Citocinas e Quimiocinas

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Citocinas e Quimiocinas
Aspectos Gerais
Citocinas e quimiocinas são polipeptídeos sintetizados e
secretados por diversas células diante da ativação ou
necessidade de coordenar uma ação tática do sistema
imune. A síntese dessas moléculas se dá por transcrição
gênica, sem formação de estoques, o que gera uma ação
autolimitada e breve.
Ações: citocinas são moléculas ligadas à coordenação de
uma ação que envolve proliferação e aquisição de novas
funções; enquanto as quimiocinas são peptídeos que
atraem uma determinada célula para um local para que
aquela ação seja possível, através da modificação da
atividade de integrinas. Por fim, dentre as citocinas, a
família do TNF desempenha funções específicas e
relacionadas à indução da apoptose.
Regulação: há estímulo para a produção de receptores
para citocinas quando um antígeno ou citocina é
detectado no plasma. Como conseguinte, os receptores
recebem a ordem enviada e finalizam os peptídeos,
fazendo uma regulação negativa dos receptores.
Vias de ação: as citocinas podem agir em um espectro
autócrino, parácrino e endócrino, isso é, agir sobre a
própria célula, sobre o tecido adjacente ou à distância
pela corrente sanguínea, respectivamente.
Características: de uma forma geral, a ação das citocinas
é descrita pelo mnemônico RASA. Isso porque esses
mediadores se caracterizam por: Redundância (citocinas
diferentes possuem papéis semelhantes), Ação
pleiotrópica (agem em tecidos diversos), Sinergismo
(uma citocina amplifica outra), e Antagonismo (algumas
citocinas contrapõe os efeitos de outras, regulando-a).
Citocinas que Regulam a Imunidade Inata
As citocinas envolvidas com a imunidade inata são
aquelas que irão agir diretamente no comando do
processo inflamatório e no estímulo à resposta da
imunidade adquirida. Dentre esses mediadores,
encontram-se membros da família do TNF, Interleucinas
(IL), Interferons e Quimiocinas.
TNF-α: o TNF-α, ou Fator de Necrose Tumoral, assim
como a IL-1 e a IL-6, são citocinas pró-inflamatórias.
Ele é produzido principalmente por monócitos ativados
ou macrófagos em resposta ao LPS, um polissacarídeo
bacteriano que indica a infecção. Em resposta a essa
citocina, há recrutamento e ativação de fagócitos
(macrófagos e neutrófilos), estímulo à secreção de
quimiocinas e de IL-1, produção de proteínas de fase
aguda (PCR), além de ações sistêmicas como o aumento
de temperatura pelo hipotálamo (ação pirogênica) e
alterações vasculares que aumentam a entrada dos
fagócitos, reduzindo a pressão arterial. O contexto geral
dessas ações é de promover a entrada dos fagócitos e
ativação deles, bem como prover as condições para a
resposta imune (produção de mediadores e febre).
Interleucina-1: a IL-1 é uma citocina sinérgica ao
TNF-α, produzida principalmente pelo macrófago e
endotélio. Ela estimula o processo inflamatório e a ação
de células endoteliais, epiteliais e fagócitos, bem como a
adesão de leucócitos, febre e produção da PCR. Além
dessas ações, há estímulo à hematopoiese, com produção
de mais neutrófilos e plaquetas. A IL-1 é dividida
também nos subtipos α, β e RA, as duas primeiras que
realizam as ações típicas da IL-1 e a terceira que se liga
ao receptor mas não o ativa, como antagonista que não
permite ação exagerada e possivelmente lesiva da IL-1.
Interleucina-6: além das ações sinérgicas ao TNF-α e
IL-1, age também estimulando a produção de linfócitos
B, de modo a estimular uma resposta imune adaptativa.
Quimiocinas: consistem de um subgrupo de citocinas
com fraca ação inflamatória mas com alta capacidade
quimiotática que é utilizada para atrair as células imunes
tanto para os órgãos linfóides para maturação (células
linfóides), como para o recrutamento tecidual. Em seu
total, são divididas em diversas famílias como:
● CXCL: atraem neutrófilos para o endotélio por
meio de ligação aos receptores CXCR. Também
guiam as células B em direção às células T
diferenciadas, formando a reação do centro
germinativo que ativa a imunidade humoral.
