no estabelecimento de latência, dependendo dos
genes virais que o neurônio seja capaz de transcrever.
● A transcrição dos LAT e de nenhum outro gene viral resultará em latência. Como outros alfa-herpes-vírus, o HSV codifica
uma timidina quinase (enzima captadora) para facilitar a replicação em células que não se dividem, como os neurônios.
● O HSV também codifica a ICP34.5, uma proteína única que possui múltiplas funções, facilitando o crescimento do vírus
em neurônios. ICP34.5 remove o bloqueio celular contra a síntese de proteínas, que é ativado em resposta à infecção
viral ou como parte da resposta ao α-interferon.
PATOGÊNESE E IMUNIDADE
Os mecanismos envolvidos na patogênese de HSV-l e HSV-2 são
muito semelhantes
1. Ambos os vírus inicialmente infectam e se replicam em células
mucoepiteliais, causam doença no sítio de infecção e então
estabelecem uma infecção latente do neurônio que inerva a área.
a. O HSV-l está geralmente associado com infecções acima
da cintura e HSV-2 a infecções abaixo da cintura,
consistente com os meios de disseminação desses vírus.
b. HSV-l e HSV-2 também diferem nas características de
crescimento e antigenicidade, e HSV-2 tem potencial maior
para causar viremia (vírus no sangue), com sintomas
sistêmicos semelhantes aos da gripe.
O HSV pode causar infecções líticas na maioria das células e
infecções latentes em neurônios.
● Infecções latentes - O vírus persiste numa forma "não infecciosa” com períodos intermitentes de reactivação.
O período de latência de uma virose é definido como o período em que o vírus permanece no organismo sem
provocar manifestações clínicas. Geralmente no período de latência não há detecção de partículas virais.
● A citólise resultar da inibição (induzida pelo vírus) da síntese celular de macromoléculas, da degradação do DNA da
célula hospedeira, da permeação da membrana, da ruptura do citoesqueleto e da senescência da célula.
● Alterações visíveis na estrutura nuclear e marginação da cromatina ocorrem, e são produzidos corpos de inclusão
intranucleares acidofílicos do tipo Cowdry A.
● Muitas cepas de HSV também iniciam a formação de sincícios
● O HSV inicia a infecção através de membranas mucosas ou rupturas na pele.
● O vírus replica-se nas células na base da lesão e infecta o neurônio que inerva a região, trafegando através do
transporte retrógrado para o gânglio (os gânglios trigeminais para o HSV oral e os sacrais para o HSV genital)
● As células T CD8 e o γ-interferon são importantes para manter o HSV em latência.
● Com a reativação, o vírus então retoma ao sítio inicial de infecção, podendo produzir infecção inaparente ou lesões
vesiculares. O líquido das vesículas contém virions infecciosos. A lesão tecidual é causada por uma combinação de
patologia viral e imunopatologia.
IMUNOLOGIA
● Respostas associadas com células T auxiliares 1 (TH1) e de células T CD8 citotóxicas são requeridas para destruir as
células infectadas e promover a regressão da doença instalada.
● Os efeitos imunopatológicos das respostas celular e inflamatória são uma das causas principais dos sinais clínicos.
● Anticorpos dirigidos contra as glicoproteínas do vírus neutralizam o vírus extracelular, limitando sua disseminação,
mas não são suficientes para a regressão da infecção. (resposta humoral)
● Na ausência de imunidade celular funcional, a recorrência da infecção por HSV é provável, pode ser mais
grave, e pode se disseminar para os órgãos vitais e o cérebro.
MECANISMO DE ESCAPE DA RESPOSTA IMUNE
● O vírus bloqueia a inibição da síntese proteica viral induzida por interferon e codifica uma proteína para bloquear o
canal transportador associado com processamento (TAP), impedindo a introdução de peptídeos no retículo
endoplasmático (RE), o que bloqueia sua associação com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de
classe I (MHC I) e impede o reconhecimento das células infectadas por células T CD8.
ESCAPE DOS ANTICORPOS
● O vírus pode escapar à neutralização e à eliminação por anticorpos por meio da disseminação direta célula a célula e
por permanecer escondido durante a infecção latente do neurônio.
Além disso, o virion e as células infectadas pelo vírus expressam receptores de anticorpos (Fc) e complemento,
que enfraquecem essas defesas humorais.
