Citocinas: Proteínas Reguladoras da Resposta Imune

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CITOCINAS 
** O que são citocinas?
CITOCINAS
- O que são?
CITOCINAS 
** O que são citocinas? 
São proteínas que modulam a função de outras células o u da próp ria cé lula que as 
geraram. São produzidas por diversas células, mas principalmente por linfócitos e macrófa gos 
ativados, sendo importantes para o controle da resposta imune. 
As citocinas dependem da ligação com receptores específicos da membrana celular 
para desempenharem sua função. Normalmente, há a necessidade da a ção de mais de u ma 
citocina para uma resposta imune, por isso elas agem em conjunto, formando u ma rede 
complexa, na qual a produção de uma citocina influenciará a produção ou resposta de outras. 
o Sua secreção é breve e autolimitada. A secreção é  rápida e imediata , mas é autolimitada. Por que é autolimitada? 
O RNA que se faz às custas dessa citocina que toca o receptor específico para ela  é um RNA muito instável e essa instabilidade já vem por conta da necessidade de auto controle. Então o RNA instável vai até a nível de cromossomo com seus mediadores produzir isso. Aí apareceu outro RNA , produziu  isso, produziu aquilo, e assim por diante. Não é uma expressão que vau acontecer o tempo todo, claro que tenho tempo todo produção de citocina, por conta de agentes invasores que tentam chegar ao meu organismo tentando trazer alguma coisa , mas só corpo fazendo o  possível para manter isso numa condição equilibrada. Essa condição de RNA instável que permite que ela seja autolimitada.  
· ativação celular – genes específicos
· mRNA instável.
- Glicoproteínas não antígeno específicas 
- Comanda a resposta imune inata e adaptativa 
- Comanda resposta inflamatória (inata) 
- Crescimento e diferenciação celular (mudança de expressão do gene) 
- Angiogenese (formação dos novos vasos) 
- Hematopoiese 
- Quimiotaxia 
FUNÇÃO:
Regular a duração e intensidade das respostas especificas; recrutar células efetoras para as áreas onde se desenvolvem respostas e induzir a geraçãoe maturação de novas células a partir de precursores. As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase efeto ra da imunidade para mediar e regular a resposta inf lamatória e imunitária. Têm uma vida média curta. Estas só estimulam as células co m receptores espe cíficos na membrana da célula a lvo, têm uma ação extremamente potente. São moléculas pleiotrópicas (podem atuar sobre muitos tip os celulares diferentes). São também redundantes (várias citocinas podem efetuar as mesmas ações). As citocinas podem induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células alvo de forma separada no tempo ou simultaneamente. Podem também influir na ação de outras citocinas de forma antagônica ou sinérgica. 
Mecanismo de ação 
“Mandamentos da Citocina” 
1. As citocinas são p roduzidas durante as fases de ativação e efetora da imunidade inata e adquirida e serverm para mediar e regular respostas imunes e inflamatórias. Macrófago fagocita um MO e sinaliza IL1 . Citocinas dão ação no vaso e vão proporcionar a presença de integrinas e seletinas de membrana. 
2. A secreção das citocinas é um evento breve e autolimitado 
3. Muitas citocinas individuais são produzidas por múltiplos tipos de células 
4. Pleiotropismo – uma citocina pode influenciar diferentes tipos de célula. Isso é um efeito pleiotrópico. 
5. As citocinas costumam exercer múltiplos e diferentes efeitos sobre uma célula alvo 
6. As ações da citocina muitas vezes são redundantes . Várias citocinas possuem o mesmo mecanismo de ação. 
7. Algumas citocinas influenciam a síntese de outras citocinas 
8. As citocinas muitas vezes influenciam na ação de outras citocinas (sinergia ou 
antagonismo) 
9. As citocinas, como os hormônios, iniciam a sua ação por ligação a receptores 
específicos na superfície da célula alvo. 
10. A expressão de muitos receptores de citocias é regulada por sinais específicos (positivos ou negativos). 
11. Para muitas células, as citocinas atuam como reguladores da divisão ce lular (fato res de crescimento) 
Citocina da resposta imune inata célula que a secreta é uma célula imune inata 
LTCD4+ é a principal celular secretora de citocina 
LTHelper se d iferenciará em LTH1 (pa ra resposta celular) ou LTH2 (para resposta humoral) 
Redundância = ocorre quando duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação 
 Sinergismo = citocinas diferentes apresentam efeito s potencializada quando atuam 
Pleiotropismo = efeitos multiplos sobre mais de um tipo celular.
Redundância = ocorre quando duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação.
