Tutoria 02

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Tutoria 02 - módulo 02
“A decepção final…”
01- Diferenciar e caracterizar inflamação aguda e crônica;
02- Classificar os antiinflamatórios e seus mecanismos de ação;
03- Inflamação crônica; começo, meio e fim (reparação e lesão celular)
	a) Mediadores químicos.
Inflamação crônica:
	É a inflamação de duração prolongada (de 12 semanas a meses) em que a inflamação, injúria tecidual, e tentativas de reparo consistem em variadas combinações. Pode se seguir a inflamação aguda, porém freqüentemente é caracterizada como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática (causa de danos teciduais).
Causas:
- Infecções persistentes: por micro-organismos que são difíceis de erradicar, como micro-bactérias e certos fungos, vírus e parasitas. Esses organismos provocam uma reação imune chamada de hipersensibilidade tipo retardada.
- Doenças inflamatórias imunomediadas: sob certas circunstancias as reações imunes se desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, levando a doenças autoimunes.
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos: 
 . silicose: doença inflamatória pulmonar crônica
Diferenças entre inflamação crônica e aguda:
- Aguda: manifesta alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico. Dura até 12 semanas.
- Crônica: infiltrado de células monucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos; destruição tecidual ( induzida pela persistência dos agente nocivo ou pelas cél. inflamatórias) e tentativa de cicatrização, com substituição do tecido danificado pelo tecido conjuntivo por angiogênese (proliferação de pequenos vasos sanguíneos) e fibrose. Ocorre depois de 12 semanas da inflamação aguda e pode durar por meses.
Características morfológicas:
. infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e células plasmáticas). O macrófago é a 
. destruição tecidual induzida pelo agente agressor persistente ou por células inflamatórias
. tentativa de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e em particular por fibrose.
Participação dos macrófagos na inflamação crônica
Sistema mononuclear fagócitico: consiste em células intimamente relacionadas com origem na medula óssea, incluindo os monócitos sanguíneos e macrófagos teciduais. Os macrófagos estão difusamente espalhados pelo tecido conjuntivo ou localizados em órgãos como o fígado, baço, linfonodos, pulmões e sistema nervoso central.
O macrófago é predominante na inflamação; é um dos componentes do sistema mononuclear fagocítico, ou seja, com origem na medula óssea, incluindo os monócitos sanguíneos e macrófagos teciduais. Os fagócitos mononucleares nascem de um precursor comum na medula óssea, que da origem aos monócitos sanguíneos. A partir do sangue, os monócitos migram para vários tecidos e se diferenciam em macrófagos. Os monócitos sanguíneos possuem meia-vida de cerca de um dia, enquanto o macrófago tissular pode sobreviver por meses ou anos.
Essa transformação da célula-tronco da medula óssea em macrófago tissular é regulada por fatores de crescimento e diferenciação, citocinas, moléculas de adesão e interações celulares.
Os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares no inicio da inflamação aguda e, em 48 hrs, constituem o tipo celular predominante. Esse extravasamento é regulado pelos mesmos fatores envolvidos na migração dos neutrófilos (moléculas de adesão e mediadores quimiotáticos e de ativação). Quando o monócito chega ao tecido extravascular, se transforma em macrófago. Os macrófagos podem ser ativados pelas citocinas, endotoxinas bacterianas e outros mediadores químicos
Os produtos dos macrófagos ativados servem para eliminar o agente injuriante tal com micróbios e para iniciar o processo de reparo, e são responsáveis por grande parte da injúria tecidual na inflamação crônica. A ativação dos macrófagos resulta em níveis aumentados de enzimas lisossômicas e espécies reativas de O2 e N2 e na produção de citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores da inflamação. Alguns desses produtos são tóxicos aos micróbios e células do hospedeiro ou à MEC; alguns causam influxo de outros tipos celulares e ainda outros causam proliferação de fibroblastos, deposição de colágeno e angiogênese.
“A destruição tecidual é uma das marcas da inflamação crônica, o que difere da inflamação aguda, que caracteriza-se por edema e infiltração predominantemente neutrofílica.”
O extravasamento de monócitos é governado pelos mesmos fatores que estão envolvidos na emigração dos neutrófilos. Quando um monócito alcança um tecido extravascular, ele sofre transformação em uma grande célula fagocitica, o macrófago.
Obs.: Os produtos dos macrófagos ativados servem para eliminar o agente injuriante tal como os micróbios e para iniciar o processo de reparo, e são responsáveis por grande parte da injúria tecidual na inflamação crônica.
Na inflamação de curta duração, se o irritante é eliminado, os macrófagos eventualmente desaparecem. Na inflamação crônica, o acumulo de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulaçã e proliferação local até o sítio da inflamação.