REATIVAÇÃO (RECORRÊNCIA)
● pode ser ativada por diversos estímulos (p. ex., estresse, trauma, febre, luz solar [ultravioleta B])
● Radiação UV-B (prática de esqui, bronzeamento)
● Febre
● Estresse emocional (p. ex., provas finais, encontro especial)
● Estresse físico (irritação)
● Menstruação
● Alimentos: picantes, ácidos, alergias
● Imunossupressão:
● Transitória (relacionada ao estresse)
● Quimioterapia, radioterapia
● Vírus da imunodeficiência humana
Esses eventos desencadeiam a replicação viral em uma célula nervosa individual dentro do feixe e permitem que o vírus
descenda pelo nervo, formando lesões sempre no mesmo dermátomo e localização.
O estresse desencadeia a reativação por promover a replicação do vírus no nervo, pela depressão transitória da imunidade
celular ou por ambos os processos. O vírus pode ser reativado apesar da presença de anticorpos.
Entretanto, infecções recorrentes são geralmente menos graves, mais localizadas e de duração mais curta que os
episódios primários, em razão da natureza da disseminação e da existência de respostas imunes de memória.
RESUMO MECANISMOS PATOLÓGICOS DO VÍRUS DO HERPES SIMPLES
● A doença começa por contato direto e depende do tecido infectado (p. ex., oral, genital, cerebral)
● O vírus causa efeitos citopatológicos diretos
● O vírus evita os anticorpos pela disseminação célula a célula e formação de sincícios
● O vírus estabelece latência em neurônios (escapa à resposta imune)
● O vírus é reativado da latência por estresse ou imunossupressão
● A imunidade celular é requerida para a resolução, com papel limitado dos anticorpos
● Os efeitos imunopatológicos mediados por células contribuem para os sintomas
EPIDEMIOLOGIA
Transmissão
O vírus é transmitido por saliva, secreções vaginais e contato com o fluido de lesão (contato entre mucosas)
O vírus é transmitido oral e sexualmente; HSV-2 é geralmente transmitido por via sexual, mas não exclusivamente
Quem Está sob Risco?
Crianças e pessoas sexualmente ativas estão sob risco de doença primária por HSV-1 e HSV-2, respectivamente
Médicos, enfermeiros, dentistase outros em contato com secreções orais e genitais estão sob risco de infecções nos dedos
(paroníquia herpética)
Pessoas imunocomprometidas e neonatos estão sob risco de doença disseminada, com risco de morte
Distribuição Geográfica/Sazonalidade
O vírus é encontrado em todo o mundo
Não há incidência sazonal
Meios de Controle
Fármacos antivirais estão disponíveis para tratamento e profilaxia
Não há vacina disponível
Profissionais da saúde devem usar luvas para prevenir a paroníquia herpética
Pessoas com lesões genitais ativas devem evitar o contato sexual até que as lesões estejam completamente reepitelizadas
Tratamento, Prevenção e Controle
O HSV codifica diversas enzimas-alvo para fármacos antivirais (Quadro 53-5) (Cap. 49). A
maioria dos fármacos anti-herpéticas consiste em análogos de nucleosídeos e outros inibidores da
DNA polimerase viral, uma enzima essencial para a replicação do vírus e o melhor alvo para os
fármacos antivirais. O tratamento previne ou diminui o curso da doença primária ou recorrente.
Nenhum dos tratamentos medicamentosos pode eliminar a infecção latente.
Tratamentos Antivirais Aprovados pela FDA para Infecções por Herpesvírus
Aciclovir
Penciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Adenisina arabinosídeo (ara-A)
Trifluridina
SÍNDROMES CLÍNICAS
HSV-l e HSV-2 são patógenos humanos comuns que causam
manifestações dolorosas, porém benignas, e
doença recorrente.
Na manifestação clássica, a lesão é uma vesícula clara sobre
uma base eritematosa, progredindo então para lesões pustulares,
úlceras e lesões crostosas
Ambos os vírus podem ocasionar morbidade e mortalidade
significativas em infecções oculares ou cerebrais e na infecção
disseminada de indivíduos imunossuprimidos ou neonatos.
HERPES ORAL
causado por HSV-l ou HSV-2. Lesões do herpes labial ou da
gengivoestomatite iniciamse
como vesículas claras que formam úlceras rapidamente. As
vesículas podem se distribuir amplamente em torno ou por toda a boca,
envolvendo palato, faringe, gengivas, mucosa bucal e língua.
Pessoas infectadas podem apresentar a infecção mucocutânea
recorrente por HSV (herpes labial) (Fig. 51-6),
mesmo sem a ocorrência de infecção primária clinicamente
aparente. As lesões geralmente ocorrem nos cantos da boca ou
próximo aos lábios.
