TRABALHO IMUNIDADE TUMORAL ok

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UNIVERSIDADE METODISTA DE SÃO PAULO
Curso de Graduação em Medicina Veterínaria
ANA CAROLINA DE LIMA NASCIMENTO
ANDRESSA GALVÃO POZZER
JULIANA DUCCA
MARIANA SILVA FERREIRA
MYLENA SPINELLI FERREIRA
NADYNE MARIA DE BARROS ARAÚJO
“IMUNIDADE TUMORAL”
SÃO PAULO
2019
INTRODUÇÃO
O sistema imune desempenha um papel fundamental na defesa do organismo e na
manutenção da homeostase, impedindo a absorção de agentes exógenos,
infecciosos e partículas virais, além de modular processos fisiológicos em
descontrole que estão exacerbados ou suprimidos.
Os tumores ocorrem quando há multiplicação celular anormal, de forma
descontrolada. Os processos normais dependem de uma regulação cuidadosa da
divisão celular – é permitido que se multipliquem, desde que seja conforme o
exigido.
Fatores que podem interferir nessa regulação é resultado de exposição a
determinados produtos químicos, infecções virais, ou a uma mutação. Uma célula se
multiplicando de forma descontrolada dará origem a uma clonagem crescente de
células que se desenvolvera em um tumor ou neoplasia.
Os tumores podem ser classificados como benignos, quando as células
permanecem agrupadas em um único local e não causam dano ao hospedeiro, ou
classificadas malignas, quando as células tumorais conseguem se transportar pelo
sangue ou linfa para locais distantes e continuarem a crescer. Os tumores que
continuam a crescer nesses locais distantes são chamados de metástases,
eventualmente matando o hospedeiro.
Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter antígenos que são
reconhecidos como estranhos. Várias alterações na expressão de genes ocorrem
em células durante a tumorigênese. Tumorigênese leva à expressão de novos
antígenos (neoantígenos) ou à alteração nos antígenos existentes que são
encontrados nas células normais. Esses antígenos incluem receptores de
membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas nas
vias de transdução de sinal.
IMUNIDADE TUMORAL
Observações clínicas e experimentos com animais demonstraram que, embora as
células tumorais sejam derivadas das células do hospedeiro, os tumores provocam
respostas imunes. Estudos histopatológicos mostram que muitos tumores são
circundados por infiltrados de células mononucleares compostos por linfócitos T,
células naturais killer (NK) e macrófagos ativados, e que os linfócitos e macrófagos
ativados estão presentes nos linfonodos que drenam os locais de crescimento
tumoral.
A primeira demonstração experimental de que tumores podem induzir uma resposta
imune protetora ocorreu a partir de estudos de tumores transplantados realizados na
década de 1950. Um sarcoma pode ser induzido em um camundongo isogênico
pincelando-se a sua pele com o carcinógeno químico metilcolantreno (MCA)., se o
tumor induzido pelo MCA for excisado e transplantado para outro camundongo
singênico, o tumor cresce. Em contrapartida, se as células do tumor original forem
transplantadas de volta para o hospedeiro original, o camundongo rejeita este
transplante e nenhum tumor cresce. O mesmo camundongo que havia se tornado
imune a seu tumor é incapaz de rejeitar tumores induzidos por MCA em outros
camundongos. Além disso, as células T do animal portador do tumor podem
transferir imunidade protetora contra o tumor para um animal livre do tumor.
Portanto, as respostas imunes contra os tumores apresentam as características que
definem a imunidade adaptativa, ou seja, a especificidade e a memória, e constituem
a função fundamental dos linfócitos. A partir destes experimentos de transplantes, a
resposta mais eficaz contra tumores surge naturalmente e é mediada principalmente
pelos linfócitos T.
O que difere uma célula normal de uma célula tumoral é o seu grau de capacidade
proliferativa e a apresentação de suas proteínas. Uma célula normal possui divisão
reguladas e proteínas apresentadas em sua superfície, já as células tumorais
possuem divisão descontrolada e proteínas da sua superfície alteradas, assim,
ativando uma resposta imunológica.