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam agentes nocivos como os microrganismos e iniciam o processo de reparação, além de serem responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica. Alguns desses produtos são tóxicos para os microrganismos e para as células do hospedeiro ou matriz extracelular; algumas causam influxo de outros tipos celulares; enquanto outras causam proliferação dos fibroblastos, deposição de colágeno e angiogênese. Todo esse arsenal de mediadores torna os macrófagos aliados poderosos na defesa do organismo contra invasores indesejáveis, mas as mesmas armas também podem causar destruição tecidual considerável quando os macrófagos não são devidamente inativados. Assim, a destruição tecidual é uma das principais características da inflamação crônica.
Além dos produtos dos macrófagos, varias substâncias podem contribuir para o dano tissular na inflamação crônica. O próprio tecido necrótico pode perpetuar a cascata inflamatória através da ativação dos sistemas das cininas, coagulação e fibrinolítico, a liberação de mediadores pelos leucócitos que respondem ao tecido necrótico e a liberação de substâncias semelhantes ao acido úrico pelas células que estão morrendo. Nas reações imunológicas celulares, os linfócitos T podem destruir células. Assim, a destruição tissular continuada pode ativar a cascata da inflamação; eventos da inflamação aguda e da crônica podem coexistir em determinadas circunstâncias.
Outras células na inflamação:
	Linfócitos: são mobilizadas em ambas as reações imunomediadas por anticorpo e por célula. Os linfócitos de diferentes tipos (células T e B) estimulados por antígeno (efetor e de memória) usam vários pares de moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os locais inflamatórios. Os macrófagos expõem antígenos a células T e produzem moléculas de membrana (coestimuladoras) e citocinas que estimulam as respostas da célula T. Os linfócitos T ativados produzem citocinas, algumas das quais recrutam os monócitos da circulação e uma, o IFN-γ, é um potente ativador de macrófagos.
Plasmócitos: se desenvolvem a partir dos linfócitos B ativados e produzem anticorpos direcionados ou contra antígenos persistentes estranhos ou próprios no local inflamatório ou contra componentes teciduais alterados.
Eosinófilos: são abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e em infecções parasitárias. Uma quimiocina que é especialmente importante para o recrutamento de eosinófilos é a eotaxina. Os eosinófilos têm grânulos que possuem a proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para os parasitos, mas também causa lise das células epiteliais. Por isso, os eosinófilos são benéficos em controlar
as infecções parasitárias, mas eles conttribuem para o dano tecidual nas reações imunes tais como alergias.
Mastócitos: são amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam em ambas as reações inflamatórias, aguda e crônica. Expressam em sua superfície os receptores que se ligam na porção Fc do anticorpo IgE. Os anticorpos IgE ligados aos receptores Fc das células reconhecem especificamente o antígeno e as células desgranulam-se e liberam os mediadores, tais como histamina e prostaglandinas. Esse tipo de resposta ocorre durante as reações alérgicas aos alimentos, venenos de insetos ou fármacos, algumas vezes com resultados catastróficos. Os mastócitos também estão presentes nas reações inflamatórias crônicas e, porque eles secretam uma pletora de citocinas, eles têm a habilidade de promover e limitar as reações inflamatórias em diferentes situações.
	Embora os neutrófilos sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica, durando por meses, continuaram a mostrar grandes números de neutrófilos, induzidos ou por micróbios persistentes ou por mediadores produzidos pelos macrófagos ativados e linfócitos T.
Inflamação granulomatosa:
	É um padrão distinto de inflamação crônica que é encontrada em um numero limitado de condições infecciosas e algumas não infecciosas. Um granuloma é um esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar. 
Nessa tentativa, freqüentemente existe uma forte ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar injúria aos tecidos normais. Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que são transformados em células epitelióides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e plasmócitos.
Granulomas mais velhos desenvolvem um anel de envoltos com fibroblastos e tecido conjuntivo. Freqüentemente as células epitelióides se fundem para formar as células giganates na periferia ou algumas vezes no centro dos granulomas.	
- Granulomas de corpo estranho: incitados por corpos estranhos relativamente inertes. Se formam em torno de materiais cujas fibras são grandes suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não incitarem nenhuma resposta inflamatória ou imune. As células epitelióides ou gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho.
- Granulomas imunes: esse tipo de resposta imune produz os granulomas usualmente quando o agente agressor é fracamente degradadável ou particulado. Os macrófagos englobam os antígenos das proteínas estranhas , as processam e apresentam o peptídeo aos linfócitos T antígeno-específicos, causando sua ativação.
Essas células T responsivas produzem citocinas, tais como IL-2, que ativam outras célulasT, perpetuando a resposta e o IFN-γ, que é importante na ativação de macrófagos e na transformação deles em células epitelióides ou células gigantes multinucleadas.
