MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SNC e SNA

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MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Analgésicos
Medicamentos com atividade supressora ou de diminuição da dor. Causam também queda da temperatura em pacientes febris. Dividem-se em:
Narcóticos – São os mais potentes, atuam nas dores profundas, como cólicas renais e biliares. Causam euforia e podem levar a dependência. Ex: morfina e petidina (dolantina).
Não-narcóticos – são menos potentes, suprimem a dor superficial, como cefaléia, mialgias e artralgias. Ex: ASS, dipirona e paracetamol.
2 - Sedativos
Reduzem a atividade, moderam a excitação e acalmam o paciente. Ex: A levomepromazina ( Neozine), presta-se ao tratamento da insônia sem provocar muitos efeitos colaterais. Alguns anti-histamínicos, que tem o efeito colateral a sonolência, podem ser utilizados como sedativos, ex: Muricalm (pimetixeno xarope).
3 – Hipnóticos
Produzem torpor, facilitando a instalação e a manutenção do sono, como o sono é produzido artificialmente teremos dificuldade em acordar o paciente, são também chamados de soníferos, dependendo da dose, podem ter efeito hipnótico, sedativo ou anestésico geral, ou ainda de efeito anticonvulsivante.
Ex: fenobarbital (Gardenal), flurazepam (Dalmadorm), midazolam (Dorminid).
Hipnóticos e Sedativos
Os ansiolíticos são depressores do SNC, chamados de tesniolíticos ou tranqüilizantes menores indicados para o combate da ansiedade.
 Os hipnóticos e sedativos são depressores gerais e não-seletivos do sistema nervoso central, sendo usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir o sono ou sedação.
O efeito dos hipnóticos e sedativos é em função da dose aplicada (dose dependente).
Em doses maiores: causam efeito hipnótico.
Em doses menores: produzem sedação.
Em altas doses todos estes fármacos causam perda da consciência e, finalmente, morte por depressão respiratória e cardiovascular.
Natureza da Ansiedade
A resposta de medo normal frente a estímulos ameaçadores compreende vários componentes, entre os quais comportamentos de defesa, reflexos autônomos, despertar e alerta e emoções negativas.
Nos estados ansiosos, estas reações ocorrem de uma maneira antecipada, independente dos eventos externos.
A distinção entre um estado ansioso “patológico” e um “normal” não tem contornos nítidos, mas representa o ponto no qual os sintomas passam a interferir com as atividades produtivas normais.
Os distúrbios da ansiedade clinicamente reconhecidos incluem:
Distúrbio da ansiedade generalizada – um estado contínuo de excessiva ansiedade, sem nenhuma razão ou foco claros;
Síndrome do pânico – ataques de medo opressivo ocorrendo associados com sistemas somáticos marcantes, como sudorese, taquicardia, dores no peito, tremores, sensação de asfixia, etc.;
Fobias – medos intensos de coisas ou situações específicas, p. ex., cobras, espaços abertos, voar, interações sociais;
Distúrbio do estresse pós-traumático – ansiedade ativada por lembranças insistente de experiências estressantes passadas.
Deve ser salientado que o tratamento para tais distúrbios, geralmente, envolve preferencialmente abordagens psicológicas, ou, simultaneamente, tratamento com fármacos.
Classificação dos Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos
Principais grupos de fármacos são:
Benzodiazepínicos
Buspirona
Barbitúricos
Outras Substâncias Variadas
A) Benzodiazepínicos – usados como agentes ansiolíticos e hipnóticos, constituem o grupo mais importante.
Estrutura Geral
Relação Estrutura X Atividade
Para maior atividade ansiolítica, os benzodiazepínicos devem ter as seguintes características estruturais:
Posição 1 – grupo metila ligado ao átomo de nitrogênio.
Posição 2 – tem-se um grupo CO; se substituir por hidrogênio irá aumentar a potência ansiolítica.
Posição 3 – não apresenta radical. A substituição por uma cadeia alquílica de qualquer tamanho, diminui a potência ansiolítica. Se na posição 3 ao invés do grupo alquila tiver um –OH, a potência ansiolítica continua a mesma do que se não tivesse radical.
Posição 4 e 5 – entre os carbonos 4 e 5 é necessário uma dupla ligação para que tenha uma relativa potência ansiolítica. A retirada da dupla diminui a potência ansiolítica.
Posição 5 – para que tenha atividade ansiolítica é necessário um grupo fenila (ou grupo fenila com um substituinte eletronegativo como F, na posição orto).
Posição 7 – é necessário um grupo retirador de elétrons, como Cl, NO2 ou CF3. Se for NO2 essa potência ansiolítica aumenta.
Posição 6, 8, 9 – para ter atividade ansiolítica não deve ter nenhuma substituição nestas posições.
O primeiro Benzodiazepínicos, o clordiazepóxido, foi sintetizado pó acaso em 1961.
Clordiazepóxido [Antalin® + (amitripilina)]
	
