trabalho de proteinas (1)

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Faculdade Estácio de Sá
Proteínas e Aminoácidos 
Carla 
Eloiza Carmem Godinho Rebello
Lucia 
Valéria Correa Cabral
Farmácia – Noturno – 8ª Fase 
Prof.: Adolfo Koga
São José 
2018
INTRODUÇÃO
2 PROTEÍNAS
	Conforme Motta 2009, as proteínas são as biomoléculas mais abundantes nos seres vivos e desempenham funções fundamentais em todos os processos biológicos e são produzidas pelas células vivas de todas as formas de vida. 
	Já para Francisco e Junior 2006, as proteínas, cujo nome vem da palavra grega protos, que significa “a primeira” ou a “mais importante”, são as biomoléculas mais abundantes nos seres vivos, estando presentes em todas as partes de uma célula. Além disso as proteínas assumem uma diversidade de funções biológicas, com propriedades e atividades distintas, como em músculos, cabelos, unhas, anticorpos, cada qual exibindo um papel biológico característico. As proteínas são polímeros cujas unidades constituintes fundamentais são os aminoácidos.
	As proteínas são constituídas por 20 aminoácidos diferentes, reunidos em combinações praticamente infinitas, possibilitando a formação de milhões de estruturas diversas. Suas combinações de aminoácidos permitem às células a produzirem proteínas de diferentes tamanhos, formas, estruturas, propriedades e funções. A sequência de aminoácidos, que define as características das proteínas, ou seja, é determinada pelas informações genéticas contidas no núcleo da célula. (MOTTA, 2009).
	Ainda segundo Motta 2009, por hidrólise, as proteínas fornecem somente aminoácidos (proteínas simples), ou outros compostos orgânicos ou inorgânicos (proteínas conjugadas).
2.1 Funções das proteínas 	
	As funções biológicas atribuídas às proteínas são variadas e de extrema importância. Sendo elas:
Enzimas: proteínas com atividades catalíticas, praticamente todas as reações químicas celulares de que participam, biomoléculas orgânicas são catalisadas por enzimas. Existem milhares de enzimas, cada uma capaz de catalisar um tipo de reação química diferente. 
Proteínas transportadoras: são aquelas que atuam no transporte de moléculas para dentro e para fora das células. Muitas proteínas estão presentes nas membranas plasmática e nas membranas intracelulares de todo o organismo. A hemoglobina, por exemplo, é uma proteína transportadora. Presente nas hemácias, transporta o oxigênio dos pulmões para os tecidos do corpo.
Proteínas de armazenamento: atuam no armazenamento de certas substâncias, como o ferritina, que armazena átomos de ferro.
Proteínas contráteis ou de motilidade: promovem movimentos nas células e contrações nas fibras musculares. 
Proteínas estruturais: são aquelas que possuem a função de promover a sustentação estrutural aos tecidos do organismo. Ex: elastina, queratina e colágeno.
Proteínas de defesa: atuam no sistema imunológico do nosso organismo, ou seja, possuem a função de protegê-lo de organismos estranhos (vírus, bactérias e etc.) que penetram em nosso organismo.
Proteínas reguladoras: não realizam transformações químicas, porém regulam as atividades celulares e fisiológicas de outras proteínas. 
2.2 PROTEÍNAS TOTAIS 
Para Motta 2009, existem centenas de proteínas presentes no plasma sanguíneo que são conhecidas coletivamente como proteínas plasmáticas, sendo a maioria delas sintetizada no fígado e circula pelo sangue. Possuem específicos papeis bioquímicos, e suas concentrações podem ser afetadas por processos patológicos, portanto, são determinadas na investigação de várias doenças. As proteínas mais medidas estão presentes no sangue, na urina, no liquido cefalorraquidiano (LCR), líquido amniótico, peritoneal ou pleural, na saliva e nas fezes. 
As funções das proteínas plasmáticas variam desde transporte, manutenção da pressão oncótica, tamponamento de alterações do pH, imunidade humoral, atividade enzimática, coagulação e resposta de fase aguda. 
 (MOTTA, 2009). 
2.2.1 METABOLISMO DAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
	MOTTA, 2009 explica que a concentração das proteínas plasmáticas é verificada por três fatores fundamentais: velocidade de síntese, velocidade do catabolismo e volume de liquido no qual as proteínas estão distribuídas, que serão descritas abaixo.
Síntese: a maioria é sintetizada no fígado, sendo que existem algumas que são produzidas em outros locais, como a imunoglobulinas, pelos linfócitos. Por dia são secretadas aproximadamente 25g das proteínas plasmáticas, pois não há armazenamento intracelular. 
Distribuição: normalmente, a concentração de proteínas totais no plasma em torno de 7g/dL, ou seja, aproximadamente 250g de proteínas são encontrados no compartimento vascular em um homem adulto de 70kg. A água atravessa mais livremente as paredes capilares que as proteínas, portanto, a concentração de proteínas no espaço vascular é afetada pela distribuição liquida.
Catabolismo: as proteínas totais são degradadas, liberando aminoácidos para a síntese de proteínas celulares.
2.2.1.1 HIPERPROTEINEMIA
	É a elevação da concentração das proteínas no soro sanguíneo, na maioria dos casos devido ao excesso de globulinas. Podendo apresentar alguns sinais, sintomas e enfermidades como:
Desidratação, promovida pela inadequada ingesta de líquidos ou pela perda excessiva de água (vômitos, diarreia intensa, acidode diabética ou doença de Addison).
Mielona múltiplo 
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Hepatite ativa crônica 
Sarcoidose
Lúpus eritematoso sistêmico
Infecções bacterianas crônicas 
2.2.1.2 HIPOPROTEINEMIA 
	É o resultado de diversos fatores que por fim resultam em uma considerável queda na quantidade de proteína sanguínea, tanto do sangue completo como do plasma sanguíneo.Podendo apresentar alguns sinais, sintomas e enfermidades como:
Gravidez
Hemodiluição ou hiper-hidratação
Queimaduras severas 
Cirrose hepática e alcoolismo crônico 
Desnutrição grave 
Síndrome nefrótica
Distúrbios da síntese proteica 
Deficiência de cálcio e vitamina D
Síndrome de má absorção 
ALBUMINA 
ALBUMINA
A albumina, é a proteína mais abundante no plasma e corresponde a cerca de 60% da concentração total de proteínas e dá a maior contribuição (cerca de 80%) para a pressão oncótica do plasma, é sintetizada exclusivamente no fígado e possui funções importantes no organismo, como transporte de proteínas, vitaminas, hormônios, medicamentos pelo corpo e outros nutrientes.		O fígado produz Albumina após metabolizar alimentos que possuam grande quantidade de proteína. A albumina produzida pelo fígado é então usada pelo corpo para regularizar a pressão osmótica, transportar hormônios e controlar o PH sanguíneo.