Infecções recorrentes por herpes facial são geralmente ativadas a
partir dos gânglios trigeminais.
Conforme citado, os sintomas de um episódio recorrente são menos
graves, mais localizados e de menor duração que aqueles de um
episódio primário.
Faringite herpética
está se tornando um
diagnóstico prevalente em
adultos jovens com dor de garganta.
CERATITE HERPÉTICA
quase sempre se limita a um olho. Pode provocar doença recorrente, acarretando
cicatrização permanente, lesão de córnea e cegueira
PARONÍQUIA HERPÉTICA
é uma infecção do dedo, e herpes gladiatorum uma infecção do corpo.
O vírus estabelece a infecção através de cortes ou abrasões na pele.
A paroníquia herpética costuma ocorrer em enfermeiros ou médicos que
atendem pacientes com infecções por HSV, em crianças que chupam o
dedo (Fig.51-7) e em pessoas com infecções genitais por HSV. Herpes
gladiatorum é frequentemente contraído durante a prática de lutas ou rúgbi.
ECZEMA HERPÉTICO
é contraído por crianças com eczema ativo. A doença subjacente
promove a disseminação
da infecção ao longo da pele e, potencialmente, para glândulas adrenais, fígado e outros órgãos
HERPES GENITAL
pode ser causado por HSV-1 ou por HSV-2. Em pacientes masculinos, as lesões se
desenvolvem tipicamente na glande ou no freio do pênis e, às vezes, na uretra. Em pacientes femininos, as
lesões podem ser vistas na vulva, na vagina, no colo uterino, na área perianal ou na parte interna das coxas,
sendo frequentemente acompanhadas por prurido e corrimento vaginal mucoide. Sexo anal pode acarretar
retite herpética, uma condição na qual as lesões localizam-se na porção inferior do reto e no ânus. As lesões
são, em geral, dolorosas. Em pacientes de ambos os sexos, a infecção primária pode ser acompanhada por febre,
mal-estar e mialgia, que são sintomas relacionados com viremia transitória. Os sintomas e a evolução temporal
do herpes genital primário e recorrente são comparados na Fig. 51-4.
A doença genital recorrente por HSV é mais curta e menos grave que o episódio primário. Em cerca de 50%
dos pacientes, as recorrências são precedidas por um pródromo característico de queimação ou formigamento
na área onde as lesões finalmente surgirão. Episódios de recorrência podem ocorrer, com frequência, a cada 2
ou 3 semanas, ou podem ser ocasionais. Infelizmente, pessoas infectadas podem liberar o vírus de forma
assintomática.
ENCEFALITE HERPÉTICA
é quase sempre causada por HSV-1. As lesões são geralmente limitadas a um dos lobos
temporais. A patologia e imunopatologia virais causam a destruição do lobo temporal, resultando em
eritrócitos no líquido cefalorraquidiano, convulsões, anormalidades neurológicas focais e outras características
da encefalite viral. O HSV é a causa mais comum de encefalite esporádica e resulta em morbidade e
mortalidade significativas, mesmo em pacientes que recebem o tratamento apropriado. A doença acontece em
todas as idades e épocas do ano. A meningite por HSV pode ocorrer como complicação da infecção genital por
HSV-2; os sintomas são autolimitados
INFECÇÃO POR HSV NO NEONATO
é uma doença devastadora e frequentemente fatal, provocada, na maioria das
vezes, por HSV-2. Pode ser adquirida na vida intrauterina, mas é contraída com mais frequência durante a
passagem do bebê pelo canal vaginal (possivelmente no sítio de monitoração no couro cabeludo do bebê), em
razão da liberação do herpes-vírus pela mãe no momento do parto, ou no pós-natal, a partir de membros da
família ou profissionais do hospital. O bebê inicialmente parece séptico, podendo ou não haver lesões
vesiculares. Como a resposta imune celular ainda não está desenvolvida no neonato, o HSV se dissemina para o
fígado, pulmões e outros órgãos, assim como para o sistema nervoso central (SNC). A progressão da infecção
para o SNC resulta em morte, retardo mental ou déficits neurológicos, mesmo com o tratamento.
VARICELA/ ZOSTER
O VZV causa catapora (varicela) e, na recorrência, causa herpes-zóster ou cobreiro.
ESTRUTURA
VZV possui o menor genoma dos herpes-vírus humanos.
Por ser um alfa-herpesvírus, o VZV é bem parecida HSV. As características semelhantes são:
(1) a capacidade de estabelecer infecção latente em neurônios e doença recorrente;
(2) a importância da imunidade celular no controle e na prevenção da doença grave;
(3) as lesões bolhosas características.
