Ansiolíticos e Hipnóticos: Mecanismos de Ação e Efeitos Adversos

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ANSIOLÍTICOS-HIPNÓTICOS 
Prof. Pablo A M Farias, PhD 
SEDATIVOS-HIPNÓTICOS 
—  Ação sedativa (ansiolítica) 
◦  Benzodiazepínicos 
◦  Barbitúricos 
—  Ação hipnótica 
◦  Zolpidem 
◦  Zaleplon 
◦  Benzodiazepínicos 
◦  Barbitúricos 
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Epidemiologia 
Cerca de 400 milhões de 
p e s s o a s s o f r e m d e 
problemas mentais e/ou 
psicossociais (OMS, 2001) 
Estima-se que 50 milhões 
de pessoas fazem uso de 
BZD e 1 em cada 10 
pacientes recebem essa 
prescrição (NASTASY, 2002) 
No Brasil, o 
consumo é 
frequente entre 
mulheres e idosos 
(HUF, 2000) 
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SEDATIVOS - HIPNÓTICOS 
—  Benzodiazepínicos e Barbitúricos 
◦  Farmacocinéticas 
–  Absorção e Distribuição 
–  Lipossolubilidade 
–  Diazepam > Midazolam > Lorazepam 
–  Tiopental > Fenobarbital 
–  Metabolismo (Biotransformação) 
–  Fígado 
–  Produção de metabólitos ativos 
–  Diazepam - desmetildiazepam 
–  Alprazolam – metabólito hidroxilado 
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SEDATIVOS - HIPNÓTICOS 
—  Benzodiazepínicos e Barbitúricos 
◦  Farmacocinéticas 
–  Excreção 
–  Mudança do pH urinário 
–  Fenobarbital 
◦  Hepatopatas 
◦  Indução enzimática pelo fármaco 
–  Fenobarbital – auto indutor enzimático: uso crônico 
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NEUROTRANSMISSÃO 
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Neurotransmissão Gabaérgica 
—  SNC 
◦  Altas concentrações de aminoácidos que se ligam a 
receptores – excitação ou inibição 
◦  Ácido y-aminobutírico (GABA) 
◦  Alteração da condutância de canais iônicos 
(Golan, 2009) 
HIPERPOLARIZAÇÃO 
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Neurotransmissão Gabaérgica 
—  GABA pode agir em: 
◦  Receptores ionotrópicos: GABAA e GABAC 
◦  Receptores metabotrópicos: GABAB 
9 (Golan, 2009) 
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Benzodiazepínicos e Barbitúricos 
—  Mecanismo de ação 
◦  Intensificam a resposta ao GABA 
◦  BZD: Atuam seletivamente nos receptores GABAA 
◦  BRB: Menos seletivos 
–  Glutamato 
–  Inibição sináptica na membrana 
GABA Cl - 
HIPERPOLARIZAÇÃO 
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Registros de Canais Iônicos: 
-  BZD: Aumento da Frequência 
de abertura 
-  BRB: Aumento do tempo que 
fica aberto 
Segurança 
◦  Atuam como Agonistas (moduladores alostéricos 
positivos) 
◦  NÃO ativam diretamente o canal de cloreto 
11 (Golan, 2009) 
◦  GABA: membranas celulares de neurônio e astrócitos 
◦  Ampla distribuição 
◦  Os receptores de GABA afetam muitos circuitos e 
funções neuronais: neuroeixo (medula espinhal, hipotálamo, 
hipocampo, substância negra, e córtex cerebral e cerebelar) 
–  Reatividade 
–  Atenção 
–  Formação da memória 
–  Ansiedade 
–  Sono 
–  Tônus muscular 
Neurotransmissão Gabaérgica 
12 (Katzung 2010) 
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Agentes que afetam a transmissão 
Gabaérgica (GABAA) 
—  Agonistas 
◦  Moduladores positivos dos receptores GABAA 
—  Antagonistas 
—  Agonistas inversos 
◦  Moduladores negativos dos receptores GABAA 
–  Convulsões e ansiedade 
—  Gabamiméticos 
