Esteatose Hepática: Causas e Metabolismo de Gorduras

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ESTEATOSE/ DEGENERAÇÃO GORDUROSA 
Processo degenerativo, se encaminha para necrose, reversível.
Causado por falha no metabolismo de gordura.
É um processo intracelular( gordura se acumula no citoplasma da célula).
O que caracteriza a esteatose é o acúmulo de gordura neutra(triglicerídeos) em células não adiposas.
99% das esteatoses são hepáticas
EXISTEM 4 TIPOS DE GORDURA
1) Colesterol( cadeias cíclicas de carbono)
Tem o colesterol como matéria prima 
 Ex: Hormônios lipídicos( hormônios sexuais, glicocorticoides).
2) Ácidos graxos livres(AGL), tem cadeia linear de carbono
3) Fosfolipídeos( ácido graxo + radical fosfato), possuem parte apolar e polar.
4) Gordura neutra(triglicerídeos), formação de um éster, molécula de glicerol ligada a três ácidos graxos.
- Gordura apolar
- Estável
Se o fígado está estocando gordura é porque houve algum erro em seu metabolismo.
METABOLIZAÇÃO DE GORDURAS NO FÍGADO
Gordura pode estar presente na alimentação, quando cai no intestino é absorvida e exportada para o fígado através da circulação entero-hepática, mas como é apolar, viaja pelo sangue como quilomícron(gotículas que tem a parte apolar para dentro e a polar para fora). No fígado, a gordura é absorvida pelos hepatócitos( no citoplasma). 
No citoplasma dos hepatócitos, essas gorduras se dissociam, formando glicerol( vai pra um caminho metabólico para síntese de hormônios) e AGL(continuam sendo livres). Os AGL, quando chegam nos hepatócitos, vindo da alimentação, seguem alguns caminhos
metabólicos. Podem se ligar ao fígado em situações de jejum.
1- oxidação do AGL, produzindo ATP para o próprio hepatócito.
Depende de oxigênio, colina e metionina para ocorrer. Colina e metionina são cofatores que aceleram essa reação.
2- Síntese de fosfolipídeos, para fazer membranas do próprio hepatócito que possui muitas membranas.
3- Exportação de AGL para o tecido adiposo, pois em caso de carência de alimento o animal possuirá um estoque.
Formação de micelas para ser transportado, pois sem elas, pode haver um entupimento de vasos.
AGL se reesterificam de novo, formando os triglicerídeos, mas precisam se associar às apoproteínas para serem transportados. Elas ajudam a “empacotar” os AGL e compõem as micelas.
As apoproteínas são produzidas pelo próprio fígado e são polares, ajudando no transporte. 
As micelas também são chamadas de lipoproteínas. São compostas por AGL, triglicerídeos(maior parte), colesterol, e na superfície têm fosfolipídeos.
Proteínas se intercalam com os fosfolipídeos na superfície, ajudando na solubilidade, forma uma pseudomembrana. 
Essas lipoproteínas são classificadas de acordo com o tamanho, relação proteína-gordura. Quanto mais proteínas tem uma micela, mais densa ela é, menos volumosa e mais solúvel no sangue. Já a micela que tem mais gordura é menos densa, mais volumosa e menos solúvel no sangue.
Existe um limite de gorduras nas micelas, se passar do limite, elas se tornam insolúveis no sangue. 
A proporção HDL e LDL são parâmetros importantes para ver a saúde do sistema cardiovascular, pois têm capacidade de se ligar à glicose, se o paciente for diabético facilita deposição dessa gordura na parede dos vasos( se o vaso estiver inflamado facilita essa deposição), pode levar à lesões de vasos( aterosclerose). Essas lipoproteínas servem para dar ideia de prognóstico para doenças cardiovasculares.
Frequência de doenças cardiovasculares na veterinária são baixas.