Vasos linfáticos e linfonodos na inflamação:
Eles filtram e policiam o fluido extra vascular. Representa uma linha de defesa secundária. São ativados quando uma reação inflamatória local não consegue conter e neutralizar o agente externo, como a bactéria. Entram também nos vasos linfáticos leucócitos e fragmentos celulares. O fluxo se da apenas no sentido proximal, devido a presença de válvulas. Nas lesões mais graves , a drenagem pode transportar o agente nocivo, seja ele químico ou microbiano. Podem estar secundariamente inflamados (linfagite), assim como os linfonodos que drenam o local (linfadenite). 
Obs: Estrias vermelhas em todo o braço até a axila e aumento dos linfonodos constitui a linfadenite reativa ou inflamatória.
Efeitos sistêmicos da inflamação:
- Febre: ocorre especialmente quando uma inflamação aguda esta relacionada com uma infecção. Ela é produzida em resposta de subst. Chamadas pirogênios., que age estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Produtos bacterianos como LPS (pirogênios exógenos), estimulam os leucócitos a liberarem citocinas, como IL-1 e TNF (pirogênios endógenos), que aumentam as ezimas (ciclooxigenases) que convertem o acido aracdonico em prostaglandinas. No hipotalamo as prostaglandinas, como a PGE, estimula a produção de neurotransmissores como AMP-ciclico, que aumentam o nivel da temperatura do termostato central.
Obs: os AINEs, inibem a ciclooxigenas, bloqueando a sintese de prostaglandinas, reduzindo a febre.
- Proteínas da fase aguda: são proteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, cuja concentração pode aumentar centenas de vezes como parte da resposta a estimulos inflamatórios. As 3 mais conhecidas sao: proteína C-reativa (PCR), o fibrinogênio e a proteína amilóide sérica A (SAA). A sintese dessas moléculas pelos hepatócitos é estimulada pelas citocinas. Muitas proteinas da fase aguda, como a PCR e a SAA, ligam-se à parece microbiana e podem fixar o complemento. Elas ligam também a cromatina, provavelmente ajudando a eliminar o núcleo de células necróticas.
As proteinas da fase aguda tem efeitos beneficos durante a inflamacao aguda, mas a producao prolongada dessas proteinas (especialmente a SAA) causa amiloidose secundária na inflamacao cronica. Niveis séricos elevados de PCR sao usados como marcadores de risco elevado de infarto do miocardio em pacientes com coronariopatia. Acredita-se que a inflamação envolvendo as placas aterolcleróticas nas artérias coronianas predispõem à trombose e subseqüente infarto, e a PCR é produzida durante a inflamação. Baseado nessa suposicao, agentes antiinflamatórios estão sendo testados em pacientes para reduzir o risco de infarto agudo do miocardio.
- Leucocitose: é quando o numero de leucocitos aumentam, chamada de reação leucempoides, esse numero é semelhante ao numero na leucemia. Isso ocorre, devido a liberação acelerada de célula da reserva pós-mitotica da medula óssea (causada pelas citocinas), conseqüentemente associado ao aumento de números de neutrófilos imaturos no sangue. A infecção prolongada induz a proliferação de precursores na medula óssea, causada pelo aumento da produção de fatores estimulantes de colônias. Assim, aumenta a liberação de leucócitos pela medula óssea para compensar pela perda dessas células na reação inflamatória.
- Aumento da freqüência cardíaca e PA, redução da sudorese, devido ao redirecionamento do fluxo sanguíneos do leito vascular cutâneo para os leitos mais profundos para minimizar a perda de calor através da pele; tremores; calafrios(tentativa de produzir calor); anorexia; sonolência e fraqueza (provavelmente pela ação das citocinas nas cel. Cerebrais).
- Nas infecções bacterianas graves (septicemia), a grande quantidade de microrganismos e LPS no sangue estimula a produção de grandes quantidades de várias citocinas. Os níveis circulantes dessas citocinas aumentam e o tipo de resposta do hospedeiro muda. Altos níveis de TNF causam coagulação intravascular disseminada (CID). A trombose resulta de duas reações simultâneas: indução da expressão do fator tecidual (TF) nas células endoteliais pelo LPS e TNF, que inicia coagulação; os mesmos agentes inibem os mecanismos naturais de anticoagulacao reduzindo a expressão do inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e da trombomodulina das células epiteliais. Vários órgãos apresentam inflamação e trombose intravascular, o que pode levar à insuficiência do órgão. A lesão tissular em resposta ao LPS também pode resultar da ativação dos neutrófilos antes que eles saiam dos vasos sanguíneos, causando lesão das células endoteliais e redução do fluxo sanguíneos. Os pulmões e o fígado são particularmente suscetíveis à lesão pelos neutrófilos.
Evolução da inflamação aguda para a crônica:
	A inflamação aguda é caracterizada pelos fenômenos vasculares e exsudativos enquanto a inflamação crônica é caracterizada pelos fenômenos proliferativos, com formação de fibrose. 