Sinergismo = citocinas diferentes apresentam efeitos potencializada quando atuam juntas.
Antagonismo = citocinas que apresentam efeitos contrario.
USO CLÍNICO:
- Modulador da inflamação
- Modulador da imunidade
- Modulador da hematopoiese
Propriedades 
 Pleiotropismo = efeitos multiplos sobre mais de um tipo celular 
 Redundância = ocorre quando duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação 
 Sinergismo = citocinas diferentes apresentam efeito s potencializada quando atuam 
Sinergismo = citocinas diferentes apresentam efeito s potencializada quando atuam 
 Antagonismo = citocinas que apresentam efeitos contrario
PROPRIEDADES:
- Citocina da resposta imune inata célula que a secreta é uma célula imune inata 
LTCD4+ é a principal celular secretora de citocina.
- LTHelper se diferenciará em LTH1 (pa ra resposta celular) ou LTH2 (para resposta humoral) dependendo do comportamento do invasor apresentado pela célula dendrítica. 
 
CATEGORIAS:
ategoria das Citocinas 
Citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas suas funções ou suas origens mas é importante lembrar que devido ao fato de e las poderem ser produzidas por muitos tipos diferentes de células e agirem em muitos tipos diferente s de células, qualquer tentativa de categorizá-las será sujeita a limitações. 
PRINCIPAIS CITOCINAS MEDIADORAS NA IMUNIDADE INATA
TNF – ALFA (FATOR DE NECROSE TUMORAL)
LT, NK, mastócito e Macrófago (TLR) 
Alfa = induz apoptose ou inflamação. Principal mediador da resposta inflamatória aguda 
Produzida por f agócitos m ononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos 
bacterianos (LPS) 
Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecção 
Principal citocina pró-inflamatoria – localmente, na inflamação, é secretado pelo macrófago 
É uma citocina envolvida em inf lamações sistêmicas e é um membro de um grupo de 
citocinas que estimulam a reação de fase aguda . O fa tor de necrose tumoral causa a 
morte apoptótica da célula, proliferação celular, diferenciação, inflamação, 
combate tumores e replicação viral. 
Atuam via receptores TNF e são parte da via extrínseca para provocar apoptose . Os 
receptores T NF estão associados com pró -caspases através de proteínas adaptadoras que 
clivam outras pró-caspases inativas e desencadeiam a cascata de caspases, irreversivelmente induzindo a célula para a apoptose. TNF interage com células tumorais para desencadear a citólise ou morte celular. T NF interage com rece ptores em células endoteliais, o que leva a u m aumento da permeabilidade vascular permitindo que o s leucócitos acessem o local d e infe cção. Este é um tipo de resposta inflamatória localizado, apesar de a libertação sistêmica levar a choque séptico e morte.
Induz a expressão de molécu las de adesão pelas células do endotélio vascular, 
2. QUIMIOCINAS 
Faz parte de u ma família especializada de citocinas, que funcionam como p otentes 
mediadores ou reguladores da inflamação, pela habilidade de recrutar e ativar subpopulações específicasd e leucócitos. As quimiocinas são uma grande familia de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e re gulam a migração destes do sangue para o s tecidos, são citocinas quimiotáticas, além de estimular a produção de novas citocinas e auxiliar em diferenciações celulares. As quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias são produzidas por leucócitos ou células residentes do local da inflamação, em resposta a estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celular através dos tecidos são produzidas constitutivamente por várias células nesses tecidos 
• Família de citocinas homó logas estruturalmente po ssuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. 
• Classificam-se de acordo com sua estrutura m olecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácid os 
(CXnC) .Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese.Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos .
• CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos. 
• Recrutam célula s de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão 
• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos 
• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese 
3. INTERLEUCINAS 
INTERLEUCINAS:
As interleucinas são alguns tipos de proteínas produzidas principalmente por célula s T, 
embora algumas sejam sintetizadas também por macrófagos e células tec iduais. As 
interleucinas possuem várias f unções, mas a ma ioria delas está envolvida na ativação 
dos linfócitos e na indução da divisão de outras c élulas. Estes grupos são constituintes 
dos sistemas imunológicos dos organismos. Cada interleucina atua sobre um grupo limitado e 
específico de células que expressam receptores adequados para cada interleucina. 
Glicoproteina secretada por leucócitos que agem entre leucócitos. 