Como o HSV, o VZV codifica uma timidina quinase e é suscetível a fármacos antivirais.
Diferente do HSV, o VZV se dissemina pela via respiratória e, após a replicação local do vírus no trato respiratório por
viremia (presença de vírus no sangue), ocorre a formação de lesões cutâneas em todo o corpo.
REPLICAÇÃO
Esse vírus se replica de maneira semelhante, porém mais lentamente e em menos tipos celulares que o HSV.
Como o HSV, o VZV estabelece infecção latente em neurônios, mas, diferentemente do HSV, diversos RNA e proteínas virais
específicas podem ser detectados nas células.
PATOGÊNESE E IMUNIDADE
PATOGÊNESE
1. adquirido por inalação, e a infecção primária se
inicia nas amígdalas e mucosa do trato
respiratório.
2. O vírus então progride, através da corrente
sanguínea e do sistema linfático, para as células
do sistema reticulo endotelial. (células com função
de hematopoiese- formação dos elementos
figurados do sangue glóbulos brancos e
vermelhos- e defesa imunitária
3. Uma Viremia secundária ocorre após 11 a 13
dias, disseminando o vírus por todo o corpo e para
a pele.
4. O vírus infecta células T e essas células migram
para a pele e transferem o vírus para as células
epiteliais cutâneas.
5. O VZV supera a ação do α-interferon e
vesículas são produzidas na pele.
6. O vírus permanece associado com célulase é transmitido na interação célula a célula,
7. A replicação do vírus no pulmão é a principal fonte de contágio.
8. O vírus causa um exantema cutâneo vesiculopapular que se desenvolve em estágios sucessivos. Febre e sintomas
sistêmicos ocorrem com o exantema.
9. O vírus torna-se latente na raiz dorsal ou em gânglios de nervos cranianos após a infecção primária.
REATIVAÇÃO
● Pode ser reativado em adultos mais velhos quando a imunidade decresce ou em pacientes com imunidade celular
prejudicada.
● Na reativação, o vírus se replica e é liberado ao longo de toda a via neural, infectando a pele e ocasionando exantema
vesicular no trajeto de todo o dermátomo, o que é chamado de herpes-zóster ou cobreiro.
● Isso (reativação) danifica o neurônio e pode resultar em neuralgia pós-herpética. (surgimento de uma sensação constante
de queimação no corpo, mesmo depois das lesões causadas pelo vírus do herpes zóster terem desaparecido.)
● O α-interferon, as proteções induzidas por interferon, e as células T e natural killer limitam a disseminação do vírus nos
tecidos, mas a presença de anticorpos é importante para limitar a disseminação virêmica do VZV.
IMUNIZAÇÃO
● A imunização passiva com imunoglobulina contra varicela-zóster (VZIG), dentro de 4 dias após a exposição, é protetora.
● Os níveis de anticorpos e células T diminuem com o avanço da idade, permitindo a recorrência do VZV e o surgimento
de herpes-zóster
EPIDEMIOLOGIA
● O vírus causa infecção por toda a vida
● A doença recorrente é uma fonte de contágio
● TRANSMISSÃO
● VZV É EXTREMAMENTE CONTAGIOSO, COM TAXAS DE INFECÇÃO SUPERIORES A 90% ENTRE CONTATOS
● SUSCETÍVEIS NO AMBIENTE DOMÉSTICO
● O vírus é transmitido principalmente por gotículas respiratórias, mas também por contato direto
● QUEM ESTÁ SOB RISCO?
● Crianças (idades de 5 a 9 anos) apresentam a doença branda
● Adolescentes e adultos estão sob risco de doença mais grave, com possível pneumonia
● Pessoas imunocomprometidas e neonatos estão sob risco de pneumonia, encefalite e varicela progressiva disseminada
● Idosos e imunocomprometidos estão sob risco de doença recorrente (herpes-zóster [cobreiro])
● DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA/SAZONALIDADE
● O vírus é encontrado em todo o mundo
● Não há incidência sazonal
● MEIOS DE CONTROLE
● Fármacos antivirais disponíveis
● A imunidade pode desvanecer na população idosa
● VACINA
● Imunoglobulina contra varicela-zóster disponível para pessoas imunocomprometidas e profissionais expostos ao vírus,
assim como para neonatos de mães que apresentaram sintomas há menos de 5 dias do parto
● Varivax: crianças
● Zostavax: previne os sintomas de zóster
● Vacina viva (cepa Oka) está disponível para crianças (varicela) e adultos (zóster)
SÍNDROMES CLÍNICAS
● Varicela (catapora) é um dos cinco exantemas clássicos da infância
(juntamente com rubéola, exantema súbito, eritema infeccioso e
sarampo).