	As possiveis evoluções da inflamação aguda são:
	- Resolução
	- Cura
por fibrose
- Progressão para inflamação crônica
	Ocorre resolução quando o processo inflamatório agudo é bem sucedido, atingindo o seu objetivo de conter, diluir e destruir o agente agressor, ocorrendo pouca destruição tecidual. Neste caso o edema e as proteínas são drenados pelos vasos linfáticos; os leucócitos polimorfonucleares neutrófilos do foco inflamatório sofrem apoptose e são fagocitados pelos macrófagos juntamente com os restos necróticos. Depois disso o tecido inflamado volta ao normal.
	Ocorre cura por fibrose quando o dano tecidual é maior e não é possível restabelecer a estrutura normal do órgão ou tecido lesado, sendo a área necrótica substituída por uma cicatriz fibrosa. Neste caso ocorrem fenômenos semelhantes aos da resolução porém há proliferação vascular e de fibroblastos que se encarregam de produzir e depositar colágeno no interstício.
	Quando o agente agressor não é destruído prontamente ou o material necrótico não é reabsorvido ou eliminado (abscessos por exemplo), ocorre a inflamação crônica. 
Processo de reparação celular; regeneração e cicatrização
A lesão a células e tecidos coloca em movimento uma série de eventos que contém a lesão e inicia o processo de cura. De um modo geral, esse processo pode ser dividido em regeneração e reparo. A regeneração resulta na restituição completa do tecido perdido ou lesado; o reparo pode restaurar algumas estruturas originais, mas pode causar desarranjos estruturais.
Controle da proliferação normal e do crescimento tecidual:
O tamanho das populações celulares é determinado pelas taxas de proliferação, diferenciação, e morte celular (apoptose). A proliferação celular pode ser estimulada por condições fisiológicas ou patológicas.
As células terminalmente diferenciadas, incapazes de se replicar são denominadas células terminalmente diferenciadas.
A proliferação é controlada por sinais do microambiente que estimulam ou inibem a proliferação. Um excesso ou uma deficiência de inibidores resulta em crescimento ou crescimento descontrolado.
Atividade proliferativa do tecido:
Os tecidos são divididos em três grupos de acordo com a sua capacidade de se proliferar:
- Tecidos lábeis: são os tecidos em divisão continua, as células proliferam por toda a vida, substituindo as que foram destruídas. Ex: epitélio escamoso da pele, mucosas e etc. Na maioria desses tecidos as células teciduais maduras são derivadas de células tronco adultas.
- Tecidos quiescentes: possuem um baixo nível de replicação, porém as células desses tecidos podem sofrer rápida divisão em resposta a estímulos e, logo, são capazes de reconstituir um tecido. Ex: as células parênquimais do fígado, rins, células mesenquimais como os fibroblastos e músculo liso, leucócitos e células endoteliais. Os fibroblastos podem proliferar muito como nos processos de cura e fibrose.
- Tecidos que não se dividem: contém células que deixam o ciclo celular e não podem sofrer mitose. Ex: neurônios, células musculares cardíacas e esqueléticas. Grandes lesões nesses tecidos são seguidas pela formação de cicatriz.
Mecanismos de regeneração dos tecidos e órgãos:
A incapacidade de uma verdadeira regeneração em mamíferos deve-se a ausência de formação de blastema (a fonte de células para a regeneração) e a rápida resposta fibroproliferativa após a ferida.
Nos mamíferos a via catenina-β/Wnt modula as funções das células tronco do epitélio intestinal, medula óssea e estimula a proliferação das células ovais após lesão hepática.
O que ocorre no fígado não é uma regeneração de fato, e sim uma hiperplasia compensatória nas partes restantes do fígado. A “regeneração” hepática é dependente de citocinas e de fatores de crescimento polipeptídicos. Norepinefrina, serotonina, insulina, hormônios do crescimento e da tireóide atuam como adjuvantes na regeneração hepática, facilitando a entrada de hepatócitos no ciclo celular.
Matriz extracelular:
A regeneração e o reparo dependem também das interações entre as células e os componentes da MEC. Ela é responsável por:
- suporte mecânico
- controle do crescimento celular: os componentes do MEC podem regular a proliferação através de receptores das famílias das integrinas.
- arcabouço para a renovação celular: o rompimento da MEC leva a depoisção de colágeno e à formação de cicatriz.
Cura por reparo, formação de cicatriz e fibrose:
Quando a lesão ao tecido é grave ou crônica e resulta em lesão das células parenquimatosas e do arcabouço de estroma, a cura não pode ser efetuada por regeneração. Quando isso acontece o processo de cura ocorre por deposição de colágeno e outros elementos do MEC, promovendo a formação de cicatriz. O termo cicatriz é mais associado a cura de feridas na pele porém é usado para descrever a substituição de células parenquimatosas de qualquer órgão por colágeno.