	
Tem duração total de ação de 24-48 horas.
Ansiolítico.
Outros exemplos:
Diazepam (Valium®)
	
	
Duração total de ação 24-48h
Ansiolítico.
Lorazepam (Ativan®, Lorazepam®)
	
	
Duração total de ação curta (12-18h).
Ansiolítico, hipnótico (mais usado como hipnótico)
Oxazepam (Serax®)
	
	
Duração total de ação curta (12-18h).
Ansiolítico, hipnótico.
Temazepam (Restoril®)
	
	
Duração total de ação curta (12-18h)
Ansiolítico, hipnótico (mais usado como hipnótico).
Nitrazepam (Mogadon®)
	
	
Duração total de ação média.
Hipnótico, ansiolítico (mais usado como hipnótico)
Flurazepam (Dalmane®, Dalmadorm®)
	
	
Duração total de ação longa.
Ansiolítico
Clonazepam (Rivotril)
	
	Duração total de ação longa
Ansiolítico
Anticonvulsivante
Efeitos Indesejáveis
Podem ser divididos em:
Efeitos tóxicos resultantes de superdosagem aguda – causam sono prolongado, sem depressão grave da respiração ou da função cardiovascular, sendo, portanto, seguros em caso de sobredose.
Contudo, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar depressão respiratório severa, até com risco de morte.
Efeitos colaterais durante o uso terapêutico – os principais efeitos são sonolência, confusão mental, amnésia e coordenação motora prejudicada.
Tolerância e Dependência – A tolerância (isto é, um gradual aumento da dose necessária para produzir o efeito necessário) ocorre com todos os benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é a sua principal desvantagem.
	Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio regulador específico sobre o receptor GABAa potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA. O aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento na freqüência de abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema límbico (unidade responsável pelas emoções). 
 	O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos. 
 	Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local regulador. Outros benzodiazepínicos, como por exemplo, o flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos barbitúricos e do etanol. 
 	Os benzodiazepínicos causam: 
	- redução da ansiedade e da agressão; 
	- sedação, resultando em melhora da insônia; 
	- relaxamento muscular e perda da coordenação motora; 
	- supressão das convulsões (efeito antiepilético). 
 Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de ação curta (lorazepam e temazepam) são utilizados como pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada (diazepam e clordiazepóxido) são convertidosem metabólitos ativos de ação prolongada (convertidos em nordazepam). 
 Os benzodiazepínicos são relativamente seguros em super dosagem. Suas principais desvantagens consistem em interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às proteínas plasmáticas e muitos se acumulam gradualmente na gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação motora. 
Quando os benzodiazepínicos são administrados juntamente com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes), o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e depressores do SNC, incluindo perda da consciência, diminuição da coordenação muscular, depressão respiratória e morte. 
Buspirona
A buspirona é um potente agonista (apesar de não ser seletivo) a nível do receptores 5-HT1A (inibitórios da serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica, anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pré-sinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos neurônios noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira, interferem nas reações de reatividade. Entretanto, são necessários dias ou semanas para que a buspirona produza seu efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto mais complexo, o que também torna o fármaco inapropriado 
para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona é ineficaz nos episódios de pânico. Esses medicamentos não causam sedação nem descoordenação motora, e não foram relatados efeitos de abstinência.
É um potente (embora não-seletivo) agonista dos receptores 5-HT1A.
Efeitos ansiolíticos levam dias ou semanas para se desenvolver.
Efeitos colaterais parecem menos problemáticos do que com os benzodiazepínicos; eles incluem tontura, náusea, cefaléia, mas não sedação ou perda de coordenação.
Barbitúricos
As propriedades indutoras do sono dos barbitúricos foram descobertas no início do séc. XX e centenas de compostos foram produzidos e testados.
Até o início dos anos 60 eles formaram o maior grupo de hipnóticos e sedativos em uso clínico.
São depressores não-seletivos do SNC que produzem efeitos que vão da sedação e redução da ansiedade à inconsciência e morte por falência respiratória e cardiovascular. São, portanto, perigosos em dose excessiva.
Atualmente estão obsoletos, tendo sido suplantados pelos benzodiazepínicos.
Atualmente seu uso se restringe à anestesia e ao tratamento da epilepsia; não é mais recomendado o uso como agentes sedativos/hipnóticos.
Fórmula Geral de um Barbitúrico
	