● ELR: produzidas por células imaturas, bem
como células da linhagem linfóide (B, T e NK),
estimulando o encontro dessas células.
● CCL: responsável pela quimiotaxia da maioria
das outras células do sistema imune e até de
células adjacentes como adipócitos e astrócitos.
● C e CX3C: envolvida com a atração de células
citotóxicas (células T e NK).
Interleucina-12: a IL-12 é produzida pelas APCs como
macrófagos e células dendríticas, de forma a agir como
ponte entre imunidade inata e adquirida. Ela promove a
diferenciação de células TCD4 indiferenciadas em
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células TCD4 de perfil TH1, o que estimula a resposta
imune celular e produção do Interferon Gama. Possuem
ação redundante à IL-12 as IL-18, 23 e 27.
Interferons tipo 1: inclui os IFN-α e IFN-β, que possuem
uma grande ação na inibição da replicação viral, além de
estimular a expressão de MHC I, o que pode facilitar a
detecção de células citotóxicas daquela infecção,
resultando na eliminação dos hospedeiros celulares.
Como fruto da imunidade celular, os IFN tipo 1 são
estimulados pela produção de IL-12.
Citocinas que Regulam a Imunidade Adquirida
Interferons tipo 2: são representados pelo IFN-γ, que
também age estimulando a imunidade celular, mas dessa
vez ativa os macrófagos para destruir os parasitos
intracelulares, não se restringindo aos vírus. Esses
interferons são produzidos principalmente pelas células
T CD8, CD4 TH1 e NK, que são as responsáveis por
estimular a imunidade mediada por células. Com a maior
ativação dos fagócitos, também há maior estímulo a
imunidade adaptativa e produção de IL-12, gerando mais
linfócitos TH1 produtores de interferon em uma alça de
feedback que otimiza a capacidade microbicida.
Interleucina-2: a IL-2 é a responsável pelo segundo sinal
quando a APC entra em contato com o linfócito T. Esse
sinal é aquele responsável pela sobrevivência e
proliferação daquela célula específica para o patógeno,
por isso, essa citocina é responsável pela expansão da
população das células T. Quando ativado, o linfócito TH,
especialmente o TH1, produz mais IL-2, estimulando a
expansão das células B, células T citotóxicas, além de
agir estimulando as células NK e ativação de monócitos.
Interleucina-4: a IL-4 é produzida por linfócitos TCD4 e
principalmente linfócitos TCD4 da população TH2, de
forma que estimula a diferenciação de mais linfócitos
nessa população. Por consequência do desenvolvimento
de uma resposta TH2, há um estímulo específico para a
imunidade humoral, principalmente mediando a
produção de IgE, que se relaciona à hipersensibilidade
imediata e reações antihelmínticas. Ao estimular a
resposta TH2, ela também inibe a diferenciação de
linfócitos TH1, o que reduz a resposta celular.
Interleucina-5: a IL-5 é a principal citocina responsável
pela ativação de eosinófilos e produção de imunidade de
mucosa mediada por IgA. Nesse sentido, é também
produzido por linfócitos TH2 e age como um aliado das
respostas humorais a alérgenos e vermes.
Interleucina-13: a IL-13 é outra citocina que se relaciona
com as respostas alérgicas, especificamente com a asma,
sendo produzida por mastócitos e células TH2. Ela se
relaciona com alguns dos seus mais importantes eventos
fisiopatológicos, como o broncoespasmo e produção
mucóide. Ela também ativa os macrófagos de uma forma
alternativa, estimulando a produção de citocinas
anti-inflamatórias.
TGF-β: consiste em uma citocina que age como um fator
inibidor de crescimento do epitélio, bem como da
resposta imune. Por outro lado, estimula o reparo por
meio da diferenciação de fibroblastos e miofibroblastos,
tal condição, em excesso está na gênese de doenças
como a cirrose e a fibrose pulmonar.
Interleucina-10: a IL-10 é uma citocina de perfil
anti-inflamatório, assim como a IL-4 e IL-13. Ela é
produzida por células Treg e Macrófagos e diminui a
expressão de IL-12 nas APCs, controlando a resposta
imune. Nesse sentido, essas respostas são importantes
principalmente na resposta TH2, em que a reação
exacerbada a um elemento inócuo podegerar mais danos
do que proteção ao organismo.
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