CITOCINAS E AÇÃO DE LINFÓCITOS

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Citocinas
Características:
Pleiotrópicas: cada uma pode agir em diferentes células;
Redundantes: mais de uma pode ter a mesma função;
Possuem ações locais (autócrinas) ou sistêmicas (parácrinas ou endócrinas)
Seus receptores são de alta afinidade, assim, as células não precisam expressar muitos receptores
Podem alterar na expressão gênica (inclusive para produzir mais citocinas)
TNF-α
Principal mediador da resposta inflamatória aguda
Principal fonte são monócitos mononucleares ativados (mas pode ser células T, NK e macrófagos) em resposta a bactérias gram-negativas e outros
IFN-δ aumenta sua síntese por macrófagos
Maior estímulo para produção é o encontro de receptores semelhantes a Toll com lipoproteínas e outros produtos microbianos
Pode induzir a expressão de genes ou apoptose, dependendo do receptor
Estimula o recrutamento de neutrófilos e monócitos aumentando a atividade bactericida dessas células
Expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular (selectina e ligantes de integrina)
Secreção de quimiocina
Estimula liberação de IL-1
Causa febre (estimulação do hipotálamo pela liberação de prostaglandinas)
Aumento da secreção de proteína sérica no fígado, na fase aguda da infecção
Contribui para choque séptico pela inibição do tônus vascular
IL-1
Recrutamento de neutrófilos e monócitos para os locais de infecção
Induzida por produtos microbianos como LPS e outras citocinas
Produzida por fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais e endoteliais
Receptor IL-1 tipo 1: induz a expressão de genes
Depende da quantidade de citocina excretada 
Quando são secretadas poucas citocinas, aumenta a expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular que medeiam a adesão de leucócitos (fase aguda da infecção)
Quando são secretadas em grande quantidade, atua na corrente sanguínea e exerce efeitos endócrinos como: 
Febre;
Produção de proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado; 
Estimula produção de IL-6;
Induz a produção de neutrófilos e plaquetas na medula óssea.
Quimiocinas
Estimulam o movimento de leucócitos e sua migração
Produzidas por leucócitos, células endoteliais, epiteliais e fibroblastos
Induzidas por microrganismos -> Receptores Toll, TFN-α e IL-1, sendo da resposta inflamatória
Produz polimerização e despolimerização do endotélio, ação associada ao movimento de leucócitos
IL-12
Estimula a produção de IFN-δ
Induz a diferenciação de TCD4 em Th1 
Produzido por células dendríticas e macrófagos em resposta a infecção por bactérias intracelulares e vírus
Acentua a função das células NK e TCD8
IFN tipo I
IFN-α e IFN-β
Medeiam a resposta imune inicial a vírus
Fagócitos mononucleares e células dendríticas são principais produtores de IFN-α, e os fibroblastos de IFN-β
Estimulados por infecção viral, identificam RNA viral, inibindo a replicação 
Ação parácrina, que inibe outras células de serem infectadas, atingindo o estado antiviral
Aumenta a expressão de MHC classe I, produzindo indiretamente linfócitos T citotóxicos
Estimula a produção de Th1, que promovem liberação de IL-12
IL-10
Inibidora de macrófagos e células dendríticas
Produzida principalmente por macrófagos ativados e células T reguladoras
Inibe a produção de IL-12, bem como a secreção de IFN-δ e a expressão de moléculas MHC classe II
IL-6
Produzidas por fagócitos mononucleares, endotélio vascular, fibroblastos, células T ativadas, IL-1 e TNF
Síntese de proteína de fase aguda por hepatócito e neutrófilo
Estimula o crescimento de células B
IL-15
Fator de crescimento e manutenção de células T e NK
Produz fagócitos mononucleares
Ativação e diferenciação de células NK
IL-18 
Acentua a produção de IFN-δ
Macrófagos e células dendríticas
Efeito sinérgico ao IL-12
IL-2
Fator de crescimento, diferenciação e proliferação de células T
Ação autócrina ou parácrina
Aumenta a produção de IFN-δ e IL-4: citocinas efetoras
Proteína antiapoptótica bcl-2
IL-4
Diferenciação de células T em Th2 e proliferação
Fator de crescimento autócrino
Vem de linfócitos TCD4 e mastócitos ativados
IgE: defesa contra infecções por helmintos; Th2 principais; participa do desenvolvimento de alergias
IL-13
Ação semelhante a IL-4
Participa de doenças pulmonares, promovendo fibrose por estimular ação de mastócitos e fibroblastos e estimulando a produção de muco
Produzida principalmente por Th2, TCD8, basófilos e eosinófilos
IL-5
Proteção contra organismos extracelulares
Ativa eosinófilos maduros, que expressam receptores FC para anticorpos IgA e IgB
Produzida pelo subgrupo Th2 e mastócitos ativados
Estimula produção de IgA e células B
IFN-δ
Protege contra organismos intracelulares
Principal ativadora de macrófagos
Produzida por células NK, Th1 e TCD8
Antiviral potente: IFN-1
Responde ao IL-12, acentuando sua produção
Ativa macrófagos e estimula apoptose por vias de produção de espécies reativas de oxigênio
TGF-β
Produzido e secretado por células T estimuladoras
Recebe sinais coestimuladores e está no ambiente adequado de citocinas
Coestimuladores
Moléculas expressas nas células apresentadoras de antígeno
Como um segundo sinal para o linfócito, também importante
Via estimuladora B7: CD28; ocorre liberação de citocina
Proteína não apoptótica
CD40: estimula a via B7
CD69: reduz a expressão do receptor S1PR1 e controla a saída das células T dos órgãos linfoides
Células T ativas são retidas nos órgãos linfoides
Depois da divisão: diminui a expressão de CD69; aumenta a expressão de S1PR1; células T saem do órgão linfoide
Ativação e ação de linfócitos
TCD4
Antígenos proteicos de microrganismos ingeridos pelas células dendríticas ou antígenos proteicos solúveis com coadjuvante
Patógenos processado em vesículas
Presença de receptor para citocina IL-2 e altos níveis de ligante para o CD40 -> ativação de leucócitos
Amplificação da resposta: IL-12 -> TCD4 -> IFN-δ – MACRÓFAGOS
Th1:
Age nos macrófagos, aumentando atividade microbicida
Apresenta IL-12 e IFN- δ, que ativa fator de transcrição para liberar mais IFN- δ
Atua nas células B, que produz IgG2 e facilita fagocitose
Th2:
Age nas infecções helmínticas
IL-4: produz IgE
IL-5: ativa eosinófilos
IL-4 e IL-13: imunidade a barreira/produz muco e colágeno
Th17
Age nas infecções por bactérias e fungos
IL-17: recruta neutrófilos e produz defensinas, que possuem importante ação microbicida
IL-22: garante integridade epitelial, importante na função de barreira
IL-21: geração de células T auxiliares foliculares e estimulação de células B nos centros germinativos
Mantém funções normais do epitélio intestinal e cutâneo
Reduz a expressão de moléculas que a direcionam até os órgãos linfoides, e aumenta a expressão CD44: retém no tecido de infecção
TCD8
Infecção viral
Pode envolver TCD4
Só matam células que apresentam antígeno associado ao MHC de classe I
Morte específica -> sinapse imunológica: só atinge a célula-alvo e prossegue mesmo que o linfócito T se separe da célula-alvo
Liberação de proteína citotóxica armazenada no interior de vesículas, grânulos
Aquisição de maquinaria necessária para destruir outras células: 
Perforinas: polimeriza e forma poros na membrana da célula-alvo; 
Granzimas A, B e C: clivam vários substratos, inclusive as caspases, que iniciam morte por apoptose 
Secreta IFN- que ativa os fagócitos
Citocinas ou CD40: induz a diferenciação de outros 
MHC
Complexo principal de histocompatibilidade
Proteínas específicas codificadas por um gene
Responsáveis pela apresentação de antígenos a células T
Antígeno leucocitário humano:
Altamente polimórfico (possui muitos alelos)
Responsável pela rejeição que pode ocorrer em caso de transplantes
Possui 3 tipos de classe:
I: codificado por TCD8
II: codificado por TCD4
III: codificam complementos do sistema complemento
Não diferenciam antígenos estranhos dos próprios
Complexo peptídeo-MHC:
A APC degrada patógenos proteolicamente e exibe na superfície
Na superfície, esse peptídeo forma uma ligação não-covalente
instável
Taxa de degradação muito lenta
Uma molécula pode ligar vários peptídeos diferentes, para que possam se ligar a diferentes moléculas
Persiste tempo suficiente para que possa ser reconhecido pelo linfócito
Expressão MHC: codominante
MHC classe I: expresso em células nucleadas em geral e plaquetas
TCD8: elimina células infectadas por microrganismos intracelulares
IFN-α, β e δ, TNF: aumentam a expressão do MHC por estimularem a taxa de transcrição (resposta inata)
MHC classe II: se expressam em células dendríticas, células B e macrófagos
TCD4: ajuda macrófagos e linfócitos B
IFN- NK e células dendríticas
Células dendríticas: receptores semelhantes a Toll e componentes microbianos
Inflamação
Destrói, dilui ou isola o agente nocivo
Série de eventos que tentam curar o tecido danificado
Reação celular e vascular:
Vascular:
Alteração do calibre vascular
Aumento do fluxo sanguíneo 
Alterações estruturais na microcirculação ([↑] da permeabilidade): extravasamento de proteína plasmática e leucócito, com migração e acúmulo no foco
OBS.: 1) Exudação: extravasamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para os tecidos intersticiais e cavidades corporais -> alteração da permeabilidade normal da microcirculação na área danificada
2) Transudato: fluido com alto teor de proteína, ultrafiltado plasmático, que resulta do desequilíbrio osmótico
Celular:
Recrutamento de leucócitos
Inflamação aguda
Rápida e curta
Exudação de transudato e proteína plasmática
Migração de leucócitos (principalmente neutrófilos)
Marcada pela vasodilatação (menos quando há ruptura do vaso, que, na extremidade proximal, é causada vasoconstrição)
Histamina: mastócitos
NO: endotélio vascular
Serotonina
Aumento da permeabilidade da microcirculação causa edema, ou extravasamento de fluido
Fendas no endotélio vascular: histamina, bradicinina, leucotrieno e neuropeptídeo P se ligam a receptores e ativam a fosforilação de proteínas contráteis
Reorganização do endotélio: IFN- δ, TFN- δ e IL-1
Estase: fluxo sanguíneo mais lento; leucócitos (principalmente neutrófilos) se acumulam no endotélio
Histamina, trombina, PAF, IL-1, TNF- δ: induzem a expressão de moléculas de adesão (selectina, ICAM*, VCAM*)
*Serve de ligação para as integrinas
Selectina – ligante de selectina: integração fraca e facilmente rompida
Quimiocinas: agem nos leucócitos que estão rolando; formam ligação firme (diapedese)
O tipo de leucócito que migra depende do tempo de infecção
Quimiotasia: gradiente de concentração que é o motivo da migração leucocitária
Agentes quimiotáticos
Produtos bacterianos
C5a produto do sistema complemento
Leucotrieno B4
Citocinas
Pseudópode
Fagocitose: ácido araquidônico, citocinas
Término: mediadores têm vida curta
Inflamação crônica
Inflamação prolongada
Presença de linfócitos e macrófagos
Proliferação de vasos, fibrose e necrose tissular
Pode ser resposta a inflamação aguda, ou ter início crônico (causada por danos teciduais)
Características:
Os focos são caracterizados pelos infiltrados celulares mononucleares: linfócitos, macrófagos e plasmócitos
Aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibroso
Destruição tissular
Processo específico e sofisticado
Inflamação crônica inespecífica
O exsudato inflamatório crônico e a asngigenese se dispõem de maneira irregular, não podendo chegar a um diagnóstico etiológico
Inflamação crônica específica (granulomatosa)
Granulomas: acúmulos localizados de macrófagos e macrófagos modificados, (células epiteliais e células gigantes inflamatórias). Os granulomas podem ainda apresentar outras células tais como linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, além de necrose e do próprio agente agressor
Granulomas tipo corpo estranho: 
Provocados por corpos estranhos relativamente inertes e que não provocam resposta imune. 
O exame histológico destes granulomas permite ver o corpo estranho no seu interior.
Granulomas imunes: 
Causados por agentes, insolúveis ou de digestão difícil, capazes de provocar uma resposta imune celular.
Neste tipo de resposta, os macrófagos ingerem o material estranho e apresentam-no aos linfócitos T, que são então ativados, produzindo citocinas, ativando outras células T e outros macrófagos.
OBS.: O estudo histológico dos granulomas é importante pois algumas doenças tais como a tuberculose, esquistossomose e a blastomicose podem ser diagnosticadas quando os seus agentes etiológicos são encontrados no granuloma.
Imunidade humoral
Mediada por antígenos
Através de uma infecção ou vacinação leva a ativação de linfócitos B virgens que se diferenciam em plasmócitos secretores de antígenos e de células de memória
Resposta secundaria: mais rápida
Primeiros plasmócitos produzidos na periferia tem vida curta
Plasmócitos secundários migram para a medula óssea, de onde produzirão anticorpos pelo resto da vida
Diferentes isótopos do anticorpos se comportam de formam diferentes
Os anticorpos só funcionam se estiverem ligados ao antígenos
Barreira física: neutralizam micróbios e patógenos ao se ligar a eles impedindo que eles se liguem na célula dos hospedeiros 
Mutação conformacional: altera o microrganismo 
Os mais eficazes são os que possuem maior afinidade pelo antígeno
A maior parte no sangue é IgG e nos órgão mucosos, IgA
Facilitam a fagocitose por meio da opsonização do antígeno: recobrir o antígeno 
IgG e sistema complemento: exemplo de opsozinação dos macrófagos e neutrófilos
Receptores Fc se ligam a regiões constantes dos anticorpos 
CD64: principal receptor IgG1 IgG4
CD32: receptor IgG1 IgG3, porém de menor afinidade
Esses receptores, quando ligados ao processo antígeno anticorpo, desencadeiam um processo de ativação dos fagócitos, fagocitose, reativos de oxigênio...
Aumenta a habilidade de fagocitose 
Pode inibir leucócitos
NK: citotoxidade celular dependente de anticorpo
Ligação do receptor CD16 estimula células NK a secretar citocina e liberar o conteúdo de seus grânulos
Eliminação de helmintos por anticorpos: 
Os anticorpos que cobrem os helmintos podem se ligar a receptores dos eosinófilos, liberando seus grânulos intracelulares com proteínas básicas e outros compostos que matam os parasitas
IgE, IgA, IgG
Os tegumentos que cobrem os helmintos em geral são resistentes aos produtos microbicidas nos neutrófilos e mastócitos 
Mas os mastócitos podem causar broncoconstrição, que irá liberar os helmintos
Antígeno
Substância capaz de produzir resposta imune ou ser alvo dela
Epítopo: parte do antígeno reconhecida pelo sistema imune
Cada antígeno pode ter vários epítopos iguais ou diferentes entre si
Imunógeno: macromolécula que estimula resposta imune 
Ação da célula B exige junção de vários antígenos ou alguns antígenos que ativem as células T
Haptenos: antígenos que não são reconhecidos pelas células B (somente com proteínas carreadoras)
Anticorpo
Imunoglobulina: produzidos pelos linfócitos B (plasmócitos)
Diversificados e específicos na capacidade de reconhecer o antígeno
Forma membranar: receptor para antígeno
Forma secretora: reside na circulação, nos tecidos e nas mucosas que conectam os antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada de patógenos
Receptor de antígeno da célula B: libera antígeno
Neutralização do antígeno: impede a ligação do patógeno e toxinas dos antígenos das células-alvo
Opsonizar antígenos extracelulares (fagócitos)-> facilita a fagocitose
Ativar o complemento pela via clássica, que facilita a lise
Estrutura básica, simétrica com 4 cadeias ligadas entre si por pontes dissulfeto
Presença de cadeias pesadas e leves (nas extremidades), que variam de acordo com o anticorpo
Os sítios de ligação não mudam (a parte leve), só o corpo
IgG: 
Predomina no sangue, na linfa e outros líquidos corporais
70% das imunoglobulinas séricas
Imunidade passiva ao feto
Opsonização, neutralização do antígeno e ativação do complemento
IgM
Infecção aguda
Associada a membrana das células B (funciona como receptor)
IgA
Associado
a mucosas e suas secreções
Presente no leite materno, muco, suor, lágrimas
IgD
Associada a membrana moléculas (funciona como receptor
IgE
Monômero
Presente principalmente no combate contra helmintos
Associado com hipersensibilidade
Quando o anticorpo se liga ao antígeno podem ocorrer três processos na cadeia leve:
Maturação da ligação: a ligação antígeno-anticorpo fica mais forte e mais específica
Mudança da forma membranar para a forma secretora: geração de sinais para produção e secreção de outros anticorpos
Mudança de classe: após a ativação do linfócito B ocorre secreção de outro tipo de antígeno