● A doença resulta de infecção primária por VZV; é, em geral, uma doença branda da infância, sendo normalmente
sintomática
● As características da varicela incluem febre e exantema maculopapular que surge após período de incubação de 14 dias.
● Cada lesão maculopapular forma uma vesícula de parede fina com base
● Após 12 horas, a vesícula se torna pustular e começa a formar uma crosta, aparecendo, então, a lesão crostosa.
● O exantema dissemina-se por todo o corpo, porém é mais prevalente no tronco e na cabeça do que nas extremidades.
● As lesões são pruriginosas e provocam coceiras, o que pode acarretar superinfecção bacteriana e formação de cicatriz.
● As lesões em membranas mucosas ocorrem tipicamente em boca, conjuntiva e vagina.
● A infecção primária é, de modo geral, mais grave em adultos que em crianças.
PNEUMONIA INTERSTICIAL
● pode ocorrer em 20% a 30% dos pacientes adultos, podendo ser
fatal.
● A pneumonia resulta de reações inflamatórias no sítio primário de
infecção.
● herpes-zóster (zóster significa “cinto” ou “cintura”) é a recorrência
de infecção latente por varicela adquirida em algum momento
anterior na vida do paciente.
● Dor forte na área de inervação geralmente precede o aparecimento
das lesões semelhantes à catapora
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA (EM IDOSOS)
Uma síndrome de dor crônica que pode persistir por meses ou anos, ocorre em até 30% dos pacientes que desenvolvem
herpes-zóster.
Afeta pelo menos 40% dos indivíduos com idade superior a 60 anos e 75% dos que se encontram com uma idade acima dos
70 anos
dor pode manifestar-se como uma sensação de queimadura, choque elétrico, alodinia tátil ou hiperalgesia: É descrita como
dor severa na zona afetada, que pode ser desencadeada por estímulos como vento frio ou o contacto com uma peça de roupa.1
Estes diferentes tipos de dor passíveis de manifestação podem levar a fadiga crónica, distúrbios do sono, depressão, anorexia,
perda de peso e isolamento social.
EPSTEM BAR (MONONUCLEOSE)
ESTRUTURA E REPLICAÇÃO
● O EBV é um membro da subfamília Gammaherpesvirinae,
● O EBV tem se estabelecido como o principal parasita de linfócitos B, e as doenças que causa refletem esta associação.
● O receptor primário para o EBV também é o receptor para o componente C3d do sistema complemento (também
chamado de CR2 ou CD21).
● Esse receptor é expresso em células B de humanos e em macacos e em algumas células epiteliais da orofaringe e da
nasofaringe.
A INFECÇÃO POR EBV APRESENTA TRÊS DESFECHOS POTENCIAIS:
1. O EBV pode se replicar em células B ou células epiteliais permissíveis para sua replicação.
2. O EBV pode causar a infecção latente de células B de memória na presença de células T competentes.
3. O EBV pode estimular e imortalizar as células B.
1. O EBV infecta células epiteliais na saliva; depois, células B virgens (naïve) em repouso nas tonsilas.
2. A produção de células B é estimulada primeiramente por meio da ligação entre o vírus e o receptor C3d, um
receptor que estimula o crescimento de células B, e então pela expressão das proteínas de transformação e latência.
3. Entre essas estão os antígenos nucleares de Epstein-Barr (EBNA) 1, 2, 3A, 3B e 3C; proteínas de latência (LP);
proteínas latentes de membrana e 2; e duas moléculas pequenas de RNA codificadas pelo Epstein-Barr (EBER),
EBER-1 e EBER-2. As EBNA e PL são proteínas que se ligam ao DNA e que são essenciais.
EBNA
(EBNA-1):
● para o estabelecimento e manutenção da infecção
● EBNA-1 será expressa somente durante o processo de divisão celular para prender e manter o genoma nas células.
(EBNA-2) para a imortalização.
PROTEÍNAS LATENTES DE MEMBRANA LMP
● As são proteínas de membranas semelhante à de oncogenes.
● O genoma torna-se circular; as células seguem para folículos, que se tornam centros germinativos nos linfonodos, onde
células infectadas se diferenciam em células de memória.
● A síntese de proteínas virais cessa, e o EBV estabelece latência nas células B de memória.