	
R´= H, alquila, arila.
R´´ = H, alquila, arila.
X = O, S, Se.
C) Relação Estrutura X Atividade dos Barbitúricos
No estudo das relações estrutura-atividade dos barbitúricos encontra-se alguns parâmetros gerais.
A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5 (R´e R´´).
- Cadeias longas (8 C) irá aumentar a intensidade do efeito (lipossolubilidade)
- O aumento ulterior da cadeia lateral resultará em produtos convulsivante ou inativos.
Substituintes na posição 2 (S e O)
- S = aumenta lipossolubilidade (diminui o tempo de ação)
- O = aumenta o tempo de ação.
Metilação do nitrogênio (R) 
- aumenta a lipossolubilidade e diminui a duração do efeito.
Grupo fenila na posição 5: propriedades anticonvulsivantes.
O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo.
Assim teremos;
 Barbitúricos de ação ultra-curta
- R´eR´´: cadeia longa
- X = S
Barbitúricos de ação curta
- R´eR´´: cadeia longa
- X= O
Barbitúricos de ação intermediária
- R´eR´´: cadeia mais curta e menos ramificada
- X = O
Barbitúricos de ação prolongada
- R´eR´´: cadeia curta e saturada
- X = O
Utilidade terapêutica
Ação prolongada: anticonvulsivante e sedativo diurno.
Ação intermediária: hipnóticos.
Ação intermediária e curta: sedação pré-anestésica.
Ação ultra-curta: agentes anestésicos intra-venosos para anestesia basal.
Exemplos
Pentobarbital (Nembutal®)
	
	Ação curta: até 3 horas.
São ocasionalmente usados como hipnóticos e fármacos ansiolíticos.
É com freqüência usado como anestésico em animais de laboratório.
Fenobarbital (Gardenal®)
	
	Permanece em amplo uso por sua atividade anticonvulsivante.
Ação prolongada: 4 a 12 horas.
Tiopental (Pentotal®)
	
	Permanece em amplo uso como agente anestésico intravenoso (anestesia basal – um graus de inconsciência antes da administração do anestésico).
Amobarbital (Sonex)
	
	Ação intermediária: 2 a 8 horas.
Hipnótico
D) Outras Substâncias Variadas
O hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona não são mais recomendados, porém os hábitos terapêuticos morrem lentamente, de modo que estes fármacos ainda são ocasionalmente usados.
	