 
IL1 = f ator d erivado de macrófagos que age sobre os timócitos. A principal atividade da IL -1 é 
 IL1 = f ator d erivado de macrófagos que age sobre os timócitos. A principal atividade da IL -1 é a de ser mediadora da inflamação. Associada ao Fator de Necrose Tumoral (TNF) partilha muitas propriedades biológicas. É produzida por monócitos e macrófagos. Efeito autocrino e parácrino em células endoteliais e LT. Efeito endócrino hipotátalamo fígado.
Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, cé lulas 
Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais; Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação; Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão.
é secretado pelos macrófagos após a ativação pela célula apresentadora 
é secretado pelos macrófagos após a ativação pela célula apresentadora 
IL12 =é secretado pelos macrófagos após a ativação pela célula apresentadora de antígenos (APC). A principal função é aumentar a secreção d e interferon -gama pelas células NK (natural killers) e pelos linfócitos T auxiliares (CD4).
Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de m icroorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares; Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos;
IL6 = secretada por células T e macrófagos para estimular a resposta imune, por exemplo, durante a infecção e depois do trauma, especialmente queimaduras ou outros danos nos tecidos que conduz à inflama ção. Produção de PCR (opsonina) . Indução de proteínas plasmáticas de fase aguda (hepatócito), resposta a estímulos mediada por IL1 e TNF.
Indução de proteínas plasmáticas de fase aguda; Resposta a estímulos mediados pela IL1 e TNF;
 INTERFERON:
O interferon é uma proteína produzido pelas células do organismo para defendê-lo de 
agentes externos como vírus, bactérias e células de tumores. Induzem um estado de 
resistência antiviral em células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar -se, vai ativar o 
gene codificante do interferon. Após a síntese proteica, a proteína sai da célula e entr a na 
corrente sanguínea, até chegar às células vizinhas que ainda n ão foram ata cadas. A proteína 
liga-se à m embrana celular dessas células e ativa o gene codificante de proteínas antivirais. 
Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar 
replicar-se ne ssas células. Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a 
primeira linha de resistência a muitas viroses. 
PRINCIPAIS CITOCINAS MEDIADORAS NA IMUNIDADE ADAPTATIVA
IL2 = A I L-2 originalmente chamada Fator de Crescimento da Célula T (TCGF) é a principal citocina responsável pela progressão dos linfócitos T da fase G1 para a f ase S do ciclo celular. A IL-2 é 
produzida pelas células T CD4+ e em menor quantidade pelos T CD8+ Sua síntese é induzida pela apresentação de Ag, atua sobre as mesmas células que a produzem, isto é, funciona como um fator de crescimento autócrino. Estimula o crescimento das células NK e f acilita sua ação citolítica, fazendo-a “matadora”. Age também sobre os linfócitos B como estímulo para formação de anticorpos.
Produzida por linfócitos subpopulação T h2, mastócitos e basófilos. I nduz o linfócito B a produzir 
IL4 = Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos. Induz o linfócito B a produzir IgE e estimula T CD4+ a se diferenciarem para a subpopulação Th2. Serve como fator de crescimento 
autócrino para Th2 e antagoniza os efeitos de IFNγ nos macrófagos.
 
IL5 = É uma proteína pr oduzida pela subpopulação de células T h2 das células T CD4+ , bem como por mastócitos ativados. A principal função da IL -5 é estimular o crescimento e a dif erenciação dos 
eosinófilos e ativar eosinófilos maduros que atuam contra os helmintos. Esta atividade da IL -5 é 
complementada pelas atividades da IL- 4 ( como na mudança para a Ig E e recrutamento de eosinófilos). 
Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.
IL10 = É uma citocina anti-inflamatória secretada pelos linf ócitos T h2, que regula a resposta imune,inibindo reações alérgicas. A IL-10 limita a replicação do vírus HIV. Por outro lado, variantes de IL -10 originados por mutações em sua estrutura podem estar associados ao maior risco de infecção pelo HIV, 
com rápida progressão para a AIDS.
L12 = Esta interleucina é secretada por células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. Estimula a 
IL12 = Esta interleucina é secretada por células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. Estimula a produção de IFN-γ pelos linfócitos Th 1 e pelas células NK. Mutações na IL- 12 produzem variantes que 
induzem a infecção por micobactérias (tuberculose) e maior susceptibilidade a infecções por Salmonella.
enteriditis.
INTERFERON (INF) =Produzida pelos T CD4+ subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK Linfócitos secretam IFNγ em resposta a apresentação de antígenos e a I L-12. NK secreta IFNγ em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL -12. É A PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR! Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítricoe reativos intermediários do oxigênio, estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores, Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2, induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos e ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK. 
• Mediadores e reguladores da Imunidade Inata 
• Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida 
• Estimuladores da Hematopoiese