Anticoagulantes e Coagulação Sanguínea

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ANTICOAGULANTES
COAGULAÇÃO DO SANGUE
O processo de coagulação que gera trombina consiste em duas vias inter- -relacionadas: os sistemas extrínseco e intrínseco. O sistema extrínseco inicia com ativação do fator de coagulação VII pelo fator tecidual (também denominado tromboplastina). O fator tecidual é uma proteína de membrana que normalmente é separada do sangue pelas células endoteliais que revestem os vasos. Contudo, em resposta a uma lesão no vaso, o fator tecidual fica exposto ao sangue. Ali, ele pode se ligar e ativar o fator VII, iniciando a via extrínseca. O sistema intrínseco é iniciado pela ativação do fator de coagulação XII, e isso acontece quando o sangue entra em contato com o colágeno na parede lesada de um vaso sanguíneo.
A. Formação da fibrina
O sistema extrínseco e o intrínseco envolvem uma cascata de reações enzimáticas que transformam sequencialmente vários fatores plasmáticos (pró-enzimas) em suas formas ativas (enzimas). (Nota: a forma ativa de um fator de coagulação é assinalado pela letra ‘a’.) Ao final, é produzido o fator Xa, o qual converte protrombina (fator II) em trombina (fator IIa) (Fig. 22.11). A trombina tem função central na coagulação porque é responsável pela produção de fibrina que forma a malha matriz do coágulo. Se não se forma trombina ou se sua função é impedida (p. ex., pela antitrombina III), a coagulação é inibida.
B. Inibidores da coagulação
É importante que a coagulação fique restrita ao local da lesão vascular. Endogenamente, existem vários inibidores dos fatores de coagulação, incluindo proteína C, proteína S, antitrombina III e inibidor da via do fator tissular. O mecanismo de ação dos vários anticoagulantes, incluindo heparina e fármacos relacionados à heparina, envolve a ativação desses inibidores endógenos (primariamente antitrombina III).
FUNÇÃO DA VITAMINA K
A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel encontrada em alimentos animais e vegetais, com a maior concentração em folhas verde escura. As formas da vitamina K são:
Filoquinona (vitamina K1) que é a forma predominante, presente nos vegetais, sendo os óleos vegetais e as hortaliças suas fontes mais significativas;
Dihidrofiloquinona (dK), formada durante a hidrogenação comercial de óleos vegetais;
Menaquinona (vitamina K2), sintetizada por bactérias, podendo variar de MK4 a MK13 (série de vitaminas designadas MKn, sendo “n” o número de resíduos isoprenóides). Presente em produtos animais e alimentos fermentados;
Menadiona (vitamina K3) que é um composto sintético a ser convertido em K2 no intestino.
A vitamina K é absorvida no intestino delgado e transportada pelas vias linfáticas. Necessita de um fluxo normal de bile e suco pancreático, além de um teor adequado de gordura na dieta. Alguns fatores podem interferir na absorção como a fisiologia do indivíduo, doenças específicas, má absorção gastrintestinal, secreção biliar, estado nutricional, ingestão insuficiente das fontes dessa vitamina, uso de anticoagulantes cumarínicos, nutrição parenteral total (NPT) e ingestão de megadoses de vitaminas A e E (antagonistas da vitamina K). As maiores lipoproteínas carreadoras da vitamina K são os triglicérides, explicando a relação entre filoquinona e triglicérides plasmáticos. Independentemente da dose consumida, 20% é excretada pela urina em três dias, enquanto que entre 40 e 50% pelas fezes. Esse catabolismo mostra a rápida depleção das reservas hepáticas em pessoas com dieta pobre em vitamina K.
A menor concentração plasmática encontra-se na terceira década de vida para ambos os sexos, sendo aumentada após esse período.
A ingestão diária de aproximadamente 1µg por quilo de peso é considerada a mais segura, inclusive para a utilização de anticoagulantes orais, em que a concentração estável da vitamina proporciona a eficácia no tratamento.