 A pressão oncótica é a pressão osmótica devida à presença de proteínas, e é um importante determinante da distribuição do liquido extracelular (LEC) entre os compartimentos intra e extra vasculares. 		Os níveis de albumina no sangue para serem considerados normais tem que estar entre 3,5 a 5,5 g/dL, se estiver fora desse parâmetro podem acarretar algumas doenças. Quando os valores de referência estão altos, hiperalbuminemiaé raro e na maioria dos casos indica situações clínicas de desidratação ou hiperinfusão com albumina.Quando os níveis de Albumina estão baixos, ahipoalbuminemia é uma condição altamente inespecífica e acompanha inúmeras doenças. Esse fato está relacionado a fatores comuns a diversas situações, como síntese prejudicada (cirrose hepática e hepatite viral), aumento do catabolismo (infecção bacteriana grave, neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias e infecciosas crônicas), ingesta protéica inadequada (desnutrição protéica) e perdas (por meio dos glomérulos renais e intestinos). Os menores níveis de albumina sérica estão presentes na síndrome nefrótica ou acompanhando as enteropatias perdedoras de proteínas.
ELETROFORESE DAS PROTEÍNAS
É um processo de separação de proteínas, no qual utilizam-se de força eletroforética e eletroendosmótica presentes nosistema. Esse exame é de grande importância, sendo um diferencial na hora de diagnosticar enfermidades como por exemplo gamopatias, processos inflamatórios e disproteinemias.
Para a realização do exame é feito a coleta do sangue e o soro é adicionado sobre um gel especial ao qual é aplicado um potencial elétrico gerado por um pólo positivo em um dos lados e outro negativo, do outro lado, o qual provoca uma migração diferenciada das diversas proteínas, de acordo com o seu peso molecular e carga elétrica.
As principais proteínas avaliadas nesse exame são albumina, alfa1-globulina, alfa2-globulina, betaglobulinas e gamaglobulinas.As frações são quantificadas por densitometria ou eluição, gerando um gráfico (Figura 1) no qual as bandas podem ser comparadas, possibilitando melhor evidência de alguma anormalidade.
Figura 1 - Gráfico de corrida eletroforética normal
PRINCIPAIS PADRÕES ELETROFORÉTICOS DA FRAÇÃO GAMA
Há três tipos principais de padrões eletroforéticos: pico monoclonal, pico policlonal e Hipogamaglobulinemia/agamaglobulinemia.
Pico monoclonal é quando ocorre um aumento homogêneo e fusiforme da fração gama, que representa a produção por um único clone plasmocitário de um tipo específico de imunoglobulina e, sendo essas moléculas idênticas entre si, apresentam a mesma mobilidade eletroforética, levando à produção de uma curva de base estreita conhecida como pico monoclonal. A proteína monoclonal geralmente gera um pico na fração gama, porém, este pode estar presente algumas vezes na fração beta, quando a imunoglobulina envolvida é a IgA. Esse padrão está associado às gamopatias monoclonais que constituem um grupo de desordens caracterizadas pela secreção de imunoglobulina monoclonal ou fragmento desta. No mieloma múltiplo, principal enfermidade entre as gamopatias monoclonais, é fundamental a aplicação clínica da eletroforese de proteínas séricas como parte dos critérios diagnósticos.
Pico policlonal é a resposta imunológica simultânea de diversos clones plasmocitários a determinado estímulo antigênico, seja inflamatório, imune ou infeccioso, tais como tuberculose, esquistossomose, artrite reumatoide, lúpus eritematoide sistêmico e politransfusão de componentes sanguíneos, entre outros. Este padrão aparece como aumento difuso da fração gama, representado pela presença de uma curva de base larga, demonstrando a produção de todas as classes de imunoglobulinas.
Hipogamaglobulinemia/agamaglobulinemia é a redução das gamaglobulinas, normalmente sem alteração pronunciada nas outras regiões da globulina. Esta configuração é sugestiva da variante de cadeia leve do mieloma múltiplo (cerca de 20% dos casos de mieloma, no qual o pico monoclonal se encontra na eletroforese urinária e não na sérica, devido ao componente de cadeia leve exclusivo). Esse padrão também está presente nas hipo ou agamaglobulinemias congênitas ou secundárias, em que há ausência de um ou mais anticorpos específicos, que resulta em infecções freqüentes algumas vezes fatais.
 Pico policlonal
Pico monoclonal
Hipogamaglobulinemia/agamaglobulinemia
DOENÇAS LIGADAS AO METABOLISMO DE PROTEINAS
AcidúriaGlutárica tipo I
É uma doença relacionada com o metabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptofano e tem transmissão autossômica recessiva(expresso somente em homozigotos). A doença caracteriza-se pela deficiência na enzima desidrogenase da glutarilCoA (GDCDH), provocando acumulo e excreção na urina de elevadas quantidades de ácidos orgânicos e seus derivados conjugados, sendo que alguns são tóxicos para as células. 
A toxicidade pelo ácido glutárico acumulado de modo excessivo, provocando diminuição do GABA, pela inibição da glutamato decarboxilase, responsável pela síntese do GABA com morte celular por Hiperpolarização. Outra possibilidade seria o acúmulo quinolínico, formado em excesso por metabolismo alterado do triptofano pela deficiência da glutarilCoAdesidrogenase. 
O aparecimento da doença ocorre ainda na infância de modo súbito, por distúrbios do movimento com caráter extrapiramidal, podendo ocorrer deterioração neurológica e crises convulsivas e macrocrania.Incidência de ocorrência estimada seja de 1/30.000 nascidos vivos, em pais com consangüinidade e predominância na população européia.
O tratamento está relacionado a uma dieta hipoproteica restrita em lisina e triptofano, sendo suplementada com carnitina e riboflavina e evitar períodos prolongados de jejum.
Exames realizados:
Determinação de ácidos orgânicos na urina e análise genética.