O reparo pela deposição de tecido conjuntivo inclui as seguintes características:
- inflamação
- angiogênese
- migração e proliferação de fibroblastos
- formação de cicatriz
- remodelamento do tecido conjuntivo
A reação inflamatória induzida pela lesão, contém a lesão, remove o tecido danificado e promove a deposição dos componentes da MEC na área da lesão, ao mesmo tempo que a angiogênese é estimulada. Se a lesão continua, a inflamação torna-se crônica, levando a uma excessiva deposição de tecido conjuntivo conhecida como fibrose.
Na maioria dos processos de cura, ocorre uma combinação de regeneração e reparo.
Mecanismos de angiogênese:
Pode ser realizada pela ramificação e extensão dos vasos preexistentes mas pode ocorrer também por recrutamento de células progenitoras endoteliais da medula óssea.
* Fibrose ocorre na inflamação crônica; indica mais frequentemente a deposição de colágeno em doenças crônicas.
Reparação:
Consiste em uma combinação de regeneração e formação de cicatriz pela deposição de colágeno.
O processo evolui para a cura mediante o desaparecimento do agente desencadeante, surgindo cicatrização ou regeneração.
O processo de reparação só consegue se estabilizar e atingir o seu mais alto grau quando da eliminação do agente inflamatório. O tecido inflamado e que foi destruído vem sendo resposto durante toda a inflamação, traduzido pela fase produtivo-reparativa. Diz-se que há reparação completa quando houver restituição da morfostase e homeostase tecidual, iniciado já na fase irritativa da inflamação.
A reparação pode acontecer sob dois tipos, dependendo do estado de destruição do tecido e dos graus de transformação sofridos por este durante a flogose. São eles:
1. Regeneração: reposição de tecido idêntico ao perdido.
2. Cicatrização: substituição do tecido perdido por tecido conjuntivo fibroso.
Regeneração: 
Refere-se à proliferação de células e tecidos para substituir estruturas perdidas.
A regeneração promove a restituição da integridade anatômica e funcional do tecido. Todo o procedimento regenerativo se realiza em tecidos onde existem células lábeis ou estáveis, isto é, células que detêm a capacidade de se regenerar através de toda a vida extra-uterina (por exemplo, células epiteliais, do tecido hematopoiético etc.); por intermédio da multiplicação e organização dessas células origina-se um tecido idêntico ao original. Além dessa condição, a restituição completa só ocorre se existir um suporte, um tecido de sustentação (como parênquima, derma da pele etc.) subjacente ao local comprometido. Esse tecido é o responsável pela manutenção da irrigação e nutrição do local, fatores essenciais para o desenvolvimento da regeneração dentro dos padrões normais.
É normal no organismo a reposição de células, tipo de regeneração classificado como fisiológica, ou seja, a proliferação celular é contínua para manter a estrutura e o funcionamento do órgão. 
As fases da regeneração incluem um momento em que há demolição das células lesadas e inflamação, seguido por intensa proliferação (respectivamente, fases de demolição e progressão). Inúmeras hipóteses vêm sendo formuladas para explicar o processo regenerativo,
envolvendo, dentre outros, elementos humorais, circulatórios etc. Atualmente sabe-se que algumas proteínas da matriz extracelular estimulam a proliferação celular, bem como existem alguns genes responsáveis pela mitose celular. As experiências nesse campo hoje em dia são bem atuantes.
Um conceito importante a ser considerado nos processos de regeneração é a diferenciação celular, transformações que a célula desenvolve durante seu ciclo de vida pelas quais vai adquirindo especializações; assim, uma célula embrionária, para atingir o "status" de célula epitelial, passa por estágios de transformação (principalmente de suas organelas e de seu metabolismo) até assumir um comportamento de célula epitelial. Nos processos regenerativos, em geral, quanto mais diferenciada for uma célula (isto é, mais especializada), menor é seu grau de multiplicação e regeneração. Contudo, esse princípio não pode ser generalizado para todos os tipos celulares, pois a localização e a capacidade da célula de sofrer agressões influenciam em seu comportamento regenerativo. Por exemplo, as células da mucosa bucal (células lábeis) são mais facilmente regeneradas do que as de pele (também lábeis); já as células da medula óssea (novamente lábeis) têm regeneração completa.
As células estáveis (com menor poder mitótico em relação às lábeis e bem diferenciadas) possuem capacidade de regeneração bem variável de órgão para órgão. O fígado, por exemplo, regenera-se completamente, inclusive sua estrutura estromática, ou seja, vasos sangüíneos, sistema de ductos, arcabouço conjuntivo etc. Já no rim, o glomérulo não se refaz após destruição completa, mas o epitélio tubular pode se regenerar completamente. 
Para as células permanentes (ou perenes) (com baixíssimo poder mitótico e alta especialização), a regeneração praticamente inexiste. As células nervosas, por exemplo, não se proliferam, portanto, não se regeneram. O tecido nervoso periférico, quando agredido (por exemplo, rompimento da fibra), pode se restituir não por proliferação da célula, mas pelo prolongamento do axônio mais próximo, juntamente com a ação de células satélites ao feixe vascular (as células de Schwann). Portanto, é um processo reparativo, mas não uma regeneração.