A vitamina K atua como cofator para a carboxilação de resíduos específicos de ácido glutâmico para formar o ácido gama carboxiglutâmico (Gla), aminoácido presente nos fatores de coagulação (fatores II, VII, IX e X) e que se apresenta ligado ao cálcio, podendo, ainda, regular a disposição do elemento cálcio na matriz óssea como parte da osteocalcina. A osteocalcina (proteína do osso) é uma das mais frequentes proteínas não-colagenosas na matriz extracelular do osso. Sua dosagem no sangue constitui importante marcador biológico da atividade osteoblástica. Há evidências de que a vitamina K seja importante no desenvolvimento precoce do esqueleto e na manutenção do osso maduro sadio.
Quanto à coagulação sanguínea, ocorre a transformação do fibrinogênio em fibrina insolúvel com a interferência de uma enzima proteolítica (trombina), que se origina da protrombina (fator II), através de fatores dependentes da vitamina K: a pró-convertina (fator VII), o fator anti-hemofílico B (fator IX) e o fator Stuart (fator X). A vitamina K influi, ainda, na síntese de proteínas presentes no plasma, rins e talvez outros tecidos. A carboxilação da vitamina K está envolvida, portanto, na homeostase, metabolismo ósseo e crescimento celular. Estudos prévios mostraram efeitos inibitórios do crescimento de várias células neoplásicas (mieloma – human myeloma cell lines e non-myelomatous cell lines), provocados pela vitamina K2 e redução do risco de eventos mutagênicos na fase de proliferação celular rápida em fetos e recém-nascidos pré-termos. Alguns estudos apontam a hipovitaminose K como responsável pela hemorragia retroplacentária de abortamentos habituais.
COAGULAÇÃO DO SANGUE
O processo de coagulação que gera trombina consiste em duas vias inter-relacionadas: os sistemas extrínseco e intrínseco. O sistema extrínseco inicia com ativação do fator de coagulação VII pelo fator tecidual (também denominado tromboplastina). O fator tecidual é uma proteína de membrana que normalmente é separada do sangue pelas células endoteliais que revestem os vasos. Contudo, em resposta a uma lesão no vaso, o fator tecidual fica exposto ao sangue. Ali, ele pode se ligar e ativar o fator VII, iniciando a via extrínseca. O sistema intrínseco é iniciado pela ativação do fator de coagulação XII, e isso acontece quando o sangue entra em contato com o colágeno na parede lesada de um vaso sanguíneo.
Formação da fibrina
O sistema extrínseco e o intrínseco envolvem uma cascata de reações enzimáticas que transformam sequencialmente vários fatores plasmáticos (pró-enzimas) em suas formas ativas (enzimas). (Nota: a forma ativa de um fator de coagulação é assinalado pela letra ‘a’.) Ao final, é produzido o fator Xa, o qual converte protrombina (fator II) em trombina (fator IIa) (Fig. 22.11). A trombina tem função central na coagulação porque é responsável pela produção de fibrina que forma a malha matriz do coágulo. Se não se forma trombina ou se sua função é impedida (p. ex., pela antitrombina III), a coagulação é inibida.
Inibidores da coagulação
É importante que a coagulação fique restrita ao local da lesão vascular. Endogenamente, existem vários inibidores dos fatores de coagulação, incluindo proteína C, proteína S, antitrombina III e inibidor da via do fator tissular. O mecanismo de ação dos vários anticoagulantes, incluindo heparina e fármacos relacionados à heparina, envolve a ativação desses inibidores endógenos (primariamente antitrombina III).
ANTICOAGULANTES
Os anticoagulantes são uma classe de fármacos empregados no tratamento de disfunções da homeostasia, assim como os inibidores plaquetários, trombolíticos e anti-hemorrágicos. Neste artigo vamos abordar a farmacologia dos anticoagulantes, tratando sobre seu mecanismo de ação, sua farmacocinética, seus efeitos adversos e suas interações medicamentosas.