Dentro da gama de Acidos orgânicos segue a dosagens dos mais solicitados: ácido fenil-láctico; ácido fenilpirúvico; ácido 2-hidroxi-fenilacético; succinilacetona; ácido 4-hidroxi-fenil-lactico; N-acetil-tirosina; ácido homogentisico; ácido 2-hidroxi-isovalerico; ácido 3-hidroxipropi ônico; propionil-glicina; tiglil-glicina; ácido metilmalônico; ácido 3-hidroxi-isovalérico; isovaleril-glicina; 3-metilcrotonilglicina; ácido 3-metil-glutacônico; ácido 3-metil-glutárico; ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico; ácido 2-metil-3-hidroxibutírico; ácido alfa-cetoglutárico; ácido cítrico; ácido isocítrico; ácido fumárico; ácido málico; ácido succínico; ácido adipico; ácido ubérico; ácido sebácico; ácido 5-hidroxi-hexanoico; 2-metilbutiroil-glicina; butiroil-glicina; ácido etilmalônico; hexanoil-glicina; isobutiroil-glicina; ácido 2-metilsuccinico; ácido octanóico; suberoil-glicina; ácido láctico; ácido 3-hidroxibutírico; ácido glutacônico; ácido 2-hidroxi-glutárico; ácido 3-hidroxi-glutárico; ácido glutárico; ácido oxálico; ácido malônico; ácido orótico.: 
Perfil Normal
O perfil cromatográfico inclui o estudo de mais de trezentos ácidos orgânicos. Os mais frequentes em alterações metabólicas são:
Láctico Homovanílico
p-cresol Me-cítrico
2-Me-3-OH-butírico p-OH-fenil-láctico
4-OH-butírico 3-OH-sebácico
2-Me-succínico Etil-hidracrílico
3-metil-glutárico Cinâmico
Piroglutâmico Cis-aconítico
Pimélico insaturado 2-OH-sebácico
p-OH-fenilacético Glicólico
Orótico 3-OH-isobutírico
Cítrico Metilmalônico
Sebácico Etilmalônico
p-OH-fenil-pirúvico Uracil
Acetoacético Adípico
Glutárico 5-OH-2-Me-furóico
OH-benzóico 2-cetoglutárico
Sebácico insaturado Subérico
2-OH-butírico Azeláico
3-OH-butírico di-OH-fenil-propiônico
3-OH-isovalérico Palmítico
Fosfórico 3-OH-propiônico
Fumárico Succínico
3-metil-glutacônico 2-OH-glutárico
3-Me-adípico Hipúrico
Pimélico Todas acilglicinas
Subérico insaturado
Dados acima foram consultados em:Organic Acids. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Ed. New York, NY, McGraw-Hill, 2001. Seashore MR. The Organic Acidemias: An Overview. GeneReviews. Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1134/, consulta 26 de ago de 2018.
Acidúria Isovalérica
A acidúriaisovalérica é uma doença do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada e resulta da deficiência enzimática da desidrogenase do isovaleril-Coa. Ocorre porque a proteína leucina não se decompõe corretamente, acumulando toxicidade e excretando pela urina altas quantidades de ácidos orgânicos e seus derivados conjugados, trazendo prejuízo ao sistema nervoso e cérebro.
As manifestações neurológicas e hepáticas com hiperamonemia após jejum, hipotonia, miopatia, coma, hipoglicemia e convulsões são alguns dos sintomas causados pela doença.
O tratamento se dá por redução da ingestão de proteínas contendo leucina e complementada com carnitina e glicina.
Trata-se de uma doença hereditária recessiva.
Exames realizados
São detectados pela excreção de ácidos orgânicos na urina e concentrações séricas de acilcarnitidas determinados por cromatografia gasosa ou espectrometria de massa, assim como análise genética.
Valores de Referencia do Laboratório Hermes Pardini.
METODO: ESPECTROMETRIA DE MASSAS EM TANDEM 
PESQ.DISTURBIOS DA BETA-OXIDACAO DOS AC.GRAXOS E DISTURBIOS DOS AC.ORGANICOS (CO)CARNITINA LIVRE:
 VALORES DE REFERENCIA:
 NEONATOS: DE 10,36 A 73,76 mcmol/L
 CRIANCAS/ADULTOS: DE 9,00 A 60,00 mcmol/L
ACILCARNITINAS (mcmol/l)
 (C2) ACETILCARNITINA............................:
 (C3) PROPIONILCARNITINA.........................:
 (C4) BUTIRILCARNITINA...........................:
 (C5) ISOVALERILCARNITINA........................:
 (C5:1) TIGLILCARNITINA............................:
 (C6) HEXANOILCARNITINA..........................:
 (C8) OCTANOILCARNITINA..........................:
 (C10) DECANOILCARNITINA..........................:
 (C10:1) DECENOILCARNITINA..........................:
 (C10:2) DECADIENOILCARNITINA.......................:
 (C12) DODECANOILCARNITINA........................:
 (C14) TETRADECANOILCARNITINA (MIRISTOILCARNITINA):
 (C14:1) TETRADECENOILCARNITINA.....................:
VALORES DE REFERENCIA:
 NEONATOS CRIANCAS/ADULTOS
 (C2) DE 10,59 A 85,55 mcmol/L DE 9,00 A 58,00 mcmol/L
 (C3) DE 0,41 A 6,57 mcmol/L DE 0,35 A 4,00 mcmol/L
 (C4) INFERIOR A 1,03 mcmol/L INFERIOR A 0,60 mcmol/L
 (C5) INFERIOR A 0,97 mcmol/L INFERIOR A 0,60 mcmol/L
 (C5:1) INFERIOR A 0,14 mcmol/L INFERIOR A 0,12 mcmol/L
 (C6) INFERIOR A 0,25 mcmol/L INFERIOR A 0,24 mcmol/L
 (C8) INFERIOR A 0,34 mcmol/L INFERIOR A 0,28 mcmol/L
 (C10) INFERIOR A 0,53 mcmol/L INFERIOR A 0,35 mcmol/L
 (C10:1) INFERIOR A 0,46 mcmol/L INFERIOR A 0,35 mcmol/L
 (C10:2) INFERIOR A 0,29 mcmol/L INFERIOR A 0,20 mcmol/L
 (C12) INFERIOR A 0,97 mcmol/L INFERIOR A 0,40 mcmol/L
 (C14) INFERIOR A 0,86 mcmol/L INFERIOR A 0,40 mcmol/L
 (C14:1) INFERIOR A 0,60 mcmol/L INFERIOR A 0,45 mcmol/L
 (C14:2) INFERIOR A 0,22 mcmol/L INFERIOR A 0,25 mcmol/L
 (C16) DE 0,33 A 6,50 mcmol/L DE 0,30 A 3,50 mcmol/L
 (C16:1) INFERIOR A 0,55 mcmol/L INFERIOR A 0,30 mcmol/L
 (C18) DE 0,30 A 2,16 mcmol/L DE 0,25 A 1,50 mcmol/L
 (C18:1) DE 0,36 A 3,17 mcmol/L DE 0,25 A 2,00 mcmol/L
 (C18:2) DE 0,06 A 0,83 mcmol/L ATE 0,70 mcmol/L
 3-OH ACILCARNITINAS (mcmol/L)
 (C4-OH) 3-OH-BUTIRILCARNITINA...........:
 (C5-OH) 3-OH-ISOVALERILCARNITINA........:
 (C12-OH) 3-OH-DODECANOILCARNITINA........:
 (C14-OH) 3-OH-TETRADECANOILCARNITINA.....:
 (C16-OH) 3-OH-HEXADECANOILCARNITINA......:
 (C16:1-OH) 3-OH-HEXADECENOILCARNITINA......:
 (C18-OH) 3-OH-ESTEAROILCARNITINA.........:
 (C18:1-OH) 3-OH-OLEILCARNITINA.............:
 VALORES DE REFERENCIA:
 NEONATOS CRIANCAS/ADULTOS
 (C4-OH) INFERIOR A 0,80 mcmol/L INFERIOR A 0,40 mcmol/L
 (C5-OH) INFERIOR A 0,87 mcmol/L INFERIOR A 0,50 mcmol/L
 (C12-OH) INFERIOR A 0,23 mcmol/L INFERIOR A 0,18 mcmol/L
 (C14-OH) INFERIOR A 0,20 mcmol/L INFERIOR A 0,15 mcmol/L
 (C16-OH) INFERIOR A 0,18 mcmol/L INFERIOR A 0,15 mcmol/L
 (C16:1-OH) INFERIOR A 0,32 mcmol/L INFERIOR A 0,20 mcmol/L
 (C18-OH) INFERIOR A 0,24 mcmol/L INFERIOR A 0,15 mcmol/L
 (C18:1-OH) INFERIOR A 0,20 mcmol/L INFERIOR A 0,15 mcmol/L
 ACILCARNITINAS DE ACIDOS DICARBOXILICOS (mcmol/L)
 (C3DC) MALONILCARNITINA..................:
 (C4DC) METILMALONILCARNITINA.............:
 (C5DC) GLUTARILCARNITINA.................:
 (C6DC) ADIPILCARNITINA...................:
 VALORES DE REFERENCIA:
 NEONATOS CRIANCAS/ADULTOS
 (C3DC) INFERIOR A 0,57 mcmol/L INFERIOR A 0,35 mcmol/L
 (C4DC) INFERIOR A 1,31 mcmol/L INFERIOR A 1,60 mcmol/L
 (C5DC) INFERIOR A 0,25 mcmol/L INFERIOR A 0,15 mcmol/L
 (C6DC) INFERIOR A 0,20 mcmol/L INFERIOR A 0,26 mcmol/L
 RELACOES
 C3/C2....................................:
 C4/C2....................................:
 C4/C3....................................:
 C5/C2....................................:
 C5/C3....................................:
 C8/C10...................................:
 VALORES DE REFERENCIA:
 NEONATOS CRIANCAS/ADULTOS
 C3/C2 INFERIOR A 0,15 INFERIOR A 0,20
 C4/C2 INFERIOR A 0,03 INFERIOR A 0,05
 C4/C3 DE 0,05 A 0,67 INFERIOR A 0,63
 C5/C2 INFERIOR A 0,02 INFERIOR A 0,03
 C5/C3 DE 0,02 A 0,60 INFERIOR A 0,50
 C8/C10 INFERIOR A 2,00 INFERIOR A 2,00
 (C16) HEXADECANOILCARNITINA (PALMITOILCARNITINA).:
 (C16:1) HEXADECENOILCARNITINA......................:
 (C18) ESTEAROILCARNITINA.........................:
 (C18:1) OLEILCARNITINA.............................:
 (C18:2) LINOLEILCARNITINA..........................:
Doenças do ciclo de uréia
O Ciclo de uréia é responsável por seis reações metabólicas e tem por objetivo eliminar o excesso de amônia formada pela degradação dos aminoácidos e outros componentes nitrogenados.
O ciclo de uréia tem função de eliminar o nitrogênio do organismo, substancia essa que é tóxica. Os distúrbios ocorrem em 1/30.000 nascidos, todos por hereditariedade por traço autossômico recessiva.
Ocorre hiperamonemia, e o valor da amônia plasmática resultando em dosagens maiores que 150mmol/L, e durante o período neonatal maior que 80 mmol/L.
Como sintomas podem ocorrer dificuldades alimentares, vômitos, letargia, crises convulsivas, alterações no comportamente,taquipnéia e pode evoluir para encefalopatia aguda com coma. O coma ocorre com dosagens séricas de amônia maior que 300 mmol/L, podendo causar dano cerebral irreversível.
O ciclo de uréia consiste em cinco reações, duas acontecem intra celular na mitocôncria e três no citosol. Cada etapa necessita de uma enzima para ser catalisada.
A enzima carbamil-fosfato sentetase (na mitocôndria): Ocorre catalisação e condensação da amônia com bicarbonato e forma cabamoilfosfato.Consumo de dois ATP.
A enzima Carbamoilfosfato: Condensa a Ornitina (na mitocôndria) gerando citrulina pela ação da enzima ornitina-trancarbamilase. Existe em seguida o transporte da citrulina até o citosol que reage com aspartato gerandoargininosuccinato e fumarato.
A enzima arginino-succinatosintetaseencotra-se no citosol, catalisando a condensação da citrullina e do aspartado na forma de argininossuccinato, consumindo ATP.
A enzima arginino-succinatoliase catalisa a transformação do arninossuccinato em arginina e fumarato.
E por ultimo a enzima arginase quebra a arginida por catalise, originando a uréia e ornitina. A ornitina retorna a mitocôndria e reinicia todo o ciclo.
A deficiência de AS(arginino-succinatosintetase ) eleva a citrulina plasmática, já deficiência de AL(arginino-succinatoliase). As deficiências de CPS(carbamil-fosfato sintetase) e OTC (ornitina-transcarbamilase) são caracterizadas por possuir níveis baixos ou indetectáveis de citrulina plasmática, no entanto, a deficiencia de OTC(ornitina-transcarbamilase) provoca aumento deo ácido orótico urinário, resulta te do excesso de carbamil-fosfato do ciclo de ureias para a via das pirimidinas
Todos os distúrbios do ciclo da uréia resultam na hiperamonemia. A restrição de proteinas é o tratamento indicado. A hiperamonemia provoca alcalose respiratória e pode ser amenizada por ventilação mecânica. Deve-se reduzir a absorção intestinal de amônia através de lactulose ou enema, associado a antibióticos. 
O tratamento visa manter o nível de amônia baixo, com suplementação de acidocarglumico, conhecido como N-carbamyglutamato, ativa o ciclo da uréia. Outra parte do tratamento requer ingestão de Arginina, por ser essencial para o ciclo de uréia acontecer, só usado se a deficiência não for na deficiência de arginase. O benzoato de sódio reduz o nível de amônia. A citrulina pode ser substituída pela arginina em alguns tratamentos. Fenilbutirato de sódio, também parareduzir a quantidade de amônia no sangue.