A célula T é a célula primária responsável pelo reconhecimento direto e morte das
células tumorais. As células T fazem a vigilância imunológica, então se proliferam e
destroem as células tumorais recém-transformadas após reconhecerem os AAT.
ANTÍGENOS TUMORAIS
Antígeno tumoral são antígenos presentes nas células tumorais, mas não estão
presentes ou aparentes em células normais.
Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter antígenos que são
reconhecidos como estranhos. Várias alterações na expressão de genes ocorrem
em células durante a tumorigênese. A tumorigênese leva à expressão de novos
antígenos (neoantígenos) ou à alteração nos antígenos existentes que são
encontrados nas células normais. Esses antígenos incluem receptores de
membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas nas
vias de transdução de sinal.
A primeira classificação de antígenos tumorais baseou-se nos seus padrões de
expressão. Os antígenos expressos em células tumorais, mas não em células
normais, são chamados de antígenos de transplante tumor-especifico (TSTA ou
AET) que são próprios de células tumorais e não são expressados em células
normais. Além disso são responsáveis pela rejeição do tumor. Antígenos tumorais
que são expressos pelas células tumorais e células normais são chamados de
antígenos de transplante associados ao tumor (TATA ou AAT) na maioria dos
casos, estes antígenos são constituintes celulares normais cuja expressão é
desregulada nos tumores.
Várias características dos antígenos tumorais e da resposta Imune aos tumores são
fundamentais para a compreensão da imunidade tumoral e para o desenvolvimento
de estratégias na imunoterapia contra o câncer.
CELULAS EFETORAS
Os macrófagos ativados, as células natural killer (NK), bem como os linfócitos T
caracterizam-se como os principais grupos celulares do sistema imune envolvidos na
eliminação das células neoplásicas. A maior parte dos estudos experimentais que
avalia a resposta imune dos portadores de neoplasias baseia-se em
imunofenotipagem específica para linfócitos T citotóxicos CD8+. Para que as células
T CD8+ reconheçam os de antígenos tumorais são necessários que os epítopos das
células neoplásicas sejam englobados pelas células apresentadoras de antígenos
(APCs). Assim, os antígenos tumorais são processados no interior das APCs e os
peptídeos derivados se ligam às moléculas MHC-I, para então serem apresentados
às células T CD8+. As APCs expressam coestimuladores (IL-1) que enviam sinais
para a diferenciação das células T CD8+ em células T citotóxicas anti-neoplásicas,
induzindo a morte das células tumorais.
Linfócitos T citotóxicos (LTC) reconhecem os antígenos nas células-alvo e lisam
essas células. Esses antígenos podem ser proteínas de superfície da célula ou
proteínas intracelulares (p. ex., AAT) expressas na superfície em combinação com
moléculas de classe I do CHP. Uma proteína reguladora da mitose chamada ciclina
B1, por exemplo, é pouco expressa em células normais, entretanto, expressa em
grandes quantidades por diversos tumores, onde pode estimular a citotoxicidade
mediada por linfócitos T
Os macrófagos podem matar células tumorais específicas quando ativados por uma
combinação de fatores, como linfocinas (fatores solúveis produzidos pelas células T)
e interferon. São menos eficazes que os mecanismos citotóxicos mediados pela
célula T. Sob certas circunstâncias, os macrófagos podem apresentar AAT nas
células T e estimular a resposta imunitária específica do tumor. Há pelo menos 2
classes de macrófagos associadas a tumores (MAT): As células MAT-1 (M1) que
facilitam a destruição dos tumores pelas células T e as células MAT-2 (M2)
que
promovem a tolerância aos tumores. Esses macrófagos M1 secretam moléculas
citotóxicas, incluindo potentes oxidantes. A ativação inespecífica dos macrófagos,
leva à produção aumentada de IL-1 ou TNF-α e à subsequente ativação de linfócitos
T auxiliares e de células NK. A IL-1 apresenta efeito citostático em alguns tumores;
além disso, o TNF-α pode exercer potente atividade antitumoral.