Os anticoagulantes são fundamentais na prevenção de acontecimentos tromboembólicos relacionados a condições clínicas como a fibrilação atrial, tromboembolismo venoso e pulmonar, próteses valvares, associadas a cardiopatias estruturais ou secundárias a complicações de um infarto, entre outras circunstâncias clínicas.
Anticoagulantes tem o papel de impedir a ocorrência de trombosepatológica e limitar a lesão por reperfusão, porém deve propiciar uma resposta normal à lesão vascular e limitar o sangramento.
A dose ideal para uma anticoagulação eficaz e segura deve ser individualizada e é verificada através do exame chamado TP (tempo de protrombina), que irá fornecer o valor do RNI (Relação Normalizada Internacional).
A ação dos anticoagulantes pode ser dividida em: ação direta e ação indireta. Os de ação direta são aqueles capazes de inibir a cascata de coagulação, já os de ação indireta são os que agem através da interação com outras proteínas ou vias metabólicas alterando o funcionamento da cascata de coagulação.
Para manter a fluidez sanguínea devem ocorrer quatro fases interrelacionadas: as fases vascular, plaquetária, da coagulação e fibrinolítica.
Formas de administração dos anticoagulantes
As vias de administração dos anticoagulantes são oral, com efeito mais lento (como a varfarina) e pela via parenteral, subcutânea ou endovenosa, tendo efeito rápido (como a heparina).
Classes
ANTICOAGULANTES ORAIS
Anticoagulantes orais bloqueiam a disponibilidade de vitamina K e limitam, dentre outras ações, a produção de fatores específicos da coagulação (fatores II, VII, IX e X). Como resultado, o mecanismo de coagulação é alterado e o indivíduo leva mais tempo para o sangue coagular.
São medicamentos prescritos para os pacientes que estão em maior risco de trombose. Isto inclui pessoas com maior risco de trombose por outras condições como os portadores de fibrilação atrial (FA) e aqueles que desenvolveram trombos anteriormente, como nos casos de acidente vascular encefálico (AVE), infarto agudo do miocárdio (IAM), trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolia pulmonar (TEP).
VARFARINA
Os anticoagulantes cumarínicos devem sua ação à habilidade de antagonizar a função de cofator da vitamina K. O único anticoagulante cumarínico terapeuticamente relevante é a varfarina. Inicialmente usada como raticida, a varfarina hoje é largamente usada clinicamente como anticoagulante oral. A INR é o padrão pelo qual a atividade anticoagulante da varfarina é monitorada. A INR corrige variações que ocorrem com diferentes reagentes da tromboplastina usados para realizar testes em várias instituições. O objetivo do tratamento com varfarina é uma INR de 2-3 para a maioria das indicações e INR de 2,5-3,5 para algumas válvulas mecânicas e outras indicações. A varfarina tem um índice terapêutico estreito. Por isso, é importante que a INR seja mantida dentro da faixa ideal o máximo possível, podendo ser necessário monitorar com frequência.
Mecanismo de ação:
Os fatores II, VII, IX e X (Fig. 22.11) precisam da vitamina K como um cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores sofrem uma modificação pós-translacional dependente de vitamina K, na qual alguns de seus resíduos de ácido glutâmico são carboxilados para formar resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico (Fig. 22.16). Os resíduos de γ-carboxiglutamil ligam íons cálcio, que são essenciais para a interação entre os fatores de coagulação e as membranas das plaquetas. Nas reações de carboxilação, a carboxilase dependente de vitamina K fixa CO2 para formar os novos grupos COOH no ácido glutâmico. O cofator vitamina K reduzido é convertido em epóxido de vitamina K durante a reação. A vitamina K é regenerada do epóxido pela vitamina K epóxido redutase, a enzima que é inibida pela varfarina. O tratamento com varfarina resulta na produção de fatores de coagulação menos ativos (de 10 a 40% do normal), pois lhes faltam suficientes cadeias laterais γ-carboxiglutamil. Diferentemente da heparina, os efeitos anticoagulantes da varfarina não são observados imediatamente após a administração. Em vez disso, o pico do efeito pode atrasar por 72 a 96 horas, tempo necessário para esgotar a reserva de fatores de coagulação circulantes. O efeito anticoagulante da varfarina pode ser anulado com a administração de vitamina K. Contudo, a reversão após a administração da vitamina K demora 24 horas (tempo necessário para a degradação dos fatores de coagulação já sintetizados).