Cicatrização:
O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF - “platelet derived growth factor”), por exemplo, é um fator quimiotático que atrai fibroblastos e células musculares lisas para o local de agregação plaquetária. Os chamados “hormônios das feridas” incluem o TGF-β, que estimula angiogênese, atrai fibroblastos e estimula a produção de colágeno.
A fase de fibroplasia é caracterizada pela formação do tecido de granulação e pela contração tecidual. O tecido de granulação é formado na área de lesão a partir do 4º dia, e contém numerosos capilares neo-formados, macrófagos, fibroblastos e matriz extracelular. Inicialmente, os fibroblastos produzem fibronectina e colágeno tipos I, III, V e VI. A fibronectina é uma glicoproteína secretada em associação à fibrina que serve de substrato para a migração celular e a fibrilogênese do colágeno, e como sítio de ligação para os miofibroblastos exercerem a contração tecidual. O ácido hialurônico é encontrado em grande quantidade; proporciona hidratação à matriz assegurando a fácil penetração das novas células parenquimatosas. O colágeno tipo V, abundante no tecido de granulação, apresenta relação proporcional à vascularização tecidual e às células endoteliais. É encontrado em grande quantidade em cicatrizes hipertróficas.
Gradualmente passa-se à remodelação desta matriz por meio da contração tecidual, processo biológico que diminui a dimensão dos tecidos conectivos envolvidos na lesão. Uma semana após a lesão, os fibroblastos diferenciam-se em miofibroblastos e já preenchem toda a ferida, apresentando ligações entre si e com a matriz.
A partir do 10º dia vários fibroblastos e células endoteliais evoluem com picnose nuclear, marcador que sugere morte celular programada, achado coerente com o aspecto final relativamente acelular da cicatriz. 
A terceira fase da reparação tecidual compreende a remodelação da matriz. Com a maturação da mesma, a fibronectina e o ácido hialurônico diminuem, os feixes de colágeno e a força tênsil aumentam, e proteoglicanas são depositadas aumentando a elasticidade frente a deformações. A remodelação do colágeno compreende síntese continuada e catabolismo. A degradação do colágeno é controlada por variadas enzimas denominadas colagenases, derivadas de granulócitos, macrófagos, células epidérmicas e fibroblastos. Até o final de terceira semana sítios de reparação apresentam cerca de 20% da força tênsil final. Até a oitava semana a taxa de aumento da mesma é lenta e progressiva, refletindo o estabelecimento de ligações cruzadas entre as moléculas de colágeno.
Cicatrizes representam a fase final da resolução de lesões cutâneas, nas quais a matriz colágena sintetizada rapidamente é re-organizada em uma matriz densa e relativamente acelular que restaura a integridade da pele e parcialmente a força tênsil. A cicatrização ou reparação tecidual é um processo dinâmico, caracterizado por síntese e degradação de matriz por períodos prolongados.
O colágeno é responsável pela força tênsil dos tecidos conectivos, enquanto as glicosaminoglicanas são as principais responsáveis por outras propriedades físicas, como hidratação cutânea, turgor e elasticidade.
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A cicatrização é a forma mais comum de cura dos tecidos inflamados. Nela se tem uma reposição tecidual, porém a anatomia e a função do local comprometido não são restituídas, uma vez que se forma a cicatriz, tecido conjuntivo fibroso mais primitivo que substitui o parênquima destruído.
Para que possa haver cicatrização completa, são necessárias  eliminação do agente agressor, irrigação, nutrição e oxigenação. Esses fatores é que determinam o equilíbrio de eventos que compõem a cicatrização, eventos esses divididos didaticamente em três fases:
1. Fase de demolição: após 24h da ocorrência da lesão há predomínio de mononucleares, principalmente os macrófagos, no local. Estes promovem a digestão do tecido morto, do agente agressor e do coágulo - formado a partir do extravasamento de sangue no local -, elementos que levam ao desencadeamento das fases inflamatórias. Formações como fibrina, crosta composta de soro e hemáceas, impedem que o tecido se resseque, mantendo um ambiente favorável à reparação.
2. Fase de crescimento do tecido de granulação: proliferação de fibroblastos e de células endoteliais dos capilares vizinhos à zona agredida. Essas células formam pequenos brotos endoteliais que crescem e penetram na zona agredida, onde se canalizam, anastomosam-se a outros brotos, constituindo alças capilares. Este sistema vascular neoformado apresenta aumento de permeabilidade nas suas novas junções capilares, com grande saída de elementos sanguíneos, água, eletrólitos e proteínas. Fibroblastos acompanham o tecido endotelial, migrando para essa nova matriz tecidual e secretando fibras colágenas.
