AULA 6 - PADRÕES DE HERANÇA MENDELIANA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA 
CAMPUS AVANÇADO GOVERNADOR VALADARES 
GENÉTICA HUMANA – CBV005GV 
 
ÁLVARO LUIZ FONSECA CAMPOS 
Acadêmico de Medicina – turma XIII 
PADRÕES DE HERANÇA MENDELIANA – AULA 6 
Seção 2 
(Resumo baseado no livro Genética humana, 2013 – Borges-Osório, et.al) 
 
 Fenótipo: 
 Recessividade: É necessário que os dois alelos estejam em homozigose para 
que a característica se expressa fenotipicamente. 
 Dominância: A expressão fenotípica depende de um único alelo. Só é dominante 
quando se manifesta fenotipicamente no heterozigoto, ocultando completamente 
o fenótipo recessivo. 
 
A partir do slide 13. 
As características dos indivíduos e também as doenças têm origem (etiologia) 
genética e não genética: 
 Genética (hereditária): os fatores genéticos que influenciam nas características 
são: 
 Herança monogênica; 
 Herança mitocondrial; 
 Herança multifatoriais/distúrbios complexos (poligênicas e multifatoriais); 
 Herança cromossômicas; 
 Herança transgeracional epigenética. 
 
 Não genético (não-hereditária): 
 Causas ambientais; 
 
 História familiar: é uma importante ferramenta para identificar indivíduos e 
famílias com suscetibilidade genética para doenças crônicas comuns bem como 
para doenças monogênicas raras. É o conjunto da descrição dos parentescos e 
da história médica da família. Constitui-se como estratégia para direcionar as 
atividades de promoção da saúde de maneira mais eficaz para indivíduos e suas 
famílias; essencial para todas as áreas da saúde. Os objetivos principais são: 
 Alertar ao profissional sobre a possibilidade de fatores genéticos estarem 
influenciando na ocorrência das doenças familiares; 
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 Estabelecer o mecanismo de herança; 
 Auxiliar na estimativa do risco individual para o desenvolvimento de uma 
doença. 
 
 Heredograma 
Baseado na história familiar do paciente é possível construir um heredograma. O 
heredograma é uma ferramenta de representação gráfica da família, por meio de 
símbolos convencionados dos indivíduos relacionados por parentesco de maneira a 
indicar sexo, ordem de nascimento, grau de parentesco, acometimento ou não por 
determinada doença de cunho genético. Permite determinar o tipo de herança (se 
genético), auxilia o diagnóstico, permite calcular o risco de recorrência de uma 
heredopatia. 
 
 
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 Conceitos básicos: 
 Heredopatia: Doença transmitidas tendo como causa a genética. 
 Fenótipo Clínico: Conjunto de anormalidades apresentado por um afetado. 
 Risco de Recorrência: Chance de um fenótipo clínico se repetir em um próximo 
membro da família. 
 Doença Congênita: Qualquer doença presente desde o nascimento, 
independente da causa. (Nem toda doença congênita é genética). 
 Doença Genética: Qualquer doença causada por mutação gênica ou 
cromossômica. 
 Regras gerais para construção de um heredograma 
 Os filhos devem ser colocados na ordem de nascimento, da esquerda para a 
direita. 
 Cada geração que se sucede é indicada por algarismos romanos (I, II, III, etc.). 
 Dentro de cada geração, os indivíduos são indicados por algarismos arábicos, da 
esquerda para a direita. 
 
 Padrões de herança monogênica 
 Dependendo do local onde está um gene que confere determinada característica, 
esse padrão de herança recebe um nome. Primeiramente falaremos de heranças 
nucleares que podem ser: autossômica ou ligada ao sexo (alossômica). 
 Herança autossômica: chamamos de herança autossômica quando um gene 
que confere determinada característica encontra-se em um cromossomo 
autossômico (1 a 22), esse gene pode ser recessivo ou dominante. 
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 Herança alossômica: quando determinado gene está nos cromossomos sexuais. 
Caso seja ligado ao X pode ser recessivo ou dominante. Caso ligado ao Y essa 
herança é denominada holândrica. 
 
 Herança mitocondrial 
 Caso o gene que confere determinada característica esteja no DNA mitocondrial, 
denominamos essa herança de extra-nuclear e mitocondrial. 
Observação: para saber qual gene é responsável por cada doença e se esse gene é 
de herança autossômica, alossômica ou mitocondrial, existe um catálogo de doenças 
humanas disponível na internet, o OMIM. 
Exemplo: utilizando o site podemos pesquisar por ‘fibrose cistica’. Encontramos que, 
a fibrose cística está registrada no código MIM#219700, é uma doença ocasionada 
pelo comprometimento do gene CFTR, que é codificado pelo gene localizado no 
cromossomo 7, especificamente 7q31.2 (cromossomo 7, braço longo, região 3, banda 
1 e sub-banda 2). 
 