Usos terapêuticos:
A varfarina é usada na prevenção e no tratamento da TVP e da EP, na prevenção do AVE e do AVE na condição de fibrilação ventricular e/ou válvulas cardíacas prostéticas, na deficiência de proteína C e S e na síndrome antifosfolipídica. Ela é também usada para a prevenção do tromboembolismo venoso durante cirurgias ortopédicas ou ginecológicas.
Farmacocinética:
A varfarina é rapidamente absorvida após administração via oral (100% de biodisponibilidade com pouca variação individual). Ela é extensamente ligada à albumina plasmática, o que evita sua difusão para o líquido cerebrospinal, para a urina e para o leite materno. Contudo, fármacos que tenham maior afinidade pelo local de ligação da albumina, como as sulfonamidas, podem deslocar os anticoagulantes e levar a um aumento transitório da atividade. Fármacos que afetam a ligação da varfarina às proteínas plasmáticas causam variabilidade na resposta terapêutica à varfarina. A varfarina atravessa facilmente a placenta. Sua meia-vida média é de cerca de 40 horas, mas esse valor é muito variável entre indivíduos. A varfarina é biotransformada pela CYP450 (incluindo as isoenzimas 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4) a compostos inativos. Após conjugação ao ácido glicurônico, os metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. Os fármacos que afetam a biotransformação da varfarina podem alterar seus efeitos terapêuticos. A varfarina tem numerosas interações que podem potencializar ou atenuar seu efeito anticoagulante. A relação de fármacos de interação é extensa.
Efeitos adversos:
O principal efeito adverso da varfarina é a hemorragia, e as embalagens advertem para o risco. Por isso, é importante monitorar com frequência a INR e ajustar a dosagem do fármaco. Pequenos sangramentos são controlados com a suspensão da varfarina ou com a administração de vitamina K1 por via oral, mas sangramentos graves exigem doses maiores da vitamina K administrada por via IV. Sangue total, plasma congelado e concentrados plasmáticos dos fatores sanguíneos também podem ser usados para reverter a ação da varfarina rapidamente. Lesões de pele e necrose são complicações raras do tratamento com varfarina. Síndrome do dedo roxo, uma coloração violácea de dedo, dolorosa e rara, causada por êmbolos de colesterol a partir de placas, também foi observada no tratamento com varfarina. A varfarina é teratogênica e nunca deve ser usada durante a gestação. Se o tratamento anticoagulante é necessário durante a gestação, deve-se administrar heparina ou HBPM.
DICUMAROL
É um anticoagulante oral que interfere no metabolismo da vitamina K. Também é usado em experimentos bioquímicos como um inibidor de redutases.
Mecanismo de ação:
O dicumarol inibe a redutase de vitamina K, resultando no empobrecimento da forma reduzida de vitamina K (vitamina KH2). Como vitamina K é um cofator para a carboxilação de resíduos de glutamato nas regiões N-terminais das proteínas dependentes de vitamina K, isto limita a gama-carboxilação e a subsequente ativação das proteínas coagulantes dependentes da vitamina K. A síntese da vitamina K-dependente fatores de coagulação II, VII, IX, e X e proteínas anticoagulantes C e S é inibida. A depressão de três dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K de quatro (fatores II, VII e X) resulta em níveis de protrombina diminuídos e uma diminuição na quantidade de trombina gerada e ligada à fibrina. Reduzindo assim, a trombogenicidade de coágulos.