Fenilcetonúria (PKU)
É uma doença autossômica recessiva e faz parte das doenças metabólicas congênitas ou dos erros inatos do metabolismo dos aminoácidos (proteínas).
Caracterizada por uma deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase (PAH). A PAH é uma enzima necessária à transformação do aminoácido fenilalanina (PHE) em tirosina (TYR), essa transformação contribui para a manutenção do bom estado de saúde (estrutura do organismo) e adequação do metabolismo das proteínas. Na ausência de PAH, a fenilalanina se acumula no corpo humano de forma fisiopatológica, principalmente no cérebro, causando as alterações neurológicas relacionadas a doença.
Tratamento:
Deve ser iniciado após o diagnóstico realizado na triagem neonatal com o teste do pezinho, nos primeiros dias de vida. Quanto mais precoce o tratamento, menores são as conseqüências e os sintomas neurológicos. 
Para evitar lesões neurológicas, a ingestão de fenilalanina é controlada através de uma dieta com baixo teor de proteínas. 
Monitorar os níveis séricos regularmente através de análises laboratoriais ou precipitação por cloreto férrico.
Se a dieta for rigorosamente respeitada, as crianças afetadas podem desenvolver-se de maneira totalmente normal tanto a nível físico como mental.
Galactosemia
Galactosemia constitui-se de uma doença metabólica caracterizada pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato uriditransferase(GALT), hereditária e que afeta recém-nascidos (Fridovich-Keil, 2006).
Geralmente manifesta-se logo no período pré-natal, após a amamentação levando à icterícia colestática, diarréia, afeta o desenvolvimento e progride para insuficiência hepática, intolerância alimentar, disfunção tubular renal, sepse e catarata.Os indivíduos afetados não conseguem metabolizar a galatose-1-fosfato e tem como conseqüência, galactose-1-fosfato e galactose em acumulo no organismo.
O tratamento conta com restrição de alimentos lácteos, o que pode ser prejudicial, sendo que a principal fonte de cálcio para crianças está no leite, sendo o cálcio responsável por estrutura do esqueleto, coagulação sanguinea, contração muscular, transmissão do impulso nervoso ou sináptico, mitose.
Podemos identificar a doença por doseamento de galactose-1-fosfato, Teste de Beutler, através deste teste averigua-se a presença ou ausência de actividade de GALT o que revela a ausência ou presença de galactosemia e análise genética para alteração de GALT.
Homocistinúria
A Homocistinúria é uma doença apresentada por deficiência da enzima cistationina Beta-sintase, de caráter genético hereditário. É caracterizada por distúrbios no metabolismo dos aminoácidos sulfurados (SAA), como elevação plasmática de homocisteína e metionina e redução de cistationina e cisteína.
É uma doença rara (que acomete mais ou menos 1 para cada 100.000 a 1.000.000 de nascidos vivos no mundo, dependendo da região e do país) do tipo Autossômica Recessiva, e pode estar presente tanto do sexo masculino quanto do feminino.
A homocistinúria clássica (HCU) é uma doença genética causada pela atividade deficiente da enzima cistationina β-sintase (CβS). Bioquimicamente, é caracterizada por distúrbios no metabolismo dos aminoácidos sulfurados (SAA), com elevação plasmática de homocisteína e metionina e redução de cistationina e cisteína. Clinicamente afeta principalmente os sistemas ocular, vascular, nervoso central e ósseo. O retardo mental ocorre em cerca de 97% dos pacientes, que ainda podem ter luxação do cristalino levando a Glaucoma, miopia, osteoporose, escoliose e distúrbios de comportamento.
O tratamento de ser através de dieta hipoproteica em metionina, evitando carnes, aves, feijão, leites e derivados, e administração de Piridoxina e Betaína com Acido Fólico e vitamina B12. 
O diagnóstico precoce por ser feito através do teste do pezinho. Altas doses de Homocisteína no sangue podem ser indicativos da doença, assim como dosagem de metionina, cisteína. Análise genética se não foi realizado no teste do pezinho é importante.
Valores de Referência de Homocisteina
Valores normais de 5 a 15 μmol/L
Hiperhomocisteinemia moderada de 15 a 30 μmol/L
Hiperhomocisteinemia intermediária de 31 a 100 μmol/L
Hiperhomocisteinemia grave Acima de 100 μmol/L
	
Aminoácido
	Prematuros 6 semanas nmol/mL
	De 0 a 29 dias
nmol/mL
	De 1 a 23 meses
nmol/mL
	De 2 a 17 anos
nmol/mL
	Adultos
nmol/mL
	Metionina
	37 a 91
	10 a 60
	9 a 42
	7 a 47
	10 a 42
Valores de Referencia de dosagens séricas por método METODO: HPLC (CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PERFORMANCE) - Metodo in house
Leucinose (MSUD)
Leucinose também é conhecida como a doença da urina em xarope de bordo(O sintoma mais evidente foi um odor forte de açúcar queimado na urina destes indivíduos, o que originou o nome: Doença do Xarope do Bordo). 
Ocorre por alteração autossômica recessiva causada pela deficiência enzimática na degradação dos aminoácidos de cadeia ramificada como a leucina, isoleucina e valina, resultando no acúmulo tecidual tóxico destes aminoácidos e seus respectivos cetoácidos. Acontece por um erro inato do metabolismo resultante da deficiência do complexo mitocondrial que faz a descarboxilação dos α-cetoácidos de cadeia ramificada.
A doença provoca aos recém-nascidos baixo peso, apnéia, cetoacidose, convulsões, coma e retardo psicomotor podendo apresentar lesão cerebral, edema no sistema nervoso central, atrofia cerebral e retardo mental.
O Diagnostico poderá ser realizado ainda no pré natal, verificando o nível de descarboxilação da leucina em cultura de células do fluido amniótico do terceiro ao quinto mês de gestação. Pode ser verificado através de dosagem sérica de leucina, valina e isoleucina. Na urina, são identificados os cetoácidos. O método usado é a cromatografia, dosagem bioquímica e espctrometria de massa. Ainda pode ser identificado através do teste do pezinho..
O tratamento inclui dieta hipoproteinarestria de aminoácidos Leucina, Isoleucina e Valina e suplemento com Carnitina.