Quando o fígado exporta gordura para o tecido adiposo, ele pode empacotar de diferentes formas dependendo do tanto de gordura que tem que exportar e do tanto de proteína que ele pode produzir. O ideal é ter pouca gordura para exportar e produzir muita proteína, mas quando há muita gordura o fígado vai precisar colocar muita gordura na micela e poucas proteínas só para garantir a solubilidade.
EXEMPLO
Quando alguém come feijoada, o fígado vai precisar fazer bastante via LDL para conseguir exportar a grande quantidade de gordura para o tecido adiposo. 
Em condição normal de alimentação, o fígado faz mais via HDL, mas sempre vai depender da capacidade do fígado para produção de proteínas e da quantidade de gordura que ele tem que exportar.
Na esteatose, há o acúmulo de ácidos graxos ou triglicérides no citoplasma das células e acontece por falhas na exportação de gorduras pelo fígado.
O ciclo do metabolismo de gordura seria: entrada no fígado, utilização por ele próprio e exportação do excesso para o tecido adiposo.
CAUSAS DAS FALHAS NO METABOLISMO DE GORDURAS 
- Sobrecarga de lipídeos- alimentação riquíssima em gordura
- Gordura do tecido adiposo ser exportada para o fígado- acontece em doenças metabólicas que modificam a ação de algumas enzimas onde há uma inversão do ciclo, a gordura agora é quebrada no tecido adiposo e transportada para o fígado. 
Um exemplo dessas doenças metabólicas é a Diabetes Mellitus, onde a função da insulina é guardar energia na forma de triglicérides nos adipócitos, todo o metabolismo de gordura é facilitado por esse hormônio. Na ausência dele, sobressai a função de glucagon, que é o antagônico à insulina, fazendo o caminho inverso, gordura é quebrada no tecido adiposo, transportada para o fígado através de ácidos graxos ligados à albumina, esse ácido graxo é recaptado pelo fígado e vai compor novamente o triglicérides através da reesterificação. 
Nesse caso, o organismo não produz insulina como deveria, ou, se produz, não possui receptores para que ela consiga atuar( Diabetes do tipo 2), ou por processos patológicos no pâncreas( Diabetes do tipo 1). Esse processo é independente da alimentação.
Lipidose felina idiopática- comum em fêmeas obesas, em poucos dias a via metabólica é invertida e o animal emagrece muito, a causa é desconhecida. 
Essas duas doença podem levar à cirrose.
Fígado demora para fazer o transporte de gordura, então, mesmo que ele dê conta de metabolizar uma grande quantidade de gordura, levará um bom tempo, fazendo uma esteatose temporária. 
RESUMO
Muito ácido graxo disponível, satura a capacidade de oxidar, de fazer fofolipídeos, grande quantidade sobra e é reesterificada, mas satura a capacidade de fazer proteínas. Para o fígado fazer as proteínas, vai precisar gastar energia. Se ocorrer inversão metabólica, a síntese de apoproteínas sem insulina vai ser diminuída, acumulando triglicérides no fígado.
Com a redução da oxidação, por exemplo, se há uma obstrução na artéria hepática( grande fonte de oxigênio), vai ocorrer uma hipóxia hepática, não havendo oxidação. Não existindo mais essa via, haverá sobrecarga das outras duas. Pode ocorrer também por ausência de metionina e colina( cofatores da oxidação). 
Existe outra situação para acontecer a redução da oxidação, pode até ter oxigênio e cofatores mas, às vezes, existe tanto glicerol no hepatócito, que a reesterificação fica mais fácil de ocorrer. Acontece quando há excesso de álcool na alimentação. 
- Redução da produção de apoproteínas- lesões hepáticas, metais de transição são altamente tóxicos( fósforo, ferro, cobre) transportam elétrons com muita facilidades, destruindo membranas hepáticas, especialmente do RER, impedindo a produção de proteínas. Alguns medicamentos também inibirão a síntese proteica, como a Tetraciclina, que inibiria a síntese proteica das bactérias, mas como não é específico para elas acaba inibindo a síntese proteica do fígado.