Usos terapêuticos:
É utilizado para diminuir a coagulação sanguínea. Frequentemente utilizado juntamente com heparina para o tratamento de trombose venosa profunda.
DABIGATRANA (Pradaxa®)
Mecanismo de ação:
O etexilato de dabigatrana é o pró-fármaco da molécula ativa dabigatrana, que é um inibidor direto de trombina de uso oral. A trombina livre e a ligada ao coágulo são inibidas por dabigatrana.
Usos terapêuticos:
Ele é aprovado para a prevenção de AVE e embolismo sistêmicoem pacientes com fibrilação atrial não valvar. Devido à sua eficácia, à biodisponibilidade oral e a propriedades farmacocinéticas previsíveis, a dabigatrana pode ser uma alternativa à enoxaparina para a tromboprofilaxia em cirurgias ortopédicas.
Farmacocinética:
O etexilato de dabigatrana é administrado por via oral. Devido à hidrólise do produto e à redução da potência quando exposto à umidade, as cápsulas devem ser armazenadas na embalagem original e ingeridas inteiras. Ele é hidrolisado ao fármaco ativo, dabigatrana, pelas várias esterases do plasma. O sistema CYP450 não tem função na biotransformação da dabigatrana. Ao contrário, a dabigatrana é substrato da glicoproteína P (gpP) e eliminado por via renal.
Efeitos adversos:
O principal efeito adverso é a hemorragia, como com outros anticoagulantes. A dabigatrana deve ser usada com cautela na insuficiência renal ou em pacientes com mais de 75 anos, pois o risco de hemorragia é maior nesses grupos. Não há antídoto aprovado para reverter a hemorragia associada com dabigatrana. A dabigatrana não requer monitoração de rotina da relação internacional normalizada (INR) e, comparada com a varfarina, tem poucas interações com outros fármacos. (Nota: a INR é o teste padrão usado para monitorar a atividade anticoagulante da varfarina.) Efeitos adversos GI são comuns com este fármaco e podem incluir dispepsia, dor abdominal, esofagite e sangramento GI. A interrupção abrupta deve ser evitada, pois os pacientes estarão sob risco de eventos trombóticos. O fármaco é contraindicado em pacientes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas e não é recomendado em pacientes com válvulas cardíacas bioprostéticas.
RIVAROXABANA (Xarelto®) e APIXABANA
Mecanismo de ação:
Rivaroxabana e apixabana são inibidores do fator Xa, de uso oral. Ambos se ligam ao centro ativo do fator Xa, prevenindo, assim, sua habilidade de converter protrombina em trombina (Fig. 22.11).
Usos terapêuticos:
Rivaroxabana é aprovado para o tratamento e a prevenção da TVP, do EP e do acidente vascular em fibrilação atrial não valvar. Apixabana é usada para prevenção do AVE na fibrilação atrial não valvar.
Farmacocinética:
Ambos os fármacos são adequadamente absorvidos por administração oral e amplamente ligados a proteínas. O alimento pode aumentar a absorção de rivaroxabana, que é biotransformada principalmente pelas isoenzimas CYP3A4/5 e CYP2J2 a metabólitos inativos. Cerca de um terço do fármaco é excretado inalterado na urina, e os metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. A apixabana é biotransformada primariamente pela CYP3A4, ao passo que as enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2J2 são vias metabólicas menores – aproximadamente 27% é excretado por via renal. Rivaroxabana e apixabana são substratos da gpP. Comparados com a varfarina, rivaroxabana e apixabana têm menos interações farmacológicas. Não há exigências de monitoração laboratorial para ambas.
Efeitos adversos:
O sangramento é o efeito adverso mais grave dos inibidores do fator Xa. Não há antídoto disponível para reverter a hemorragia causada por rivaroxabana ou apixabana. Ambas são eliminadas por via renal. Função renal insuficiente pode prolongar o efeito desses fármacos e, assim, aumentar o risco de hemorragia. Nenhuma das duas devem ser usadas em disfunção renal grave (depuração de creatinina menor do que 15 mL/min). A interrupção abrupta deve ser evitada.