	
Aminoácido
	Prematuros 6 semanas nmol/mL
	De 0 a 29 dias
nmol/mL
	De 1 a 23 meses
nmol/mL
	De 2 a 17 anos
nmol/mL
	Adultos
nmol/mL
	Leucina
	151 a 220
	48 a 160
	47 a 155
	49 a 216
	72 a 201
	Valina
	99 a 220
	86 a 190
	64 a 294
	74 a 321
	119 a 336
	Isoleucina
	23 a 85
	26 a 91
	31 a 86
	22 a 107
	30 a 108
Valores de Referencia de dosagens séricas por método METODO: HPLC (CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PERFORMANCE) - Metodo in house
Anemia Falciforme
É uma doença autossômica recessiva homozigótica. 
É originada por uma mutação na posição 6 da extremidade N – terminal do cromossomo 11, onde ocorre a substituição de um ácido glutâmico pela valina. A HbS é responsável pela polimeração dos eritrócitos em condições de hipóxia, fazendo com que esses assumam o formato de foice. Esses polímeros podem lesar a estrutura da membrana eritrocítica, causando hemólise. A diminuição do número de eritrócitos pela hemólise associada a alta destruição das hemácias pelo baço, causam o quadro de anemia comum em pacientes falciformes.(BRUNETTA; et al,2010; DI NUZZO;et al,2004; SANTOS; CHIN, 2012)
A alteração do eritrócito gera destruição precoce e obstrução do fluxo sanguíneo nos capilares, resultado em vaso-oclusão, necrose da medula óssea, síndrome torácica aguda, hemólise que pode não se manifestar nos seis primeiros meses de vida, pois ainda apresenta altos níves de HbF. ( BRUNETTA; et al,2010 ; DI NUZZO;et al,2004; SANTOS; CHIN, 2012;)
O diagnóstico dessa hemoglobinopatia é realizado por meio de diversos exames, tais como: hemograma, teste de falcização, teste de solubilidade, dosagem de hemoglobina fetal e hemoglobina A2, focalização isoelétrica, imunoensaio e triagem em neonatal. Entretanto a confirmação da anemia falciforme ocorre pela detecção da HbS. Dessa forma a técnica mais eficaz é a eletroforese de hemoglobina emacetato de celulose ou em agarose, com pH variando de 8 a 9. (AREND;et al, 2005; NOGUEIRA, etal; 2013).
Não existe um tratamento específico e sim medidas preventivas para minimizar as conseqüências da anemia crônica e das crises de falcização.(MANFREDINI, et al; 2007) A utilização de alguns fármacos tem eficácia no controle da hemoglobinopatia, como o uso de 5-azicitina. Outra alternativa está na suplementação de arginina, pois esse aminoácido apresenta-se baixo em níveis séricos durante crises de vaso-oclusão.Por meio dos fitomedicamentos, produzidos através do extrato etanólico da planta Cajamuscajam, é possível reduzir o grau de deformação da hemácia durante a hipóxia. (SANTOS; CHIN,2012) Devido ao quadro hemolítico apresentado por esses pacientes, periodicamente são necessárias as transfusão de concentrados de hemácias.
Os exames mais comuns solicitados para Anemia falciforme são: Hemograma, esfregaço de sangue, exames de ferro.
Tirosinemia
É uma doença do metabolismo de proteínas relacionada a decomposição do componente de proteína tirosina, fazendo com que a enzima não seja produzida em quantidade suficiente ou que sua função fique prejudicada, resultando no acúmulo de tirosina e seus metabólitos tóxicos. Os órgãos mais afetados são fígado, rins e sistema nervoso central.
Foram identificadas quatro tipos de tirosemia:
Tirosinemia Transitória com a enzima deficiente sendo o Ácido p-hidroxifenilpiruvato oxidase; A incidência é entre 0,5-10% de recém-nascidos vivos e a idade de início nas primeiras duas a quatro semanas de vida, a maior parte das crianças é assintomática e os sintomas (quando presentes) incluem :letargia e alimentação pobre.
Tirosinemia I com a enzima deficiente sendo Fumarilacetoacetatohidrolase; provoca disfunção hepática, hipoglicemia e anemia. O quadro clínico mais severo, pode manifestar-se já no período neonatal por falência hepática aguda, cirrose, carcinoma hepatocelular, síndrome de Fanconi, glomeruloesclerose e crises neuropáticas periféricas; e seu diagnóstico definitivo é realizado através de ensaios enzimáticos específicos ou pela detecção de mutações no gene que codifica a enzima fumarilacetoacetatohidrolase.
Tirosinemia II com a enzima deficiente sendoTirosinaaminotransferase;ocasiona sintomas oculares(lacrimejamento, fotofobia, vermelhidão e dor), de pele, e sinais neurológicos podendo progredir para retardo mental, hiperqueratose palmar e úlcerações na córnea.
Tirosinemia III com a enzima deficiente sendo 4-hidroxifenilpiruvato desoxigenase. provoca ataxia e sonolência e em alguns casos sintomas cutâneos ou hepatorenais pode apresentar moderado retardo mental, mas sem comprometimentos oftalmológicos.
O diagnóstico é feito por exames laboratoriais onde demonstram aumento do nível sérico de tirosina, metionina, fenilalanina, aumento de ácido delta aminolevulânico em dosagens urinárias, teste de investigação genética, teste do pezinho.
Valores de Referência:
O Acido Delta Amino Levulínico tem como dose usual até 4,5 mg/g de creatinina pelo método Espectrofotometria UV-VIS.
Outros exames:
	
Aminoácido
	Prematuros 6 semanas nmol/mL
	De 0 a 29 dias
nmol/mL
	De 1 a 23 meses
nmol/mL
	De 2 a 17 anos
nmol/mL
	Adultos
nmol/mL
	Tirosina
	147 a 420
	55 a 147
	22 a 108
	24 a 115
	34 a 112
	Metionina
	37 a 91
	10 a 60
	9 a 42
	7 a 47
	10 a 42
	Fenilalanina
	98 a 213
	38 a 137
	31 a 75
	26 a 91
	35 a 85
Valores de Referencia de dosagens séricas por método METODO: HPLC (CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PERFORMANCE) - Metodo in house
O tratamento restringe ingestão de proteínas animais e vegetais com fontes de tirosina e fenilalanina e medicamentos específicos como NTBC. Para a tirosinemiatransitória ,II e III é feita uma dieta restrita em proteínas e administração de vitamina C. A vitamina C utilizada no tratamento por ser um co-substrato da monoxigenase que faz a oxidação da Fenilalanina para Tirosina .Para a tirosinemia Tipo I o tratamento mais efetivo é o transplante hepático.