Hidrato de Cloral
	
meprobamato
desvantagens dos Barbitúricos
Induzem um alto grau de tolerância e dependência.
Influenciam fortemente a síntese do citocromo P-450 hepático e das enzimas de conjugação aumentando assim a velocidade de degradação metabólica de muitos outros fármacos, de modo que podem causar interações de fármacos.
Devido à indução enzimática, os barbitúricos são perigosos em pacientes que sofram de porfiria.
Mecanismo de Ação
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente sobre o subtipo A de receptores para o ácido gama-aminobenzóico (receptores GABAA), que mediam a transmissão sináptica inibitória rápida no sistema nervoso central (SNC).
Os benzodiazepínicos potencializam a resposta ao GABA, por facilitarem a abertura dos canais de cloretos ativados pelo GABA.
O aumento da permeabilidade ao cloreto hiperpolariza a célula, reduzindo, assim, a sua excitabilidade
Ligam-se com alta afinidade a um sítio acessório (o “receptor de benzodiazepínicos”) no receptor GABAA, de modo que a ligação do GABA é facilitada e seu efeito agonista, potencializado.
Os benzodiazepínicos não afetam os receptores de outros aminoácidos, como a glicina ou o glutamato.
Os barbitúricos compartilham, com os benzodiazepínicos, a capacidade de aumentar a ação do GABA, mas se ligam a um sítio diferente no receptor GABAA/canal de cloreto e sua ação é menos específica.
4 – Psicotrópicos
Capazes de atuar seletivamente sobre as células nervosas que regulam os processos psíquicos do homem, interferem com os processos mentais, por exemplo, sedando, estimulando ou alterando o humor, o pensamento e o comortamento. Os psicotrópicos dividem-se em:
Neurolépticos (tranqüilizantes maiores): têm atividade psicotrópica intensa e são indicados em todas as formas de psicose, delírios e alucinações. Ex: haloperidol (Haldol), clorpromazina (Amplictil), flufenazina (Anatensol) e levomepromazina (Neozine).
Ansiolíticos (tranqüilizantes menores): atuam na ansiedade e tensão dos pacientes neurológicos, sem provocar o sono quando usados em pequenas doses (facilitam o sono).Ex: clordiazepóxido (Psicosedin), diazepam(Valium), bromazepam (Lexotan), lorazepam (Lorax).
Antidepressivos - diminuem a depressão, deve ser recomendado concomitantemente a psicoterapia. Os inibidores da monoaminoxidase (IMAO) são antidepressivos. A MAO é uma enzima que diminui a atividade das células nutrientes, resultando de sua inibição melhores condições de funcionamento cerebral. Ex: tranilcipromina (Parnate), imipramina (Trofanil) e amitriptilina (Tryptanol).
5 – Antiparkinsonianos
Drogas que agem sobre os sintomas da doença de Parkinson. Devem ser administrados às refeições ou na hora de dormir, paraatenuar os efeitos colaterais, como secura na boca, nariz e olhos e a tontura. Ex: biperideno (Akineton) e levodopa com benzerazida (Prolopa).
6 – Antiepiléticos
Medicamentos que atuam na prevenção da crise epilética e o tratamento da epilepsia. Ex: difenilhidantoína ou fenitoína (Hidantal), carbamazepina (Tegretol), fenobarbital (Garenal).
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo é responsável pelo funcionamento dos órgão sem o controle da vontade. Divide-se em sistema nervoso simpático e parassimpático. O sistema nervoso simpático age provocando reações semelhantes à sensação do medo, ou seja, taquicardia, sudorese, hipertensão, tremor, vasoconstrição periférica, midríase e bloqueio das funções gastrintestinais. O sistema nervoso parassimpático atua causando reações semelhantes à sensação de relaxamento, ou seja, bradicardia, pouca sudorese, hipotensão, vasodilatação periférica, broncoconstrição, miose e relaxamento da função gastrintestinal. Os medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo são os adrenérgicos e antiadrenérgicos, os colinérgicos e os anticolinérgicos. 
Adrenérgicos: São medicamentos que atuam estimulando a atividade simpática. Podem ser chamados de simpatomeméticos.
Ex: Adrenalina, Noradrenalina, salbutamol(Aerolin), dopamina(Revivan), dobutamina (Dobutrex) e tropicamida (Mydriacyl).
Antiadrenérgicos: São medicamentos que atuam bloqueando a ação simpática. Podem ser chamados de simpatolíticos. Ex: metildopa (Aldomet), propranolol, brimonidina(Alphagan) e pendolol (Visken).
Colinérgicos: Atuam stimulando a ação parassimpática. Podem ser chamados de parasimpatomeméticos. Ex: neostigmina (Prostigmine), pirisdostigmina (Mestinon) e carbacol (Miostat).
Anticolinérgico: Bloqueiam a ação do parassimpático. Ex: Atropina, podem ser chamados de parassimpatolíticos. Ex: buclezina (Postafen) e brometo de epratrópio (Atrovent).
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