● A estimulação de células B por antígenos e a infecção de certas células epiteliais permitem a transcrição e tradução da
proteína ativadora de transcrição ZEBRA (peptídeo codificado pela região gênica Z), que ativa os genes precoces
imediatos do vírus e o ciclo lítico.
OUTRAS PROTEÍNAS
● Após a síntese da DNA polimerase e a replicação do DNA, as proteínas estruturais e tardias são sintetizadas.
● Essas glicoproteínas se ligam às moléculas CD21(receptor Cd3) e MHC II, receptores em células B e células epiteliais,
e promovem a fusão do envelope com as membranas celulares.
● As proteínas virais produzidas durante uma infecção produtiva são definidas e agrupadas sorologicamente como
antígeno precoce (EA), antígeno do capsídeo viral (VCA) e as glicoproteínas do antígeno de membrana (MA).
● Uma proteína precoce mimetiza o inibidor celular de apoptose e uma proteína tardia mimetiza a atividade da
interleucina-10 humana, o que aumenta a produção de células B e inibe as respostas imunológicas por TH1.
VCA
anticorpos anti-EBV-VCA das classes IgG ou IgM
A IgG anti-VCA do EBV é detectada a partir daprimeira semana da fase aguda da infecção e persiste durante a vida do
indivíduo infectado e, portanto, é indicado para estudos epidemiológicos da prevalência nas diferentes populações.
PATOGÊNESE E IMUNIDADE
O EBV se adaptou à célula B humana, manipulando e utilizando as diferentes fases do desenvolvimento das células B para
estabelecer infecção vitalícia no indivíduo e ainda promover sua transmissão.
As doenças por EBV resultam de resposta imune hiperativa (mononucleose infecciosa) ou da falta de um controle imunológico
efetivo (doença linfoproliferativa e tricoleucoplaquia).
A infecção produtiva de células B e células epiteliais da orofaringe, como das amígdalas, promove a liberação do vírus na
saliva para transmitir a outros hospedeiros, estabelecendo uma viremia para disseminar o vírus para outras células B em tecidos
linfáticos e sangue.
● As proteínas do EBV substituem os fatores do hospedeiro que normalmente ativam o crescimento e o desenvolvimento
de células B.
● O supercrescimento de células B é normalmente
controlado por células T, as quais respondem a
indicadores de proliferação presentes nas células B e aos
peptídeos antigênicos do EBV.
● Células B são excelentes células apresentadoras de
antígenos e mostram os antígenos do EBV tanto pelas
moléculas de MHC I quanto de MHC II.
● Células T ativadas parecem linfócitos atípicos (também chamados de células de Downey).
● Elas tornam-se mais numerosas no sangue periférico durante a segunda semana de infecção, sendo responsáveis por
10% a 80% da contagem total de leucócitos nesse momento (por isso o nome “mononucleose”).
A mononucleose infecciosa resulta de uma “guerra civil” entre as células B infectadas por EBV e as células T protetoras.
A clássica linfocitose (aumento de células mononucleares), inchaço de órgãos linfoides (linfonodos, baço e fígado) e
mal-estar são apresentações associadas com mononucleose
infecciosa, que resultam principalmente da ativação e
proliferação de células T.
Grande quantidade de energia é necessária para ativar a
resposta por células T, produzindo a grande sensação de
fadiga.
Após a resolução da infecção (lise das células infectadas
produtivamente), são produzidos anticorpos contra os antígenos
nucleares (EBNA).
● O EBV elimina parte da ação das respostas mediadas
pelas células T CD4 TH1 durante a infecção produtiva
através da produção de um análogo da interleucina-10
(BCRF-l) que inibe a ação protetora de TH1 e estimula o
crescimento de células B.
● Ao longo da vida do indivíduo infectado, o vírus persiste em pelo menos uma célula B de memória por mililitro de sangue.
O EBV pode ser reativado quando a célula B de memória é ativada (especialmente em amígdalas ou orofaringe),
podendo ser liberado na saliva.
EPIDEMIOLOGIA (RASO)
Doença/Fatores Virais
O vírus causa infecção por toda a vida
A doença recorrente é causa de contágio
O vírus pode ser liberado assintomaticamente
Transmissão
A transmissão ocorre por meio de saliva, contato oral próximo (“doença do beijo”) ou compartilhamento de itens como
escovas de dentes e copos
Quem Está sob Risco?