Clinicamente, observa-se, no local da lesão, grânulos avermelhados e brilhantes, os quais correspondem aos brotos vasculares, mergulhados em um material gelatinoso, translúcido e frouxo. Daí o nome "tecido de granulação. O tecido de granulação é, assim, constituído por brotos capilares em diferentes formas de organização, estroma essencialmente protéico, leucócitos e hemácias. Dele partem as repostas da terceira e última fase da cicatrização.
3. Fase de maturação ou fibroplasia: ocorre proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno, que comprime os capilares neoformados, diminuindo a vascularização (desvascularização). A pressão contínua do colágeno e sua retração conduzem à contração da cicatriz fibrosa. Na pele, por exemplo, a regeneração do epitélio principia por volta do segundo e terceiro dias e, no conjuntivo, observa-se proliferação fibroblástica preenchendo o defeito do tecido. Ao final, tem-se, com a colagenização, uma cicatriz acelular relativamente clara,
que pode atenuar ou mesmo desaparecer clinicamente.
O tecido de granulação é formado principalmente nas inflamações exsudativas, tanto supurativas quanto fibrinosas, nas inflamações crônicas em geral, em processos de trombose, quando há reorganização do trombo, em neoplasias e em ferimentos com grande perda tecidual. 
As cicatrizes promovem contração do tecido adjacente, pois as fibras colágenas, ao amadurecerem, diminuem de tamanho e perdem a elasticidade. Essa perda de elasticidade, por sua vez, faz com que a cicatriz seja pouco resistente ao estiramento. Em alguns, casos, por exemplo, a reparação pode se complicar. Essas complicações incluem infecções durante o processo reparativo (retardando este por se iniciar novamente uma inflamação aguda no local), alterações pigmentares (pode haver, por exemplo, depósito de hemossiderina) e dor (principalmente quando está envolvida a cicatrização de fibras nervosas). O quelóide, cicatriz tumoriformes comuns nos indivíduos de raça negra, também consiste uma complicação da reparação, em que forma um tecido liso e brilhante, com superfície elevada, devido ao fenômeno de hialinização de fibras colágenas.
Obs.: a relativa contribuição de regeneração e cicatrização no reparo do tecido depende da habilidade do tecido regenerar e da extensão da lesão. A formação de cicatriz constituí o processo predominante de reparo que ocorre quando a rede da MEC é danificada por uma grande lesão.
A inflamação crônica que acompanha a lesão persistente estimula também a formação de cicatriz, devido a produção local de fatores de crescimento e citocinas que promovem a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno.
Tipos de antiinflamatórios e mecanismos de ação
Os 2 principais grupos de fármacos são os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) e os glicocorticóides.
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
Os 3 principais efeitos terapêuticos são: efeito antiinflamatório (modificação da reação inflamatória), efeito analgésico (redução de certos tipos de dor) e efeito antipirético (redução da temperatura corporal patologicamente elevada).
Ainda que haja diferenças entre os fármacos individuais, admita-se que todos esses feitos, em geral, estão relacionados à ação primária dos fármacos, que é a inibição da enzima COX de ácidos graxos e, deste modo, inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos. As isoenzimas do COX são a COX-1 e a COX-2. A COX-1 desempenha funções de manutenção do organismo, responsável pela produção de prostaglandinas. A COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando são ativadas, e, neste contexto, são importantes as citocinas inflamatórias primárias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa.
Ação antiinflamatória:
Acredita-se que a ação antiinflamatória dos AINEs esteja relacionada a sua inibição de COX-2.
Os AINEs reduzem, principalmente, aqueles componentes da resposta inflamatória e imunológica em que as prostaglandinas, principalmente as derivadas de COX-2, desempenham um papel significativo. Entre esses componentes citam-se: vasodilatação, edema e dor.
Os AINEs não têm efeito sobre a migração de leucócitos, a liberação de enzimas lisossômicas e a produção de radicais de oxigênio tóxicos que contribuem para a lesão tecidual em afecções inflamatórias crônicas.
Para inibir a COX os AINEs entram no canal hidrofóbico da COX, formando pontes de hidrogênio com um resíduo de arginina, impedindo desse modo, que os ácidos graxos entrem no domínio catalítico.
Alguns exemplos desse tipo de fármaco é a aspirina e o paracetamol.
Ação analgésica:
Os AINEs são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela originada de inflamação ou lesão tecidual. Foram identificados 2 locais de ação. Em primeiro lugar, perifericamente, diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatórios, como a bradicinina. Além do efeito periférico, há uma segunda ação na região central bem menos caracterizada, possivelmente na medula espinhal. As lesões inflamatórias aumentam a liberação de prostaglandinas na medula, causando facilitação de transmissão das fibras de dor aferentes para os neurônios de retransmissão no corno posterior.