FONDAPARINUX
O fondaparinux é um pentassacarídeo anticoagulante derivado sinteticamente. Esse fármaco inibe seletivamente apenas o fator Xa. Ligando- -se seletivamente à antitrombina III, o fondaparinux potencializa (300- 1.000 vezes) a neutralização inata do fator Xa pela antitrombina III. O fondaparinux está aprovado para o tratamento da TVP e EP e para a profilaxia do tromboembolismo venoso nos casos de cirurgias ortopédicas e abdominais. Ele é bem absorvido pela via SC com perfil farmacocinético previsível e, por isso, exige menos monitoramento do que a heparina. O fondaparinux é eliminado com a urina principalmente inalterado, com meia-vida de eliminação entre 17 a 21 horas. É contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave. Hemorragia é o principal efeito adverso do fondaparinux. Não existe fármaco para reverter o sangramento associado com esse fármaco. TIH é menos provável com fondaparinux do que com heparina, mas é uma possibilidade. O fondaparinux não deve ser usado em casos de punção lombar ou cirurgia de medula espinal.
ANTICOAGULANTES INJETÁVEIS	
HEPARINAS e HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR
A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida, usado com frequência para interferir agudamente na formação de trombos. A heparina normalmente ocorre como uma macromolécula complexada com histamina nos mastócitos, onde sua função fisiológica é desconhecida. Para uso comercial, a heparina é extraída da mucosa intestinal suína. A heparina não fracionada é uma mistura de glicosaminoglicanos aniônicos de cadeias retas, com uma ampla faixa de massas moleculares. Ela é muito ácida devido à presença de sulfato e grupos de ácido carboxílico. A constatação de que formas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) também podem atuar como anticoagulantes levou ao isolamento de enoxaparina, produzida por despolimerização enzimática da heparina não fracionada. Outras HBPMs incluem dalteparina e tinzaparina. As HBPMs são compostos heterogêneos com cerca de um terço do tamanho da heparina não fracionada.
Mecanismo de ação:
A heparina atua em inúmeros alvos moleculares, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à antitrombina III, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coagulação (Fig. 22.12). A antitrombina III é uma α-globulina que inibe serinoproteases da trombina (fator IIa) e fator Xa (Fig. 22.11). Na ausência de heparina, a antitrombina III interage lentamente com a trombina e o fator Xa. Quando a heparina se liga à antitrombina III, ocorre uma alteração conformacional que catalisa a inibição da trombina cerca de mil vezes (Fig. 22.12). As HBPMs complexam com a antitrombina III e inativam o fator Xa (incluindo o localizado nas superfícies das plaquetas), mas não se ligam tão avidamente à trombina. A sequência singular de pentassacarídeo presente na heparina e nas HBPMs permite sua ligação à antitrombina III (Fig. 22.13).
Usos terapêuticos
A heparina e as HBPMs limitam a expansão dos trombos, prevenindo a formação de fibrina. Esses fármacos são usados no tratamento do tromboembolismo venoso agudo (DVT ou PE). A heparina e as HBPMs são usadas também na profilaxia da trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão operados (p. ex., substituição de bacia) e naqueles com IAM. A heparina e as HBPMs são os anticoagulantes de escolha para o tratamento da gestante, pois não atravessam a placenta, devido ao grande tamanho e à carga negativa. As HBPMs não exigem a mesma monitoração intensa que a heparina, poupando custos laboratoriais e tempo de enfermagem. Essas vantagens tornam as HBPMs úteis para pacientes hospitalizados e ambulatoriais.