As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos na barreira dos
tecidos (p. ex., pele, linfonodos). Têm papel crucial no início da resposta imunitária
específica do tumor. Essas células sugam as proteínas associadas ao tumor,
processam-nas e apresentam ATT às células T para estimular a resposta de LTC
contra o tumor. Várias classes de células dendríticas podem mediar a promoção ou
supressão de tumor. Linfocinas produzidas pelas células imunes estimulam o
crescimento e induzem as atividades de outras células imunes. Essas linfocinas são
a interleucina-2 (IL-2), também conhecida como fator de crescimento de células T, e
os interferons. IL-12 é produzida pelas células dendríticas e especificamente induz
LTC, aumentando, assim, as respostas imunes antitumorais.
São células que se formam como terceira população distinta dos linfócitos
citotóxicos. As células NK tem como característica a capacidade de matar as células
tumorais, as células infectadas com vírus e algumas células normais na ausência de
uma sensibilização anterior. São encontradas nos órgãos linfoides secundários e são
células não fagocíticas e granulares.
As células natural killers (NK) são outra população de células efetoras com atividade
tumoricida. Em contraste com a LTC, as células NK não têm receptor para detecção
de antígeno, mas ainda podem reconhecer as células normais infectadas com vírus
ou as células tumorais. Sua atividade tumoricida é chamada natural porque não é
induzida por um antígeno específico. O mecanismo utilizado pelas células NK, para
discriminar entre células normais e anormais, está sob estudo. Evidências sugerem
que moléculas MHC de classe I na superfície das células normais inibem as células
NK e evitam a lise. Dessa forma, a diminuição no nível das moléculas de classe I,
expressão característica de muitas células tumorais, pode permitir a ativação das
células NK e lise subsequente do tumor. Assim, as células NK eliminam
efetivamente dois tipos de alvos celulares: células que falham em expressar
moléculas do MHC de classe I e células que expressam certas proteínas
relacionadas ao estresse. Ambas as condições podem ser comumente aplicadas às
células tumorais.
Os anticorpos contra células tumorais são encontrados em muitos animais
acometidos por neoplasias; por exemplo, cerca de 50% dos soros de cães com
linfossarcomas contêm anticorpos antitumorais. Esses anticorpos podem,
juntamente com o sistema complemento, lisar células tumorais livres presentes na
corrente sanguínea. Os anticorpos não são eficazes na destruição de células de
tumores sólidos.
FALHAS DA RESPOSTA IMUNE TUMORAL
Podem existir várias razões para que a imunidade antitumoral seja incapaz de
erradicar as células transformadas. Em primeiro lugar, muitos tumores apresentam
mecanismos especializados para evadir da resposta imune do hospedeiro. Em
segundo lugar, as células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e
assemelham-se a células normais em muitos aspectos. Assim, muitos tumores
tendem a ser fracamente imunogênicos. Os tumores que induzem fortes respostas
imunes incluem aqueles induzidos por vírus oncogênicos, nos quais as proteínas
virais são antígenos estranhos. Muitos tumores espontâneos induzem a imunidade
de forma fraca ou mesmo indetectável. Isto pode acontecer porque os tumores que
crescem sofreram mutações que reduzem a sua capacidade de estimular fortes
respostas imunes. Em terceiro lugar, o crescimento rápido e a disseminação de um
tumor podem superar a capacidade do sistema imune de controlar eficazmente o
tumor, o que exige que todas as células malignas sejam eliminadas.
A eliminação das células tumorais pelos mecanismos imunológicos é,
provavelmente, determinada, em parte, pela inflamação que causam. Dessa
maneira, se um tumor em metástase não invadir os órgãos linfoides, poderá escapar
à vigilância imunológica. Por outro lado, os tumores que invadem os linfonodos
podem ser divididos em tipos imunogênicos fortes e fracos. Os tumores fortemente
imunogênicos desencadeiam potentes respostas mediadas por linfócitos T após seu
processamento por células dendríticas. Os tumores fracamente imunogênicos
tendem a crescer como nódulos isolados, que podem não ser processados de forma
suficiente para desencadear respostas imunes. É possível que as células tumorais
que desencadeiam a inflamação nos tecidos estimulem a ativação das células
dendríticas e o processamento de antígeno. Por outro lado, os tumores que não
desencadeiam processos inflamatórios podem ser simplesmente ignorados pelo
sistema imune. Alternativamente, é possível que os antígenos do tumor possam ser
tolerados pelo sistema imune.