 Critérios dos padrões de herança para interpretação do heredograma 
 Diante desses conhecimentos sobre os padrões de herança é possível analisar o 
heredograma e classificar características e doenças em autossômica (dominante ou 
recessiva), alossômica (ligada ao X ou holândrica) ou ainda mitocondrial. 
 Herança autossômica dominante 
 Caso o heredograma apresente acometidos em todas as gerações, sendo eles 
homens e mulheres, já se exclui herança alossômica ligada ao X, pois um homem é 
capaz de transmitir para outro homem e exclui-se alossômica holândrica, pois existem 
mulheres acometidas. Não pode ser herança mitocondrial se homens são capazes de 
transmitir. Então, a herança que resta é a autossômica. Como não salta gerações, o 
mais provável é que seja dominante. Após concluir que uma herança é autossômica 
dominante, em um casamento entre um indivíduo normal e um afetado, a chance da 
prole ser afetada é de 50%. 
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Exemplo: Hipercolesteromia familiar do tipo II, é uma doença autossômica dominante 
causada por mutação no gene do receptor de LDL no loco 19q13.2. Em heterozigotos 
(Aa), causa um nível elevado de LDL no plasma (250-450 mg/dL), depósitos de 
colesterol nos tendões (xantomas) e pele (xantelasma) e em artérias, na idade adulta 
(aterosclerose) isso aumenta o risco de doenças coronárias na meia-idade (até os 50 
anos) em até 50%. Em homozigotos (AA): o nível de colesterol pode chegar a 
1200mg/dL e as manifestações clínicas aparecem precocemente. 
 