Farmacocinética
A heparina precisa ser administrada por via subcutânea (SC) ou IV, pois não atravessa membranas com facilidade (Fig. 22.14). As HBPMs são administradas por via SC. A heparina com frequência é administrada por via IV em bolus para obter anticoagulação imediata. Isso é seguido de doses menores ou infusão contínua de heparina, titulando a dose de forma que o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) seja 1,5-2,5 vezes o do controle normal. (Nota: o TTPa é o teste padrão usado para monitorar a extensão da anticoagulação com heparina.) Ao passo que o efeito anticoagulante com heparina ocorre minutos após a administração IV (ou em 1-2 horas após injeção SC), a atividade antifator Xa máxima das HBPMs ocorre cerca de 4 horas após a injeção SC. Normalmente, não é preciso monitorar os valores de coagulação com as HBPMs, pois os níveis plasmáticos e sua farmacocinética são previsíveis. Contudo, é recomendado monitorar os nível do fator Xa em pacientesobesos, gestantes ou com insuficiência renal tratados com HBPM.
No sangue, a heparina se fixa em várias proteínas que neutralizam sua atividade, causando farmacocinética imprevisível. A ligação da heparina às proteínas plasmáticas é variável em pacientes com doença tromboembólica. Embora geralmente restrita à circulação, a heparina é captada pelo sistema monócitos/macrófagos e sofre despolimerização e dessulfatação a produtos inativos. Os metabólitos inativos, bem como alguma heparina original e HBPMs, são excretados na urina. A insuficiência renal prolonga a meia-vida da HBPMs. Por isso, a dose de HBPMs deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. A meia-vida da heparina é de cerca de 1,5 hora, ao passo que das HBPMs é duas a quatro vezes mais longa, variando de 3 a 12 horas.
Efeitos adversos
A principal complicação da heparina e das HBPMs é o sangramento (Fig. 22.15). É necessária uma monitoração cuidadosa do paciente e das variáveis laboratoriais para minimizar sangramentos. O sangramento excessivo pode ser controlado interrompendo o uso da heparina ou administrando sulfato de protamina. Infundido lentamente, este último se combina ionicamente com a heparina para formar um complexo 1:1 estável e inativo. É muito importante que a dosagem de sulfato de protamina seja titulada cuidadosamente (1 mg para cada 100 unidades de heparina administrada), pois o sulfato de heparina é um anticoagulante fraco, e seu excesso pode iniciar sangramento ou piorar a hemorragia. As preparações de heparina são obtidas de suínos e, assim, podem ser antigênicas. Possíveis reações adversas incluem calafrios, febre, urticária e choque anafilático. A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é uma condição grave na qual o sangue circulante tem uma quantidade anormalmente baixa de plaquetas. Essa reação é imunomediada e traz risco de embolismo venoso e arterial. O tratamento com heparina deve ser interrompido em pacientes que apresentam trombocitopenia acentuada. No caso de TIH, a heparina pode ser substituída por outro anticoagulante, como a argatrobana. (Nota: as HBPMs podem ter sensibilidade cruzada e não são recomentadas na TIH.) Além disso, foi observada osteoporose em pacientes sob tratamento prolongado com heparina. A heparina e as HBPMs são contraindicadas em pacientes que têm hipersensibilidade à heparina, distúrbios de coagulação, alcoolismo ou que foram recentemente operados no cérebro, nos olhos ou na medula espinal.
ENOXAPARINA
Mecanismo de ação:
A enoxaparina inibe a trombose por inibir a formação e a atividade do fator Xa, o que leva a um aumento da antitrombina III, diminuindo assim, a formação da trombina.
Uso terapêutico:
A enoxaparina é indicada para: tratamento da trombose venosa profunda já estabelecida com ou sem embolia pulmonar; profilaxia de embolia e trombose venosas e recidivas, associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral; profilaxia de embolia e trombose venosas e recidivas em pacientes acamados, devido a doenças agudas, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves e doenças reumáticas; prevenção da coagulação do circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise; tratamento da angina instável e do infarto agudo do miocárdio sem onda Q, quando administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico.
Efeitos adversos: