Insulina e Glucagon

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Pamela Barbieri – TXXIII 
Profª Dra. Priscila Lima 
 
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• Células beta correspondem a cerca de 60% das 
células das ilhotas→insulina (hormônio peptídico). 
• Células alfa correspondem a cerca de 25% das 
células das ilhotas→glucagon. 
: 
Metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas 
 • Lipídeos → ausência de 
insulina pode causar 
aterosclerose e acidose (insulina ausente ou em níveis muito baixos, como 
ocorre no diabetes tipo 1). O paciente com diabetes tipo 2, a característica 
central é resistência à insulina, não sua falta. Negligencia de tratamento 
pode evoluir, podendo levar ao comprometimento efetivo das células beta. 
 • Proteínas → ausência de insulina causa consumo de tecidos e distúrbios 
celulares funcionais (características de um mal prognóstico do diabetes). 
Papel no armazenamento do excesso de energia 
• Formação de glicogênio hepático e muscular; se excede o limite, glicose 
será transformada em gordura que será armazenada no tecido adiposo. 
 
Síntese: pré-proinsulina → proinsulina (RER) → insulina (Golgi) 
A síntese da insulina parte de tradução de um RNAm, partindo dos 
ribossomos que ficam presos na superfície do RER. Essa proteína é 
encaminhada para o interior do RER (na forma de pré-próinsulina) e, no 
RER, ocorrerá uma clivagem da pré-proinsulina, que será transformada em proinsulina. Será 
encaminhada ao Golgi e lá será transformada em insulina. 
Formação de hormônios peptídicos: geralmente tem elementos co-secretados: nesse caso é a 
proinsulina, que ao ser encaminhada ao Golgi, será alocada em um granulo secretor, lá será 
clivada em insulina em duas cadeias A e B ligadas em pontes de sulfeto. Junto com essa insulina, 
há o peptídeo C dentro da vesícula (não tem perfil insulinogênico), que tem o papel de quantificar 
a quantidade de células beta-pancreáticas. Peptídeo C: auxiliar de diagnóstico da atividade das 
células beta-pancreáticas. 
Esse armazenado da vesícula será secretado em forma de exocitose mediante necessidade. 
Quando os níveis glicêmicos se elevarem, já tem uma quantidade pronta de insulina para ser 
liberada vinda dessas vesículas de armazenamento. 
Insulina tem expressão de receptores em todos tecidos do corpo (exceto cérebro). SNC depende 
de glicose, mas não requer insulina, já que os neurônios são permeáveis à glicose. 
 
A insulina livre liga-se a um receptor proteico de membrana. 
Os receptores de insulina são acoplados a enzimas: tem expressão passível de modificação (↑ ou 
↓ da quantidade de receptores expressos) → regulação de expressão. 
O receptor da insulina é ligado à enzima: 2 dominios: 
Os domínios beta: atravessam a membrana e os domínios alfas: completamente expostos para o 
lado externo. 
 
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Insulina tem um local no sítio alvo (nas 
subunidades alfa, completamente expostas), 
onde irá se ligar. Essa ligação da insulina na 
subunidade alfa, promove a auto fosforilação 
da subunidade beta e, uma vez 
autofosforiladas, elas fosforilam outras 
enzimas: isso quer dizer que essa atividade 
tirosina-cinase do receptor de insulina, ativará 
substratos de receptores de insulinas (que são 
vários tipos diferentes, em vários tecidos 
diferentes, que irão mediar ações diferentes. 
Ações como: síntese de proteínas, lipídios, 
glicogênio; expressão gênica; crescimento e principalmente maior permeabilidade à glicose. 
A fosforilação de enzimas pode levar ao transporte dessas vesículas, que tem em seu interior 
canais de glicose, serão translocadas para a membrana e expressar esses canais: com isso, a 
glicose adentra a célula. Resumindo: insulina tem papel importante dirigindo a maquinaria 
metabólica celular, de modo a produzir os efeitos desejados no metabolismo de carboidratos, 
lipídios e proteínas. 
 
A insulina promove pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os 
tecidos, em especial pelo músculo, tecido adiposo e fígado. 
• O músculo atende grande parte de suas necessidades metabólicas de repouso com ácidos 
graxos (se a célula muscular está em repouso, ela não fica utilizando as reservas de glicose ou a 
que está circulando. A célula privilegia o uso de ácidos graxos); após as refeições quando os 
níveis de glicemia sobe e durante o exercício físico, o consumo de carboidratos aumenta 
significativamente. 
→ Depois da refeição: consumo dependente de insulina. 
→ Na atividade física não é dependente de insulina: pela própria contração a célula muscular, há 
o aumento da permeabilidade à glicose. Isso pode inclusive diminuir os níveis de glicose 
circulante. 
Há o predomínio do uso da glicose como substrato energético pela célula muscular quando há 
excesso de glicose após uma refeição, particularmente mediado pela insulina; após exercício 
físico a glicose também será utilizada como substrato energético: se o exercício é intenso, a 
primeira coisa que se quebra são as reservas de glicogênio armazenadas dentro do músculo. 
Outro ponto, é que a contração muscular por si só, transloca o 
transportador GLUT4 para a membrana, facilitando a difusão da 
glicose. 
• OBS.: A contração muscular transloca GLUT4 para a 
membrana, facilitando a difusão da glicose. 
Gráfico: célula muscular em repouso: glicose intracelular não tende 
a aumentar. Ela só aumentaria se começasse exercício intenso ou 
se houvesse uma refeição, que, com os níveis de insulina, irá elevar 
os níveis de glicose. Nesse repouso, as concentrações externas de glicose aumentando, não 
condizem com um aumento intracelular. Na refeição, como a insulina aparece, aí sim a glicose 
entra para dentro da célula. 
O exercício físico pode reduzir os nives de insulina circulantes, e se não tivéssemos essa 
 
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compreensão de que a célula muscular não 
precisa de insulina no exercício físico. O 
exercício diminui a insulina: diminuindo a 
insulina, diminui a entrada da glicose em outros 
tecidos, ficando livre para entrar nas células 
musculares. 
• O armazenamento de glicose na forma de 
glicogênio muscular acontecerá caso a oferta de 
glicose à célula exceda sua demanda naquele 
momento - Limite de concentração: 2-3%: se tem 
mais glicose daquilo que está precisando em 
determinada circunstância, armazena essa 
glicose. 
• O glicogênio é útil durante períodos curtos de 
uso energético extremo pelo músculo e, até mesmo, para fornecer picos de energia anaeróbia 
durante alguns minutos por meio da conversão de glicogênio em ácido lático. 
• O glicogênio hepático é importante para garantir níveis glicêmicos adequados nos períodos 
entre as refeições; este armazenamento hepático é uma das mais importantes funções da 
insulina. O corpo tem sinais importantes para indicar hipoglicemia (algo ruim, já que o tecido 
nervoso depende de glicose para funcionar), contando com o glicogênio hepático para realizar 
manutenção da glicemia. 
Se o paciente não faz insulinoterapia correta: pode entrar em quadro de hipoglicemia grave. 
Insulina garante armazenamento hepático de glicogênio, de modo que atenda os níveis de 
glicogênio adequados entre as refeições. 
Processos mediados pela insulina na glicogênese hepática: 
• Inativação da fosforilase hepática (enzima importante para a quebra do glicogênio hepático 
em glicose): se está construindo glicogênio, não pode quebrar ele em glicose, por isso é 
importante sua inativação. 
• Aumento da atividade da glicocinase (enzima de fosforilação inicial da glicose), isso quer 
dizer que a hora que a glicose entra na célula, ela adiciona grupo fosfato na glicose, a membrana 
deixa de ser permeável a glicose (a glicose não consegue maissair, permanecendo dentro do 
hepatócito e posteriormente possa ser polimerizada em glicogênio). 
• Aumento da atividade da glicogênio-sintase (enzima de polimerização dos 
monossacarídeos): junta os monômeros de glicose para formar cadeia de glicogênio. 
• Glicogênio pode corresponder a até 5-6% da massa hepática (100 g) 
 
→ Todos os eventos acima são revertidos no jejum: passa a ativar a fosforilase hepática e 
suprime a atividade da glicocinase e glicogênio-sintase. No jejum há decréscimo da secreção de 
insulina. 
Imagem: há uma alta taxa de glicose, estimulando a produção de insulina pelas células beta, 
levando o fígado a armazenar isso na forma de glicogênio. A queda da glicose no sangue 
estimula as células alfa a produzirem glucagon, diminuindo a atividade da insulina, revertendo 
todos os efeitos de glicogênese. 
 
• Se a quantidade de glicose hepática excede o limite, a insulina promove a conversão de todo 
o excesso em ácidos graxos (engorda), os quais são empacotados na forma de triglicerídeos em 
VLDL (lipoproteína de baixa densidade) e encaminhados para depósito no tecido adiposo. 
• A insulina inibe a gliconeogênese (parte de substratos não glicidicios: construir glicose a partir 
de aminoácidos) dado que reduz a liberação de aminoácidos dos músculos (diminui efeitos 
 
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catabólicos). 
• No cérebro, a demanda por glicose é alta e seu aporte independe da insulina (neurônios são 
permeáveis à glicose) :é essencial que a glicemia se mantenha sempre acima do nível crítico, 
sendo esta uma das funções mais importantes do sistema de controle da glicose sérica. Além da 
insulina, outros hormônios também aumentam os níveis glicêmicos, como o GH. 
• A insulina é um “poupador de gordura” na maioria dos tecidos do corpo. 
 
• A insulina promove a síntese hepática de ácidos graxos especialmente quando o aporte de 
carboidratos estiver em excesso. 
Para fazer isso: aumenta o transporte da glicose para os hepatócitos (glicose transformada em → 
piruvato → acetilcoenzima A (substrato para síntese de ácidos graxos). 
A maior parte dos ácidos graxos é utilizada para formar triglicerídeos que serão liberados ao 
sangue; a insulina ativa a lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo: essa 
enzima é importante no transito de ácido graxo do sangue para o tecido adiposo. 
• A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível (responsável pela liberação dos ácidos 
graxos do tecido para o sangue) 
• Ainda no tecido adiposo, o transporte de glicose para as células fornece substrato para a porção 
glicerol da molécula de gordura, indiretamente promovendo a deposição de gordura nos 
adipócitos 
↓ 
Efeitos múltiplos que levam ao armazenamento de gordura no tecido adiposo 
 
• A deficiência de insulina aumenta o uso de gordura como fonte de energia a partir do estímulo 
à lipólise das gorduras armazenadas (atividade intensa da lipase hormônio-sensível, já que falta 
insulina) → haverá maior formação e menor utilização periférica de ácido acetoacético → cetose 
(acidose). 
A deficiência da deficiência da insulina, ao recrutar o metabolismo de lipídeos substancialmente, 
aumenta a produção de cetoácidos: pacientes com risco de cetoacidose. 
 Alguns ácidos graxos podem sofrer conversão hepática a colesterol 
Esse gráfico mostra: remoção do 
pâncreas:concentração glicose 
aumenta, só que muito mais 
rapidamente aumenta a 
concetração de ácidos graxos 
livres. Precisa-se dos ácidos 
graxos livres prontamente 
disponíveis para utilizar como 
substrato enérgico. Como em 
longo prazo produzem ácidos 
(principalmente o acetoacético), 
que vão aumentando ao longo do 
tempo. Ácidos graxos aumentando 
rapidamente e glicose sérica mais 
 
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devagar. Existem células permeáveis a glicose (como as musculares em atividade), fazendo não 
aumentar sua concentração rapidamente, fazendo com que os níveis não subam abruptamente. 
 
A insulina promove síntese e armazenamento de proteínas, fazendo: 
• Estimula o transporte de muitos aminoácidos para as células, assim como o faz, de modo 
complementar, o GH (também coloca alguns aa para dentro das células). Vários aa entram na 
célula por intermédio de insulina: leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina, valina. 
A entrada de potássio na célula também tem a ver com a insulina. 
• Forma novas proteínas por estímulo aos processos de tradução do mRNA (acionamento 
da maquinaria ribossômica). 
• A longo prazo, a insulina aumenta a transcrição de sequências genéticas selecionadas de 
DNA (aumenta o conjunto de enzimas envolvidas no armazenamento de lipídeos, proteínas e 
carboidratos). 
• Inibe o catabolismo proteico: níveis adequados da insulina mantém a estrutura muscular 
integra. 
• Deprime a gliconeogênese hepática (conserva aminoácidos nas reservas proteicas do corpo) 
↓ 
Promove a formação de proteínas e impede sua degradação 
O que podemos observar neste aspecto no diabetes? Perda de 
massa muscular, fraqueza, deficiência proteica, ureia elevada na 
urina por conta do catabolismo proteico elevado. 
 
GH e insulina interagem de modo sinérgico na promoção do crescimento. 
O GH coloca alguns aminoácidos dentro da célula e a insulina coloca outro. 
Gráfico → animal pancreatectomizado e hipofisectomizado (sem pâncreas e hipófise) – avalia 
administração independente de ambos os 
hormônios. 
Administração de GH e insulina sozinhos: 
pouco crescimento. 
Administração de GH e insulina associados: 
crescimento aumenta muito – ocorre 
construção de tecido, pois a insulina coloca 
alguns aminoácidos dentro de célula e o GH 
coloca outros → atuam em sinergismo. 
 
Diabetes insipidus não é tipo 1, nem 
tipo 2 (mellitus). O diabetes 
insipidus diz respeito na liberação 
do ADH. Os níveis glicêmicos de um 
diabetes insipidus podem ser e 
normais. Poliuria diabetes insipidus: 
falta de ADH. Poliuria diabetes 
mellitus: osmolalidade (excesso de 
glicose no túbulo). 
 
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Controlador primário da secreção de insulina: aumento da glicemia 
 
Quando a glicemia sobe (após 
uma refeição, por ex) o processo 
de glicólise está ocorrendo na 
mitocôndria para a geração de 
ATP. Esse ATP terá papel 
importante no canal de K-
ATPdependente: na hora que o ATP é fornecido pela atividade mitocondrial, esse canal é 
fechado. Quando o canal de K é fechado, o potencial da célula é aumentando, despolarizando a 
célula. Essa despolarização causa abertura de canais Ca-voltagem dependentes, vão fazer com 
que o cálcio entre na célula. Calcio dentro da célula repleta de vesículas vai levar à exocitose da 
insulina. 
• Aminoácidos (arginina e lisina) potencializam o estímulo da glicose na secreção de 
insulina. 
• GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao 
glucagon): são chamados de incretinas → aquilo que vai estimular secreção de insulina; também 
inibem a secreção de glucagon. 
• Glucagon, GH, cortisol: potencializam o estímulo da glicose para a secreção de insulina, porque 
são hiperglicemiantes (exaustão das células beta). GH e cortisol são ditos diabetogênicos, 
porque, por longos períodos, podem causar exaustão das células beta que param de produzir 
insulina.
 
 
 COMO AS CÉLULAS BETA-
PANCREÁTICAS 
DETECTAM O AUMENTO DA 
GLICEMIA? ATRAVÉS DE 
CANAIS GLUT2 QUE TEM 
PERMISSIVIDADE AOS 
NIVEIS ELEVADOS DE 
GLICOSE 
 
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Nos níveis normais de glicemia de jejum (80-90mg/100mL), a secreçãode insulina é mínima 
(25ng/min/kg), apresentando apenas ligeira atividade fisiológica 
• A insulina aumenta em dois estágios caso a glicemia aumente subitamente e se mantenha 
elevada (feedback): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A partir da ingestão de uma refeição, há a liberação de hormônios do TGI (GLP-1 e GIP) em 
resposta à presença de carboidratos. Além disso, os próprios receptores de estiramento do TGI, 
estimulam o SNC a aumentar o input parassimpático característico de quando há a refeição. Há 
uma inervação muito expressiva nas células beta, então esse estimulo parassimpático aumentado 
também atua estimulando as células beta, assim como GLP1 e GIP. 
O aumento tanto dos aminoácidos no plasma e glicose, levarão à liberação de insulina por 
 
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estimulo das células beta. 
A alta concentração de glicose plasmática, inibirá as células-alfa produtoras do glucagon. 
A insulina atuará no músculo (atuação da insulina após refeição e sem insulina em exercícios), no 
tecido adiposo, no fígado (aumentando glicólise, glicogênese, lipogênese e síntese proteica). 
Tudo isso irá diminuir os níveis de glicose. Esse controle do nível da insulina segue perfil de 
feedback negativo. 
• Tem como efeito mais importante o aumento da concentração de glicose sanguínea 
(opostamente à insulina) → hormônio hiperglicêmico 
 
Promove: 
• Glicogenólise (quebra do glicogênio hepático que a insulina ajudou a formar). 
• Aumento da gliconeogênese hepática, então o processo de formação de glicogênio a partir de 
substrato ou precursores não glicídicos também é atividade do glucagon. 
 
• Sua secreção é inibida pela alta glicemia e estimulada por aumento de aminoácidos no 
sangue e por exercício físico 
• Relativamente aos efeitos dos aminoácidos, as respostas do 
glucagon e da insulina não são opostas (glucagon promove a 
conversão rápida dos aminoácidos em glicose, disponibilizando-a 
aos tecidos). Glucagon leva a produção da glicose e aminoácidos 
levam à secreção da insulina. 
• O glucagon aumenta no exercício extenuante sem 
necessariamente a glicemia cair (isso pode se dever ao aumento dos aminoácidos circulantes) 
→ impede a redução da glicemia. 
 
Em uma situação de refeição, glicemia (em 
pontilhado) irá aumentar. Os níveis de 
glucagon caem e o de insulina aumentam. 
Em relação à efeitos de 
aminoácidos, as 
respostas do glucagon 
e insulina não são 
opostas