A hipóxia também pode inibir a síntese de proteínas, pois acarretará em duas vias prejudicadas( dos fosfolipídeos e da oxidação), saturando a da produção de apoproteínas fazendo com que ela não dê conta de produzir proteínas suficiente, levando ao acúmulo de gordura. 
 
CONSEQUÊNCIA 
Citoplasma é polar, então a gordura não irá se misturar, formando gotículas de gordura dentro do citoplasma, ocupando espaço. 
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS DE FÍGADO COM ESTEATOSE
- Fígado gorduroso
- Aspecto amarelado/ alaranjado*
- Hepatomegalia 
-Órgão pálido- pela compressão dos sinusoides
- Desenho lobular é evidente- pela compressão dos sinusoides*A gordura é branca, mas retém componentes lipossolúveis que dão a coloração amarelada. Quanto mais alaranjado o fígado, mais grave é a esteatose.
Em caso de confirmação de diagnóstico de esteatose, sem precisar do exame histopatológico, pegar uma fatia fina de fígado( quadradinho de 1cm por 1cm) e colocar dentro da água, se for verdadeira a suspeita, o fígado deverá boiar, caso contrário, irá descer, pois a gordura é menos densa que a água.
Uma situação comum de esteatose fatal é no caso de ovinos que se alimentam de ração para bovinos, que tem grande quantidade de cobre, pois eles tem maior necessidade de consumir esse metal do que os ovinos. O cobre degrada o RER, prejudicando a síntese de apoproteínas, causando uma esteatose muito grave.
É difícil a ocorrência de esteatose em rins e coração, mas quando ocorre( em casos de hiperlipidemia), dificilmente esses órgãos apresentarão esteatose difusa( como ocorre no fígado), aprece como listras amareladas na superfície da musculatura cardíaca e no córtex renal, aparecem listras radiais( em formato de coroa).
Esteatose hepática e esteatose são quase sinônimos, pois 99% dos casos ocorre no fígado.
Probabilidade de ocorrer esteatose em mais de um órgão ao mesmo tempo é bem baixa.
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS DE FÍGADO COM ESTEATOSE
- Células vacuolizadas
- Núcleo deslocado
- Aumento de tamanho das células
Cada vacúolo branco que aparece no corte histológico é a imagem negativa da gordura, pois depois de fixada a estrutura no formol, vão permanecer com a mesma morfologia em que foram fixadas. Depois só vai processar esse corte histológico fazendo uma desidratação desse material em álcool, deafamizar em xilol, incluir em parafina, reidratar, pôr na lâmina e lamínula para depois observar. Como esse material vai passar por álcool, xilol, que são componentes orgânicos, toda essa gordura é removida dos espaços onde estão, mas esses espaços ficam marcados( aspecto redondo no citoplasma).Quando a esteatose é severa, as gotículas de gordura são maiores( vão se agrupando), podendo ocupar quase todo citoplasma.
Em processo inicial de esteatose, os núcleos ainda não se deslocaram para periferia, os vacúolos de gordura são pequenos( micro vacúolos), a morfologia do fígado não mudou, sinusoides ainda não estão comprimidos. 
Esteatose macro- vacúolar-vacúolos grandes comprometendo a estrutura da célula, comprimem os sinusoides( leva à hipóxia), núcleos de células deslocados para periferia, citoplasma distendido.
A esteatose micro-vacuolar é o contrário da macro.
O formato do vacúolo de gordura é bem diferente do vacúolo de água, pois na esteatose é bem redondo e na degeneração hidrópica é reticular( aspecto de casinha de aranha).
Para ter certeza de que os vacúolos são de gordura, existe um teste histológico sem processamento. Nesse processo, ao invés de fazer a análise histológica convencional, congela o fragmento que deseja observar( aparelho utilizado é o criostato) e faz o corte por congelamento, depois disso é rapidamente submetido à coloração. Utiliza-se corantes que têm afinidade por gordura, deixando ela colorida. São eles: Sudan 3( vermelho), Sudan 4( negro), ácido ósnico(negro).
Na esteatose também há cristólise( separação das cristas mitocondriais).