Comumente observa-se que animais acometidos por tumores são imunossuprimidos.
Essa supressão é mais claramente verificada em animais com tumores linfoides;
assim, os tumores de linfócitos B tendem a suprimir a formação de anticorpos,
enquanto os tumores originários de linfócitos T suprimem as respostas imunes
mediadas por células e a atividade das células NK. Os mecanismos de
imunossupressão podem incluir defeitos no reconhecimento de antígenos, na
coestimulação e na produção de citocinas. A imunossupressão em animais
acometidos por tumores quimicamente induzidos parece ser devida, em parte, à
produção de moléculas imunossupressoras, como as prostaglandinas, pelas células
tumorais ou por macrófagos associados à neoplasia. A presença de células tumorais
em crescimento ativo representa um grande sorvedouro de proteínas em um animal.
Essa perda proteica também pode ser imunossupressora.
Algumas moléculas derivadas do tumor podem redirecionar as atividades
macrofágicas, promovendo o crescimento do tumor. As citocinas IL-4, IL-6, IL 10,
TGF-β e o fator estimulador de colônias de macrófagos, além da prostaglandina E2,
sintetizados pelo tumor, podem desativar os macrófagos ou suprimir a ativação
dessas células e as respostas Th1. O TGF-β pode converter células efetoras
antitumorais em células Treg. Muitos tumores produzem indolamina 2,3-dioxigenase
(IDO), um potente agente imunossupressor e supressor das funções das células NK.
As células tumorais podem suprimir a produção de citocinas pelos macrófagos e
burlar a citotoxicidade mediada por essas células. Os tumores também podem
escapar das respostas mediadas pelos linfócitos T, devido à falha no
desencadeamento da inflamação e de outras respostas inatas. A sinalização
induzida por interferon é prejudicada em linfócitos T e B de muitos pacientes com
câncer. Uma vez que os tumores tenham imunossuprimido efetivamente o
hospedeiro, eles entram na fase de escape, momento em que seu crescimento é
descontrolado. O fenótipo dos linfócitos tem sido avaliado em cães saudáveis e
portadores de tumores. Além de possuírem contagens de leucócitos maiores do que
cães saudáveis, animais portadores de tumores tendem a possuir números
reduzidos de linfócitos T CD4 e CD8. Essa diminuição nos números das células T
fica mais evidente conforme a doença progride. Cães portadores de tumores podem,
inclusive, apresentar níveis aumentados de IL-6 e α1-glicoproteína ácida no plasma
quando comparados com animais saudáveis.
Embora as células tumorais possam ser antigênicas e estimular o estabelecimento
de respostas imunes protetoras mediadas por células, os anticorpos podem exercer
o efeito oposto. Dessa forma, o soro
de animais acometidos por tumores pode fazer
as neoplasias de outros animais crescerem ainda mais depressa – um fenômeno
chamado exacerbação. Esse soro também pode inibir a citotoxicidade mediada pelos
linfócitos T. Muitos tumores liberam grandes quantidades de antígenos de superfície
na corrente sanguínea, que podem se ligar aos linfócitos T citotóxicos, saturando os
receptores de antígenos dessas células e bloqueando sua habilidade de se ligar às
células-alvo. Alternativamente, anticorpos bloqueadores podem ser produzidos.
Esses anticorpos antitumorais, não ativadores do sistema complemento, podem se
ligar a antígenos tumorais e mascará-los, protegendo as células neoplásicas do
ataque de linfócitos T citotóxicos. De forma geral, a presença ou a ausência desses
fatores bloqueadores é bem correlacionada com o estado de progressão do tumor.
INFLAMAÇÃO E TUMORES
O microambiente do tumor tem um importante papel na determinação do
comportamento de um tumor. As células tumorais comunicam-se extensivamente
com as células vizinhas. Entre essas células, as mais importantes são os
fibroblastos e as células inflamatórias. Como resultado, a eliminação de células
tumorais por mecanismos imunes é determinada, em parte, pela presença de
inflamação. As doenças inflamatórias aumentam o risco do desenvolvimento de
diversos tipos de câncer. Assim, o uso de drogas anti-inflamatórias não esteroidais
diminui a suscetibilidade a tumores.