Crianças apresentam doença assintomática ou sintomas leves
Adolescentes e adultos estão sob risco de mononucleose infecciosa
Pessoas imunocomprometidas estão em risco alto de doença neoplásica com risco de morte: leucoplasia oral em pessoas
aidéticos
Distribuição Geográfica/Sazonalidade
A mononucleose infecciosa apresenta distribuição mundial
Existe associação causal com o linfoma de Burkitt africano em regiões de malária da África
Não há incidência sazonal
Meios de Controle
Não existem meios de controle
SÍNDROMES CLÍNICAS
MONONUCLEOSE INFECCIOSA POSITIVA PARA ANTICORPOS HETERÓFILOS
A tríade de sintomas clássicos para a mononucleose infecciosa
consiste em linfadenopatia (inchaço de linfonodos), esplenomegalia
(aumento do baço) e faringite exudativa acompanhada de febre alta,
mal-estar e, frequentemente, hepatoesplenomegalia (aumento do
fígado e baço). Pode ocorrer exantema, em especial após o
tratamento com ampicilina (para a dor de garganta). A principal
queixa de pessoas com mononucleose infecciosa é a fadiga
pode causar complicações resultantes de transtornos neurológicos,
obstrução laríngea ou ruptura do baço.
Complicações neurológicas incluem meningoencefalite e a
síndrome de Guillain-Barré.
DOENÇA CRÔNICA
O EBV pode causar doença cíclica recorrente em algumas pessoas.
Esses pacientes apresentam fadiga crônica e podem ter febre baixa, cefaleias e dor de garganta
DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS INDUZIDAS POR VÍRUS EPSTEIN-BARR
Na infecção por EBV, indivíduos com deficiência de imunidade mediada por células T estão sujeitos a manifestar, com risco
de morte, doença proliferativa de células B semelhante à leucemia policlonal e ao linfoma em vez de mononucleose infecciosa.
LINFOPROLIFERATIVAS LIGADAS AO X
Homens com deficiências congênitas na função das células T podem sofrer de doenças linfoproliferativas ligadas ao X, com
risco de morte. Defeito genético ligado ao X em um gene de células T (proteína associada SLAM [molécula sinalizadora de
ativação de linfócitos]) impede que células T controlem o crescimento de células B durante resposta imune normal contra
antígenos ou EBV.
DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA PÓS TRANSPLANTE
Receptores de transplante sob tratamento imunossupressor apresentam alto rico de doença linfoproliferativa
póstransplante,
em vez de mononucleose infecciosa, após a exposição ao vírus ou à reativação de um vírus latente.
Doenças semelhantes são vistas em pacientes com AIDS.
A infecção com EBV facilita a sobrevivência das células que sofrem um processo de translocação cromossômica que justapõe
o oncogene c-MYC a um promotor muito ativo, como o promotor do gene da imunoglobulina, permitindo o crescimento tumoral.
CARCINOMA NASOFARÍNGEO,
o qual é endêmico em adultos na Ásia.
As células tumorais contêm DNA de EBV, porém, diferentemente do linfoma de Burkitt, no qual as células tumorais derivam de
linfócitos, as células tumorais do carcinoma nasofaríngeo são de origem epitelial.
TRICOLEUCOPLAQUIA ORAL
A tricoleucoplaquia oral é uma manifestação incomum de infecção produtiva por EBV de células epiteliais,
caracterizada por lesões na língua e na boca. É manifestação oportunista que ocorre em pacientes com AIDS.
CITOMEGALOVÍRUS
ESTRUTURA E REPLICAÇÃO
O CMV é um membro da subfamília Betaherpesvirinae.
Em contraste com a definição tradicional de vírus, que afirma que uma
partícula viral contém DNA ou RNA, o CMV transporta RNAm
específicos na partícula de virion, inserindo-os na célula, para
facilitar a infecção.
Apresenta o maior genoma entre os herpesvírus humanos.
De DNA com pequenos RNA
O CMV humano só se replica em células humanas.
Fibroblastos, células epiteliais, granulócitos, macrófagos e outras
células permitem a replicação do CMV.
O vírus estabelece uma infecção latente em linfócitos
mononucleares, células do estroma da medula óssea e outras células.
Forma mais comum nas formas congênitas
A replicação viral é muito mais demorada do que a do HSV, e EBV pode não ser visualizado por 7 a 14 dias. Isso pode facilitar
o estabelecimento de infecção latente em células-tronco mieloides, monócitos, linfócitos, células do estroma da medula óssea ou
outras células.
PATOGÊNESE E IMUNIDADE
A patogênese do CMV é semelhante à de outros herpesvírus em muitos aspectos
O CMV é um parasita e estabelece rapidamente infecções persistentes e latentes, em vez de extensa infecção lítica.