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Sedatívos-hipnóticos 
—  Aplicações Clínicas 
BZD 
Ansiedade 
Pânico 
Anestesia 
Insônia 
Sedação 
Amnésia 
anterógrada 
Anticonvulsivante 
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-  Alto IT 
-  Flumazenil 
-  Interação com fígado 
-  Efeito mínimo 
cardiovascular 
Benzodiazepínicos e Barbitúricos 
—  EFEITOS ADVERSOS 
◦  Toxicidade Aguda 
–  Vantagem com relação ao suicídio 
–  Sono prolongado sem depressão grave respiratória e 
cardiovascular 
–  Associação com álcool 
–  Flumazenil* 
◦  Durante o uso terapêutico 
–  Sonolência diurna, confusão, afeta habilidades manuais 
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(Dale, 2007) 
Flumazenil 
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Benzodiazepínicos e Barbitúricos 
—  EFEITOS ADVERSOS 
◦  Tolerância e Dependência 
–  O uso crônico leva tolerância 
–  Expressão diminuída dos receptores e/ou desacoplamento do 
sítio de ligação do BZD ao GABA 
–  Suspensão do tratamento leva a crise de abstinência 
–  Confusão, ansiedade, agitação, tremores, insônia e até alucinações* 
–  Com o Triazolam (dose única), o efeito de retirada era visto 
em algumas horas - insônia 
–  Dificuldade em deixar de tomar o medicamento 
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Sedativos-hipnóticos 
—  ZOLPIDEM e ZALEPLON 
◦  Ação hipnótica 
–  Sem efeito miorrelaxante e 
anticonvulsivante 
–  Rápido início de ação 
–  Reduz menos o sono REM 
–  Efeito “ressaca” mínimo 
–  Pouco efeito na memória 
–  Menor tolerância e dependência 
–  Ajuste de dose para: 
–  Idosos 
–  Hepatopatas 
–  Uso de IE: cimetidina 
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Benzodiazepínicos 
—  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
◦  Sedação excessiva quando associado a outros 
depressores do SNC 
–  Álcool, anticonvulsivantes e fitoterápicos 
–  Alprazolam + Nefazodona (ADT) = Toxicidade pelo alprazolam 
–  Diminuição da dose 50% 
◦  Cimetidina 
◦  Os BZD podem elevar a concentrações de fenitoína e 
digoxina 
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(Sadock, 2002) 
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Fármaco(s)	
Meia-vida do 
composto de 
origem (h)	
Metabólito ativo	
Meia-vida do 
metabólito 
(h)	
Duração total 
da ação	
Uso(s) principal(ais)	
Triazolama 
Midazolam	
2-4	 Derivado hidroxilado	 2	 Ultracurta (< 6h)	
Hipnótico 
O midazolam é usado 
como anestésico 
intravenoso	
Zolpidemb	 2	 Não há	 -	 Ultracurta (~ 4h)	 Hipnótico	
Lorazepam 
Oxazepam 
Temazepam 
Lormetazepam	
8-12	 Não há	 -	 Curta (12-18h)	 Ansiolítico, hipnótico	
Alprazolam	 6-12	 Derivado hidroxilado	 6	 Média (24h)	 Ansiolítico, antidepressivo	
Nitrazepam	 16-40	 Não há	 -	 Média	 Hipnótico, ansiolítico	
Diazepam 
Clordiazepóxido	
20-40	 Nordazepam	 60	 Longa (24-48h)	
Ansiolítico, relaxante 
muscular, anticonvulsivante 
(e.v)	
Flurazepam	 1	 Desmetilflurazepam	 60	 Longa	 Ansiolítico	
Clonazepam	 50	 Não há	 -	 Longa	
Anticonvulsivante, 
ansiolítico (especialmente 
mania)	
aTriazolam foi retirado do Reino Unido em decorrência de efeitos colaterais 
bZolpidem não é benzodiazepínico, mas atua no mesmo sitio. A zopiclona é semelhante.	
Tabela 1 – Características dos benzodiazepínicos no homem 
(Dale, 2007)