O câncer e a inflamação estão ligados por duas vias. A via intrínseca é ativada por
mutações que levam à neoplasia. Entre essas mutações, podem-se destacar a
ativação de diversos oncogenes, os rearranjos cromossômicos ou a inativação de
genes supressores tumorais. Células transformadas dessa maneira geram fatores de
transcrição, produzem mediadores inflamatórios e criam um microambiente
inflamatório ao redor das células tumorais. A via extrínseca envolve o
desenvolvimento de inflamação por doenças inflamatórias ou infecciosas. Ligantes
de TLRs ou interleucina-1β (IL-1β) geram fatores de transcrição como o fator nuclear
transcricional capa-beta (NF-κB) por meio da ativação da via da MyD88. Esses
fatores de transcrição podem ser gerados não apenas por células inflamatórias, mas
também por qualquer célula tumoral ou estromal da vizinhança. O NF-κB é um
importante promotor do tumor endógeno. Ele estimula a produção de citocinas
inflamatórias e promove a sobrevivência do tumor, reduzindo a expressão do gene
antiapoptótico bcl-2.
As células tumorais exploram sinais do microambiente. Células estromais como
fibroblastos, macrófagos e células endoteliais podem gerar IL-6, uma citocina que
promove o crescimento do tumor e a angiogênese. Células inflamatórias como
macrófagos, mastócitos e linfócitos infiltrantes do tumor podem promover o
crescimento tumoral por meio da remodelagem de tecidos, estimulação da
angiogênese e supressão de respostas imunes. Essa polarização pode resultar da
atividade de linfócitos T reguladores (Treg) dentro do tumor, secretando TGF-β e IL-
10.
TUMORES ESPECIFICOS
Papilomas
A papilomatose canina é caracterizada por neoformações benignas provocadas pela
infecção de células epiteliais por papilomavírus espécie-específico. Seis síndromes
clínicas relacionadas à papilomatose são descritas em cães, sendo estas a
papilomatose oral canina, a papilomatose genital, os papilomas múltiplos de coxim
plantar, os papilomas caracterizados por placas pigmentadas e os papilomas
cutâneos que incluem os papilomas cutâneos invertidos. A transmissão da doença
ocorre por contato direto ou indireto com secreções ou sangue provenientes dos
papilomas presentes nos animais contaminados. O diagnóstico baseia-se nos
achados clínicos e exames complementares.
São descritas seis síndromes clínicas relacionadas a papilomatose em cães. Entre
elas, observa-se a papilomatose oral canina, a papilomatose genital, os papilomas
múltiplos de coxim plantar, os papilomas caracterizados por placas pigmentadas de
origem viral, também denominados verrugas planas e os papilomas cutâneos, que
incluem os papilomas cutâneos invertidos.
A regressão dos papilomas se deve a eventos celulares imunológicos. Nas lesões
em processo de regressão são encontrados infiltrados de linfócitos T que variam de
acordo com o tipo de papilomavírus. Não se devem considerar somente aspectos
imunológicos relacionados ao hospedeiro, mas também aspectos genéticos,
nutricionais e as características próprias de cada tipo viral, que podem influenciar na
forma da manifestação clínica e na evolução ou não do quadro clínico.
Os cães, após terem sido acometidos por infecções naturais ou experimentais se
tornam imunes à papilomatose canina desencadeada pelo vírus. Alguns autores
defendem que a imunidade humoral tem importância na prevenção da infecção, mas
que esta não é efetiva na regressão das lesões.
O tratamento da papilomatose viral canina não é indicado em situações onde houver
pequena quantidade de papilomas no animal, justamente pelo caráter autolimitante
da doença e pelo fato dos animais se tornarem imunes diante de uma reinfecção.
REFERÊNCIAS
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MOLECULAR: 8ª. Ed. Editora Elsevier, 2015.
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1998
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https://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter18.htm. Acesso
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https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/hematologia-e-oncologia/imunologia-do-
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https://repositorio.bc.ufg.br/bitstream/ri/14195/5/Artigo%20-%20Caroline%20Rocha%
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http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao_11/s
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