GLICOCORTICÓIDES
São os fármacos que têm efeitos antiinflamatórios e imunossupressor potentes. Eles inibem tanto as manifestações precoces quanto as manifestações tardias da inflamação, ou seja, não apenas o rubor, a dor, o calor e o edema iniciais, mas também os estágios posteriores de cicatrização e reparação das lesões, e as reações proliferativas observadas na inflamação crônica. 
As ações sobre as células inflamatórias incluem: 
- menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução da ativação de neutrófilos e macrófagos devida à redução da transcrição de genes responsáveis pela produção de fatores de adesão celular e citocinas; 
- redução da atividade das células auxiliadoras e redução da expansão clonal das células T, devida a transcrição reduzida de genes para IL-2 e seu receptor;
- redução da função dos fibroblastos, menor produção de colágeno e glicosaminoglicanas e, assim, diminuição da cicatrização e reparo;
- redução da atividade dos osteoblastos, aumento da ativação de osteoclastos e, portanto, tendência ao desenvolvimento de osteoporose.
 As ações nos mediadores das respostas inflamatórias e imunes incluem: 
- redução da concentração de componentes do complemento no plasma;
- redução da produção de óxido nítrico induzido;
- redução da liberação de histamina pelos basófilos;
- redução da produção de IgG;
- síntese aumentada de fatores antiinflamatórios, como IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.
Mecanismo de ação dos glicocorticóides:
Os glicocorticóides ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese de outras. Eles inibem a transcrição de genes da COX-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular e a forma induzida da síntese de oxido nítrico; além disso, eles bloqueiam a indução do gene da osteocalcina, mediada por vitamina D3, nos osteoblastos, e modificação da transcrição dos genes da colagenase; além disso, eles sintetizam e liberam aumentadamente a anexina-1, que tem efeitos antiinflamatórios potente nas células e na liberação de mediadores. 
Analgésicos:
Nos terminais nervosos, assim como em outras células, há uma diferença no potencial elétrico (leia-se força iônica) entre o interior e exterior da membrana citoplasmática. Em geral, o potencial do interior da célula é mais negativo do que o exterior. A presença de vários substratos que se ligam a receptores (proteínas) específicos na membrana provoca a abertura de certos canais iônicos que podem alterar o valor desta diferença de pontencial. Quando um certo valor de ddp em cada nociceptor é alcançado, o potencial de ação é gerado e levado até o SNC ao longo das fibras nervosas associadas. 
	
Os anestésicos locais atuam exatamente nesta etapa: eles bloqueiam a transmissão e propagação destes impulsos. Por isso, são aplicados exatamente sobre o local de iniciação do impulso doloroso. Assim, esta informação não chega ao SNC e a dor não é sentida. Esta é a forma de ação da benzocaína, por exemplo.
Analgésicos Não-Narcóticos
O paracetamol e a dipirona são os analgésicos não-narcóticos mais comumente empregados sem prescrição médica. 
A dipirona começou a ser usada no combate à febre e à dor em 1922, na Alemanha. Seu mecanismo de ação não está completamente definido, mas acredita-se que ela tenha efeitos no cérebro e na medula espinhal. Parece que ela atua de maneira semelhante aos antiinflamatórios, bloqueando a produção de substâncias que lesam os tecidos e transmitem estímulos dolorosos. O paracetamol é um analgésico bastante popular porque é eficaz no alívio da dor leve a moderada e é de baixo custo. Tanto a dipirona quanto o paracetamol são encontrados associados
a outros medicamentos em diversas preparações para tratamento da dor, devendo-se levar essa questão em conta para não exceder a dose diária recomendada.
Analgésicos Narcóticos
Existem dois tipos de analgésicos narcóticos: os opiáceos e os opióides (derivados dos opiáceos). Os opiáceos são compostos encontrados no ópio, que é um líquido extraído das sementes da papoula. 
Os opióides são medicamentos que atuam no cérebro ligando-se a receptores de opióides. São classificados da seguinte maneira:
- Opióides endógenos: produzidos pelo próprio organismo, incluem as endorfinas e encefalinas
- Alcalóides do ópio: morfina, codeína
- Opióides semi-sintéticos: produzidos em parte de maneira artificial, como a hidroxicodona, a oximorfona e a oxicodona
- Opióides totalmente sintéticos: metadona, fentanil, tramadol
Esses medicamentos são analgésicos fortes, sendo usados no tratamento da dor crônica e intensa. Interessante notar que não existe uma dose máxima de analgésico opióide, sendo recomendado o aumento gradativo da dose até que se consiga aliviar a dor, mantendo-se efeitos colaterais toleráveis. 
Existe uma grande preocupação quanto ao potencial de dependência dos opióides, porém deve-se sempre pensar nos seus benefícios para o tratamento da dor. Seu uso melhora tanto a qualidade de vida dos pacientes, que não se justifica negar esse tratamento ao paciente que tenha real indicação de seu uso.