 Variações no reconhecimento do padrão de herança e nos sinais e clínicos 
da doença 
 No caso de se realizar um heredograma e for encontrado um padrão de herança 
autossômica dominante sem acometimento em gerações anteriores, descartada a 
adoção e a troca de pai, podemos considerar uma mutação nova, um mosaicismo da 
linhagem germinativa, heterogeneidade etiológica, expressividade variável, 
penetrância reduzida ou incompleta, manifestação tardia ou pleiotropia. Essas são 
variações no reconhecimento do padrão de herança. 
 Mutação nova 
Consideramos mutação nova quando determinada característica/doença não é 
encontrada em gerações anteriores. Ou seja, um alelo mutante surgiu durante a 
gametogênese ou uma mutação zigótica surgiu durante a formação do zigoto. 
Exemplo: acondroplasia é uma doença que ocorre pela mutação no gene FGFR3 que 
é um regulador negativo daproliferação e diferenciação de condrócitos na placa de 
crescimento é induzido a fazer com que a cartilagem pare de crescer, para que haja 
morte da cartilagem e deposição de matriz óssea. Quando esse receptor esta 
defeituoso, ele acaba por não regular a multiplicação os condrócitos, então, essas 
pessoas mantem a cartilagem se proliferando, mas não conseguem depositar o osso, 
e os ossos não se desenvolvem. Isso ocorre desde a gestação, então já nascem com 
os membros encurtados. Quando o indivíduo tem uma mutação ele consegue formar 
osso com tamanho anormal. Agora, se um indivíduo é homozigoto é letal. Os homens 
conseguem ter filhos normalmente, mas as mulheres apresentam um problema na 
gestação, pois não conseguem alargar a bacia para a gestação. 
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 Mosaicismo de linhagem germinativa 
 Essa é outra causa de doenças autossômicas dominantes, quando uma célula 
germinativa sofre mutações, diferentes populações de gametas mutantes e não 
mutantes ficam na mesma gônada; podendo gerar mais de um filho afetado. 
 Heterogeneidade etiológica 
 São causas genéticas variáveis de um mesmo distúrbio genético, podendo ser 
alélica ou em loco. É notável que um mesmo distúrbio genético pode apresentar 
fenótipos diferentes, mas a diferença genotípica desses distúrbios é denominada 
heterogeneidade genética. Quando se tem vários fenótipos semelhantes, mas estes 
são determinados por genótipos diferentes. Essa heterogeneidade pode ser alélica ou 
do loco. 
 Alélica: quando ocorrem mutações diferentes em um mesmo loco. Um mesmo 
gene possui variantes mutantes. 
Exemplo: ataxia telanglectasia; é um distúrbio neuromotor causado pela mutação no 
gene ATM. Esse gene possui 62 éxons, e os diferentes tipos de mutação nesse 
mesmo gene podem levar a diferentes formas da doença. 
 Loco: quando ocorrem mutações em locos diferentes. São genes diferentes, 
locos diferentes causando uma doença. 
Exemplo: amelogênse imperfeita; é um distúrbio na síntese do esmalte dos dentes, 
pode estar ligada ao X, ser autossômica dominante ou recessiva, ou seja, mutações 
em diferentes genes pode causar a doença. 
Exemplo: Polidactilia; é uma doença genética onde os indivíduos apresentam mais de 
5 dedos nas mãos e/ou nos pés. Existem diferentes formas de polidactilia, isso porque 
pelo menos 3 locos diferentes são responsáveis pela formação dos dedos (cr. 7, 13 e 
19). 
Observação: é importante lembrar que as doenças têm expressividade variável, ou 
seja, elas se manifestam de maneira diferente em cada pessoa, isso pode confundir 
o diagnóstico do ponto de vista genético. Os motivos para essa expressividade 
variável são, principalmente: 
 Heterogeneidade alélica (diferentes alelos), 
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 Interações ambientais (epigenética pode influenciar no desenvolvimento de 
determinada doença) 
 Interação com outros genes (epistasia). 
Exemplo: Indivíduos com anemia falciforme, que também herdam alfa talassemia tem 
uma gravidade clínica melhor do que algumas manifestações da anemia falciforme. 
 Penetrância incompleta 
 Chamamos de penetrancia completa quando todos os indivíduos com 
determinado genótipo manifestam um fenótipo. Porém, existem casos em que o gene 
está presente, mas o indivíduo não apresenta nenhum genótipo, a esse fenômeno 
damos o nome de penetrancia incompleta. AS explicações para esse fenômeno 
incluem interação com outros genes que podem impedir a expressão do gene 
mutante; fatores ambientais durante a gestação que impediram a manifestação. 
Exemplo: Em uma situação com 5 indivíduos, em que todos tenham a mutação para 
polidactilia (autossômica dominante), espera-se encontrar mais de cinco dedos em 
todos esses indivíduos, porém dos 5 indivíduos, 1 não manifestou o sexto dedo. Logo, 
nesse indivíduo houve a não penetrancia do gene, portanto, o gene penetrou em 80% 
dos indivíduos da população, mas em 20% ele não manifestou. 
 Manifestação tardia 
É uma variação que acontece nas doenças genéticas que só aparecem depois de 
uma certa idade. Então, o indivíduo nasce com a mutação, mas manifesta os sintomas 
tardiamente. 
Exemplo: doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Huntington; 
 Pleitropia 
Pleitropia quer dizer ação ampla. Gene pleiotrópico, portanto, é um gene cuja sua 
expressão se manifesta em diferentes tecidos e órgãos levando a fenótipos variados 
que aparentemente não estão relacionados, mas um mesmo gene atua sobre várias 
características. 
Exemplo: osteogênese imperfeita; é uma doença que acomete genes responsáveis 
pela formação do tecido cartilaginoso, portanto, os indivíduos acometidos apresentam 
diferentes manifestações clínicas em diferentes regiões. 
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 Antecipação e expansão de trinucleotídeo 
 Em algumas características ou doenças autossômicas dominantes, como, por 
exemplo, a distrofia miotônica, a doença tem início mais precoce nos descendentes 
do que nos genitores ou maior gravidade nas gerações subsequentes. Esse fenômeno 
é denominado antecipação. A antecipação é de fato um fenômeno biológico, 
resultante da expansão de repetições de sequências específicas de DNA. Alguns 
códons eventualmente se repetem, em casos de antecipação, essa repetição é 
expandida levando a quadros mais graves da doença cada vez mais cedo. 
 
 Herança autossômica recessiva 
 Característica autossômica recessiva é aquela cujo gene que a determina está 
localizado em um autossomo e se manifesta apenas quando esse gene está presente 
em dose dupla no genótipo (e o indivíduo é homozigoto para esse gene). Na herança 
autossômica recessiva rara, o tipo mais provável de casamento no qual venha a 
ocorrer prole afetada é aquele entre dois indivíduos fenotipicamente normais, mas 
heterozigotos. 
 A característica é autossômica porque: 
 Aparece igualmente em homens e mulheres; 
 Pode ser transmitida diretamente de homem para homem. 
 