Deficiência de Ferro e Ferritina
O ferro ingerido está na forma férrica Fe3+ e deve ser transformado na forma ferrosa Fe2+ para ser absorvido. Cerca de 25% do ferro do organismo é armazenado no fígado, no baço e na medula óssea como ferritina ou íon férrico Fe3+, ligado a apoferritina, uma molécula protéica. Quando o organismo precisa de ferro para a síntese heme, mioglobina ou outras moléculas, o ferro é liberado da ferritina ligado á molécula de transferrina, para ser transportado ao tecido hematopoético para síntese de heme(Motta, 2009).
Segundo Motta, 2009, o transporte de ferro pelo organismo acontece após absorção intestinal, quando o ferro passa à circulação ligada a uma proteína transportadora denominada de transferrina ou siderofilina. Esta glicoproteina, sintetizada no fígado, transporta e cede o ferro aos eritroblastos da medula óssea ou a outros tecidos onde ficará armazenado. A captação de ferro é mediada por receptor de transferrina da superfície celular (TfR). Em caso de deficiência de apoferritina, o excesso de ferro é depositado como pequenos grânulos, a hemossiderrina. Normalmente a transferrina circulante está saturada em cerca de 30% de ferro Fe3+. A transferrina é avaliada indiretamente pela determinação da capacidade de ligação de ferro à transferrina (TIBC).
Motta (2009) relata que dosagens séricas de ferro, transferrina e ferritina são necessárias para estabelecer o diagnóstico de distúrbios no metabolismo de ferro, como anemia ferropênica e Beta-Talassemia.
Exames de referência e dosagens:
Ferro: Crianças: 50 a 120μg/dl. Feminino: 50 a 170μg/dl. Masculino: 65 a 175μg/dl. Metodo Ferrozine.
Ferritina: Crianças: até 90 dias : de 15 a 200 ng/ml. 91d a 12 meses: 25 a 790ng/ml. 13m a 10 anos: 12 a 500 ng/ml. Feminino maior que 10 anos: 15 a 200 ng/ml Masculino: maior que 10 anos: 15 a 380 ng/ml..Metodo: Quimioluminescencia:
Transferrina: Feminino: 250 a 380 mg/dl. Masculino: 215 a 365 mg/dl.
METODO: TURBIDIMETRIA
Estudo de caso de Anemia Ferropriva (Motta, 2009, pag.358)
Mulher 35 anos procura médico da assistência primaria e relata história de um mês de fadiga de progressão lenta.
Dados do hemograma:
Contagem de leucócitos: 10.900/µ L
Hb: 9,3 g/dL
VCM: 62
ADH 19%
Contagem de plaquetas: 399/µ L
O esfregaço de sangue periférico mostra anemia hipocromica e microcítica com numerosas plaquetas de fundo. A paciente tem história longa de ciclos menstruais irregulares e intensos, além de leiomioma uterino previamente identificado. Exames laboratoriais adicionais revelam os seguintes resultados: 
Ferro sérico :5µ g/dL (26 a 170 g/dL) e Capacidade de Ligação do ferro total de 750 g/dL/ml ( 262 a 474 g/dL), Ferritina 4ng/ml (12 a 160ng/ml). 
Os achados clínicos e laboratoriais são clássicos de anemia ferropriva, provavelmente resultante da perda crônica de sangue e resultando em ferro insuficiente para síntese apropriada de Hemoglobina. Pacientes com deficiência de ferro podem apresentar trombocite e leucocitose. Os níveis séricos de ferro em geral estão baixos, embora possam refletir ingesta recente de ferro, em vez de reservas adequadas. A capacidade de ligação do ferro total está aumentada e a proteína ligadora de ferro transferrina está similarmente alta. Os níveis intracelulares da proteína reguladora de ferro ferritina, estão efetivamente relacionados com as reservas de ferro sistêmico total.
Enfisema Pulmonar
Segundo Reisner (2016), o enfisema pulmonar é um componente da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), pode ter sido gerada por tabagismo ou por pela deficiência de alfa 1 – antitripsina, que é um desequilíbrio relativo entre a produção de elastase intrínseca do pulmão e a inibição da atividade dessa elastase pela alfa 1 antripsina. O tabagismo aumenta os infiltrados inflamatórios pulmonares, aumentando a atividade da elastase de neutrófilos no pulmão, levando ao aumento da alfa 1 antritripsina circulante no corpo. 
A relação entre a deficiência de Alfa -1-Antitripsina e o desenvolvimento de enfisema foi descrito em 1963, por Laurell e Ericksson que notaram a ausência da banda alfa1 na eletroforese de proteínas. A função da Alfa-1-Antitripsina é de proteger os tecidos da elastase, enzima produzida pelos neutrófilos da inflamação ocasionada por infecções e irritantes inalados, como fumaça de cigarro. Os baixos níveis de Alfa -1 – Antitripsina ocorrem porque o fígado não pode liberar a mesma no tempo necessário e ocorre acumulo de Alfa-1-Antitripsina ocasionando danos ao fígado.
No artigo Patogenia do enfisema pulmonar – eventos celulares e moleculares, descorre sobre o enfisema panacinar, que é o encontrado em pacientes portadores de deficiência da proteína alfa-1-antitripsina. A hipótese do desequilíbrio enzimático proteinase-antiproteinase é um dos aspectos relacionados ao enfisema pulmonar, onde acontece a destruição da parede alveolar por ação de enzimas proteolíticas ativas que degradam a matriz extracelular e afetam a integridade de seus componenente como as fibras colágeno e elástica. A formulação desse conceito foi fundamentada com base em duas observações:
Os indivíduos com deficiência de alfa-1- antiprotease, considerado gene autossômico recessivo, geralmente desenvolvem enfisema pulmonar grave quando relativamente jovem;
Modelos experimentais de enfisema pulmonar baseiam-se na nebulização ou instilação de enzimas proteolíticas, como papaína, elastase, pancreática de porco e elastase neutroífilica humana. Esse processo proteolítico, associado à destruição uniforme , resulta em alterações morfo-histológicas e fisiológicas dos pulmões, equivalentes às alterações encontradas no enfisema em seres humanos.
Algumas das manifestações da proteína Alfa 1 provoca falta de ar, fadiga, tosse crônica, infecções pulmonares freqüentes, alergias, 
Caso Clinico conforme Reisner (2016, pag 236)
Homem de 70 anos, história de tabagismo de 60 pacotes ao ano.
Radiologia: alterações bolhosas no lobo superior, compatíveis com enfisema grave.
Evolução: Cirurgia de redução do volume do lobo superior.
Patologia: Destruição septal, distribuição centrolobular.
Diagnóstico:Enfisema associada a doença pulmonar obstrutiva crônica.
Doença de Crohn
	A Doença de Crohn é uma doença inflamatória séria do trato gastrointestinal, onde é afetada predominantemente a parte inferior do intestino delgado (íleo) e intestino grosso (cólon), mas pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. Essa doença habitualmente causa diarreia, cólica abdominal, às vezes febre, e sangramento retal. Podendo ocorrer perda de apetite, e de peso. Os sintomas podem variar de leve à grave,mas em geral, as pessoas com doença de Crohn podem ter vida ativa e produtiva.