O CMV é altamente associado a células, sendo disseminado pelo corpo dentro de células infectadas, em especial
linfócitos e leucócitos.
O vírus tmb é reativado por imunossupressão (p. ex., corticosteroides, infecção por HIV)
A imunidade celular é essencial para resolução e controle do desenvolvimento da infecção por CMV.
No entanto, o CMV é um especialista em evasão imunológica e apresenta diversos mecanismos de evasão das respostas
inatas e adaptativas.
A infecção por CMV alteraa função de linfócitos e leucócitos.
O vírus evita a apresentação de antígenos para as células T CD8 citotóxicas e T CD4 por impedir a expressão de
moléculas do MHC I na superfície celular e por interferir na expressão, induzida por citocinas, de moléculas do MHC II em
células apresentadoras de antígenos (incluindo as células infectadas).
Uma proteína viral também bloqueia o ataque, pelas células NK, a células infectadas por CMV.
Semelhante ao EBV, o CMV também codifica um análogo da interleucina-10 que inibe respostas imunes protetoras de
TH1.
EPIDEMIOLOGIA
Doença/Fatores Virais
O vírus causa infecção por toda a vida
A doença recorrente é fonte de contágio
O vírus pode ser liberado assintomaticamente
Transmissão
A transmissão ocorre através de sangue, transplante de órgãos e de todas as secreções corporais (urina, saliva, sêmen,
secreções cervicais, leite e lágrimas)
O vírus é transmitido oral e sexualmente, em transfusões sanguíneas, em transplante de tecidos, no útero, no nascimento e
na amamentação
Distribuição Geográfica/Sazonalidade
O vírus é encontrado em todo o mundo
Não há incidência sazonal
Quem Está sob Risco?
Bebês
Bebês de mães que apresentaram soroconversão durante a gravidez estão sob alto risco de defeitos congênitos
Pessoas sexualmente ativas
Receptores de sangue e órgãos
Vítimas de queimaduras
Pessoas imunocomprometidas: doença sintomática e recorrente
Meios de Controle
Fármacos antivirais estão disponíveis para manifestações clínicas graves
Triagem de doadores potenciais de sangue e órgãos para citomegalovírus reduz a transmissão do vírus
SÍNDROMES CLÍNICAS
A doença por CMV é um distúrbio oportunista, raramente causando sintomas no hospedeiro imunocompetente, mas
provocando doença grave em pessoas imunossuprimidas ou imunodeficientes, como pacientes com AIDS ou neonatos.
Na fase gestacional: microcefalia, convulsões, icterícia, hepatoesplenomegalia. (toxoploasma, rubéola, sífilis): parecido nos
sintomas e transmissão parecida.
Leucopenia, pneumonia intersticial.
Primo infecção: primeira vez que contraiu,
Citomegavírus pode pegar no BB mesmo ter adquirido há 20 anos, pois tem reativação, e na toxoplasmose não
Infecção perinatal é mais comum, passa no canal de parto, leite.
REFERÊNCIAS
● MURRAY, PATRICK R., Microbiologia médica -7. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
● TRABULSI, L., R.; ALTERTHUM, F. Microbiologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2015.
● COIMBRA, MARIANA P., O Herpes Zoster no idoso. 2016. Tese de Doutorado.
KUSCHNAROFF, TUBA MILSTEIN ET AL. Prevalência da infecção pelo vírus Epstein-Barr em voluntários doadores de
sangue e indivíduos com AIDS na cidade de São Paulo. Arquivos Médicos dos Hospitais e da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo, v. 52, n. 1, p. 8-13, 2018.
Todas latentes, que conseguem voltar com a reativação:
HERPES VÍRUS vírus de DNA simples dupla, quando invade a célula torna um DNA circular, forma epissoma: fase de
latência
, não se incorpora no DNA da célula
Herpes 1
Herpes 2
Varicela que causa o zoster
Epstem Barr: associados a linfomas, imortalização das cél B. linf B apresenta antígenos para o Linf T. o Lin T acaba não
sendo efetivo
Vai em linf B naive, ativo e de memória (o que fica circulando no humano)
Envelope + tegumento + capsídeo
EBNA: antígeno nuclear de Epstein bar
VCA: antígeno do capsídeo
Genes de transcrição
Fase lítica: 6 genes
Fase latente: 10 genes
Proteínas de latência
ABNA1: mantém na forma circular, epissomal.
ZEBRA: proteína gatilho para sair da fase latente para a fase lítica.
Varicela tem viremia,
Exantema: varicela, herpes 1 e 2.