 A característica é recessiva porque: 
 Há saltos de gerações; 
 Os afetados, em geral, possuem genitores normais; portanto, indivíduos não 
afetados podem ter filhos afetados; 
 Em média, 25% dos irmãos de um afetado são também afetados. 
Exemplo: anemia falciforme; para ser acometido por essa doença, o indivíduo deve 
ser homozigoto do alelo HbS, ou seja, possuir genótipo HbSS. Para que isso ocorra 
ele deve ter herdado o traço falciforme de ambos os pais, que devem ser HbAS. Como 
a condição de portador do traço falciforme é um estado benigno, há alta frequência 
em algumas populações, em Gov. Valadares a frequência é de 1:33 nascidos vivos. 
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Exemplo: albinismo óculo-cutâneo; é um erro inato do metabolismo determinado por 
gene autossômico recessivo da tirosinase TYR no loco 11q14.3. A mutação impede a 
produção de melanina na pele, cabelos e olhos. Encontra-se consanguinidade entre 
os pais dos afetados em 20 a 30% dos casos da literatura. 
Exemplo: fibrose cística; é uma doença autossômica recessiva, portanto, depende da 
mutação homozigótica no gene CFTR - loco 7q31.2 que codifica transportadores de 
cloretoe bicarbonato. Essa doença apresenta característica de heterogeneidade 
alélica, estudada anteriormente, ou seja, mutações diferentes nesse mesmo gene são 
capazes de levar à doença. Também é uma doença de expressividade variável, 
devido a diferentes tipos de mutações que atingem o gene e a influência de outros 
genes modificadores co-herdados; e ainda possui pleitropia do gene, ou seja, as 
manifestações clínicas ocorrem em diferentes locais do corpo. 
 
 Hendogamia/consanguinidade 
 Indivíduos consanguíneos são os que apresentam ancestrais comuns. Os 
casamentos consanguíneos constituem um tipo de casamento preferencial 
(casamento preferencial é a tendência dos seres humanos para escolherem parceiros 
que apresentam características semelhantes às suas, como altura, inteligência e 
origem étnica, etc.), que causa alterações nas frequências genotípicas da população, 
sem alterar, no entanto, as frequências alélicas. 
 A consanguinidade é importante, pois aumenta a probabilidade de homozigose, 
elevando o risco de recorrência de anomalias devidas a alelos recessivos. Quanto 
mais raro for o alelo, maior será o efeito dos casamentos consanguíneos. O risco de 
prole afetada é proporcional à proximidade de parentesco dos genitores envolvidos. 
 Para calcular a porcentagem de todos os alelos que são idênticos por 
descendência de ancestrais comuns a dois consanguíneos utilizamos o coeficiente 
de parentesco (r), que pode ser expresso pela fórmula: r = (1/2)N em que ‘N’ 
representa o número total de passos genéticos percorridos de um ancestral comum 
até os dois consanguíneos. 
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 Para calcular a probabilidade da descendência de dois consanguíneos apresentar 
homozigose, usamos o coeficiente de endogamia (f), que consiste no coeficiente de 
parentesco x ½. 
Exemplos: 
 
Estudos populacionais demonstram que crianças nascidas de pais não 
consanguíneos: risco de homozigose 0,5% e de 2 a 2,5% de ter distúrbios por outros 
mecanismos – total 3% de chances de apresentarem distúrbios genéticos. Já em 
crianças nascidas de casal de primos em 1º grau por origem comum têm 7% de 
apresentar doença recessiva + 2 a 2,5% de ter distúrbios por outros mecanismos – 
total 9%. 
 
 Herança recessiva ligada ao X 
 A característica é ligada ao sexo (ou ligada ao X) porque: 
 Não se distribui igualmente nos dois sexos; 
 Não há transmissão direta de homem para homem. 
 A característica é recessiva porque: 
 Há mais homens afetados do que mulheres afetadas; 
 É transmitida por um homem afetado, por intermédio de todas as suas filhas (que 
são apenas portadoras do gene), para 50% de seus netos do sexo masculino; 
portanto, os homens afetados são aparentados por intermédio das mulheres 
heterozigotas; os homens afetados geralmente têm filhos e filhas normais. 
 
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 Herança dominante ligada ao sexo 
 A característica é ligada ao sexo (ou ligada ao X) porque: 
 Não se distribui igualmente nos dois sexos; 
 Não há transmissão direta de homem para homem. 
 A característica é dominante porque: 
 Há mais mulheres afetadas do que homens afetados; 
 Os homens afetados têm 100% de suas filhas também afetadas, mas 100% de 
seus filhos do sexo masculino são normais; já as mulheres afetadas podem ter 
50% de seus filhos de ambos os sexos também afetados. 
A herança dominante ligada ao X pode ser confundida com a herança 
autossômica dominante, ao exame da prole das mulheres afetadas. Ela se distingue, 
no entanto, pela descendência dos homens afetados: todas as filhas são afetadas, 
mas nenhum dos filhos o é. 
 