	Para Pinho 2008 a ocorrência de uma doença inflamatória crônica representa a perda do equilíbrio do sistema imunológico que possa tolerar a presença do grande volume de bactérias comensais, representando um importante elemento na fisiologia intestinal.Este equilíbrio, mantido através das imunidades inatas ou adquiridas, impede a ocorrência de uma resposta inflamatória mediada pela liberação de diversas proteínas genericamente classificadas como citocinas, cuja produção é estimulada a partir da presença de microrganismos ou outros antígenos com diversos objetivos como: ativação dos diversos tipos de leucócitos, apoptose, síntese hepática de proteínas de fase aguda, febre. (PINHO, 2008).
	Na Doença de Crohn, existe uma liberação de TNF-α, IFN- α, IL12 e IL-17. Sendo que vem sendo examinado hipóteses como possíveis origens deste desequilíbrio imunológico, incluindo distúrbios da flora bacteriana, fatores imunológicos e defeitos na barreira mucosa. (PINHO,2008).
Distúrbios da flora bacteriana
	Conforme Pinho 2008, as evidências atuais sugerem que a atividade inflamatória crônica intestinal parece, paradoxalmente, ser desencadeada a partir de bactérias pertencentes à flora comensal normal, as quais assumem, em condições ainda desconhecidas, um papel patológico capaz de ativar o aparato imunológico local.
Desregulação imunológica da mucosa e o papel da genética 
	O equilíbrio imunológico baseia-se em grande parte na existência de um mecanismo denominado imunidade inata. Através deste, células de defesa como macrófagos e células dendríticas, existentes na mucosa intestinal, são capazes de detectar a presença de moléculas associadas a microrganismos. Estas moléculas, genericamente descritas como PAMPs (pathogenassociated molecular patterns), são de natureza distintas entre si como lipopolissacarídeos, lipoproteínas, peptoglucanos ou flagelinas.
	 Para que este reconhecimento ocorra, as células de defesa possuem em sua superfície um grande número de “sensores” ou receptores, os quais podem ser classificados em duas grandes famílias: TLR (toll-like receptor) e NOD (Nucleotide-binding oligomerization domain). Uma vez ativados pelas moléculas bacterianas, os receptores que compõem estas famílias desencadeiam sequências de reações em cadeia, que irão levar a umaresposta capaz de manter o equilíbrio bactéria x epitélio na mucosa intestinal. Dentre os receptores da família NOD, destacam-se as proteínas NOD-1 e NOD-2 as quais são capazes de detectar componentes de bactérias Gram positivas e negativas. 	Além desta importante função, estas proteínas desempenham hoje um papel fundamental nos estudos sobre doenças inflamatórias intestinais, uma vez que suas alterações têm sido consistentemente relacionadas à fisiopatologia destas doenças não apenas na sua incidência, mas também influindo em fatores importantes como suas características e evolução clínica.
Proteína NOD2/CARD15 
	Esta proteína está presente em macrófagos (células do sistema imunitário). Mais de 58 mutações no gene NOD2 têm sido associadas a diversas doenças e, 80% dessas mutações estão relacionadas especificamente com a doença de Crohn.Estima-se que 20-30% dos portadores de Doença de Crohn apresentem alguma mutação no gene NOD-2/CARD15. 
	Além de comprovar esta importante relação com fatores genéticos, ode haver um desiquilíbrio de bactérias/hospedeiro observado nas doenças inflamatórias intestinais, uma vez que a proteína NOD-2 tem por função a ativação de uma resposta inflamatória moderada a partir do reconhecimento de um produto bacteriano específico, denominado como MDP. A partir destes achados, suspeita-se, entre outras hipóteses, que está deficiência na resposta imunológica inata facilitaria uma infecção da lâmina própria, desencadeando um quadro inflamatório crônico de maiores proporções.
Proteína NOD1/CARD4
	Expressa no intestino delgado e cólon, a qual também exerce papel no reconhecimento no epitélio de agentes bacterianos como Shigella flexeneri e E.coli invasiva. Mc Govern e cols, foi testado a associação entre mutações deste gene em uma coorte de portadores de doenças inflamatórias intestinais e comprovaram, de forma semelhante ao NOD2/CARD15, uma relação significativa nos casos de Doença de Crohn. De qualquer forma, trata-se de outra evidência no sentido de que estas doenças sejam o resultado da alteração de reatividade a alguns antígenos presentes na mucosa intestinal.
Família TLR
	Além dos receptores NOD, outra família importante de receptores de membrana em células de defesa no epitélio intestinal pertence ao grupo denominado como TLR (Toll-like receptor). Estes receptores reconhecem os lipopolisacarídeos produzidos por bactérias, em sua grande maioria comensais gram negativas, sendo possivelmente responsáveis na diferenciação entre estas e as bactérias patogênicas. Onze tipos diferentes de TLR já foram identificados, e diversos estudos têm demonstrado uma variação na expressão destes entre indivíduos normais e pacientes portadores de Doença de Crohn. (PINHO,2008).
Defeitos na barreira mucosa
	Além das alterações ocorridas na flora bacteriana e na resposta imune à presença de bactérias, o comprometimento da barreira mucosa é considerado como um terceiro aspecto capaz de contribuir para a fisiopatologia das doenças inflamatórias intestinais.
	Pinho 2008, ressalta que a barreira mucosa é responsável pela mediação entre as bactérias do lúmen intestinal e osistema linfoide, a integridade da camada epitelial tem por função atuar seletivamente para limitar a penetração de antígenos e permitir a passagem de líquidos, nutrientes e alguns microrganismos. Alguns estudos de biologia, demonstram que um grande número de proteínas são necessárias para que esta função de barreira ocorra de forma adequada. Dentre estas, poderíamos destacar como exemplos a proteína transportadora de cátions orgânicos (OCTN) e a DGL5, ambas expressas pelo cromossomo 5 (IBD5, na tabela acima), cujas alterações estão associadas à Doença de Crohn. Outras proteínas de grande relevância na integridade da barreira epitelial são as defensinas, as quais apresentam ação antibacteriana e cuja expressão alterada tem sido demonstrada em pacientes portadores de doenças inflamatórias intestinais, podendo contribuir para o desequilíbrio dos mecanismos de defesa, possibilitando uma intensificação da invasão bacteriana e por consequência a inflamação crônica da mucosa. (PINHO, 2008).
Referencias 
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CONCLUSÃO
BIBLIOGRAFIA
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