 Herança ligada ao Y (holândrica) 
A herança pelo cromossomo Y é denominada herança holândrica, isto é, a 
transmissão se dá apenas de homem para homem. O cromossomo Y apresenta 
poucos genes, entre os quais os relacionados com a determinação do sexo masculino, 
genes para estatura, tamanho dentário e fertilidade. 
Um gene importante na determinação do sexo masculino é o SRY, que 
desempenha um papel crítico na determinação do sexo gonadal. Tanto o Y quanto o 
X possuem lócus para determinação do sexo masculino, parecendo haver ainda 
alguns genes em autossomos. Os braços distais dos cromossomos X e Y podem 
trocar material durante a meiose humana. A região do cromossomo Y na qual ocorre 
esse crossing-over é chamada região pseudoautossômica, mas o gene SRY, que 
dispara o processo que leva à diferenciação gonadal masculina, está situado fora 
dessa região. Entretanto, ocasionalmente, o crossing-over acontece no lado 
centromérico do gene SRY, fazendo com que esse fique no cromossomo X, e não no 
cromossomo Y. O indivíduo da prole que receber esse cromossomo X será um 
indivíduo XX com fenótipo masculino, e o indivíduo que receber o cromossomo Y será 
XY com fenótipo feminino, devido respectivamente à presença e à ausência do gene 
SRY. 
 
 Heranças limitadas ao sexo 
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Existem genes que apesar de estarem situados em autossomos, estes se 
expressam somente em um ou outro sexo, como por exemplo características sexuais 
secundárias. (Barba em homens; volume das mamas e formato dos quadris em 
mulheres). 
 
 Herança influenciada pelo sexo 
Existem genes que apesar de estarem localizados em autossomos têm 
manifestações diferentes em cada sexo. (Gene da enzima 5-alfa redutase, que 
sintetiza diidrosterona, se em excesso causa queda de cabelo). 
 
 Herança extra-nuclear 
Esse tipo de herança apresenta um padrão não mendeliano. Resulta da presença 
em organelas de DNA, herdado independentemente dos genes nucleares. 
 
 Herança mitocondrial: 
 É uniparental (exclusivo da mãe); 
 Possui apenas 37 genes; 
 Tem genes que codificam RNAm, RNAt e RNAr; 
 Os RNA's são usados para a síntese de proteínas em sua fita dupla, fita pesada 
ou leve. 
 Existe uma taxa alta de mutações nesse DNAmt, pois há muito fluxo de oxigênio 
nas mitocôndrias isso aumenta a quantidade de espécies reativas de oxigênio que 
atacam o DNA, logo o DNA mitocondrial está mais sujeito a maior oxidação do 
que o DNA nuclear. Além disso, a alta taxa de substituição de nt durante a 
evolução; vários ciclos de replicação; baixa fidelidade na replicação (alta taxa de 
erro na replicação, transcrição e tradução) e a ausência de mecanismo de reparo 
contribuem para o aumento da quantidade de mutações no DNAmt. 
No entanto, essas mutações são raras, pois as células possuem grande 
quantidade de mitocôndrias e nessas mitocôndrias ocorre uma heteroplasmia 
(positiva), que leva ao uma expressividade variável e/ou a uma não penetrancia. 
 
P.S. Heteroplasmia: é a proporção entre mitocôndrias que têm mutação no DNA 
mitocondrial e de mitocôndrias que não têm. 
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Homoplasmia: refere-se à célula que tem uma coleção uniforme no DNAmt; pode ser 
DNAmt completamente normal ou DNAmt completamente mutante. 
 
 Características da herança mitocondrial 
 Todos os filhos de mulheres homoplasmáticas para uma mutação herdarão 
essamutação. Já os filhos de um homem portadorda mutação não a herdarão. 
 As mulheres heteroplasmáticas para mutações no DNAmt as passarão para todos 
os seus filhos. No entanto, o risco e a gravidade da doença podem variar 
consideravelmente dependendo da fração de mitocôndrias (mts) mutantes nos 
diferentes tecidos. 
 A pleiotropia e a expressividade variável nos membros afetados de uma mesma 
família são comuns. 
Exemplos: neuropatia óptica hereditária de Leber; Síndrome de Kearns-Sayre.