Células T: TCD4+, T helper 1, T helper 2, T helper 17, memória

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As células T reconhecem apenas antígenos peptídeos apresentados por MHC classe 1
ou 2
.
A apresentação para linfócitos naive ocorre somente cria célula dendrítica ,enquantopara os efetoras ocorre por macrófagos ou linfócitos B .
• células dendrítica
Possuem longos prolongamentos citoplasmático , o que aumenta a superfície decontatocom as células T Quando são ativadas
, migram até áreas ricas em linfócitos T ,
a partir da expressão de cera e certo e da produção dos ligantes em 19 e eu 21 .
Possuem baixo limiar de ativação , um baixo sinal já garante expressão rápida
de moléculas continuadores
,
de adesão
, secreção de citocinas inflamatórias e um
aumento da maquinaria de processamento e apresentação de antígenos .
• A PCs não profissionais
É qualquer célula infectada por vírus ou tumoral que expressam somente
MHC de classe 1 e não expressam continuadores . Realizam apenas apresentaçãosecundáriade antígenos para o TCDS efetor e em presença de IF Nr e TNF aumentam
a expressão de MHC 1 .
Fases da ativação do linfócito TCDLH
A ativação dos linfócitos
T depende de três sinais .
O primeiro é a apresentação
dos antígenos , o segundo é
dependente de continuadores
e o terceiro de citocinas .
• Reconhecimento do antígeno
Ocorre através da interação entre o TCR e o complexo peptídeo : MHC classe 2 .
• Continuadores
Envolve o receptor de superfície de célula T , CD 28 , e as moléculas coestimulatáias
B 7 mas A PCs ativadas . Em APC s em repouso , as 137 estão ausentes e podem ser ativadas
por estímulos de Thor e pela citocina IFN 8 . Sua expressão pode ser aumentado pela
via do CD 40 .
Os sinais CD 28 promovem sobrevivência , proliferação e diferenciação das células T .Isso
se dá a partir da retenção do linfócito T no linfonodo , devido à expressão de CD 69 .
A interação CD 40L nas células T com o CD 40 das APCS amplifica as respostas das
T . A ligação CDHOL - CD 40 torna as APCS mais potentes devido ao aumento da expressão
de 137 e secreção de IL - 12 . O CD 40L não funciona sozinho como continuador .
• Alterações nas moléculas de superfície
→ CD 69 : reduz a expressão de 51 PR 1 e
as células ficam retidas nos linfonodos por
tempo suficiente para proliferar e sediferenciar
.
→ CD 25 : responde à citocina promotora
de crescimento IL - 2 .
→ CD 40L : auxilia os macrófagos e células B , além de amplificar a resposta de
T via feedback positivo .
→ CTLA - 4 : inibidor de ativação da célula T , sendo um regulador da resposta .
• Efeitos biológicos da IL - 2
É um fator decrescimento
,
sobrevivência e diferenciação
de linfócitos T , que desempenha
papel na indução dasrespostasdas células T e nocontroledas respostas imunes .
É produzidaprincipalmente
pelos linfócitos TCDLH após o reconhecimento do
antígeno e coestimuladovs . Os receptores funcionais
são expressos transitoriamente na ativação de T
imaturas e efetoras e as células T reguladoras
sempre expressam alta afinidade , sendonecessária
para sobrevivência e funcionamento .
• Sinapse imuno
Região de contato físico entre a célula T e a APC ,formada
a partir de proteínas e moléculas sinalizadorasmobilizadas
para o local de contato . Dentre elas : complexo TCR ,
coneceptores , continuadores , enzimas e proteínas adaptadas .
As moléculas de sinalização encontradas nas sinapses estão
inicialmente em regiões da membrana que possuem um teor
de lipídio diferente do resto da membrana , é a região de RAFT lipídico . O TCR e a
sinalização dos receptores têm início nos Arts , a sinalização promove o rearranjo do
citoesqueleto celular , o que permite a aglutinação dos
Mets e formação da sinapse .
A sinapse forma contato estável entre célula Te APC , assegura a oferta de gá
los secretores de citocinas
, sinalização e é local de turnover das moléculas desinalização
, ubitigui nação e entrega parça endossamos e fagolisossomos .
Ativação das células T
• As moléculas de superfície
celular são importantes na
interação do linfócito com
a APC .
• Interações de adesãotransitóriasentre células T e A PCs sãoestabilizadas
pelo reconhecimento do antígeno específico .
• CD 4 + : sua expansão clonal é mediada pela ZL - 2 .
•
C D8 +
Também
requer reconhecimento do antígeno na primeira sinalização dapresença.de continuadores e a apresentação cruzada é essencial para a ativação do CD 8 +
nave .
pf
As TCD 4 + amplificam a habilidade das APC o em estimular a diferenciação dos
linfócitos citotóxicos . Ocorre principalmente sob ação da IL - 12 produzida pelo TH 1 .
A ausência de continuadores torna o linfócito enérgico .
A expansão clonal é mediada por IL - 12 , Il - 15 e IL - 7 . Tem uma magnitude de
expansão maior que a CDLH .
Diferenciação CDH +
Indução : as citocinas das Apcs atuam
sobre o linfócito ativado induzindo genes de
citocinas características de cada fenótipo .
Comprometimento : com a ativação , os genes
das citocinas do subgrupo se tornamativas
e os que codificam citocina de outros ,
ficam inativos . Fenótipos distintos produzem
padrões de citocinas próprios e funções
efetoras diferentes .
Amplificação : as citocinas produzidas pelo subgrupo promovem o crescimento desse
subgrupo e inibem a diferenciação em outro .
• Thelper 1
Subgrupo induzido por microrganismos ingeridos porfagócitos, é a principal população T efetoras na defesa do
hospedeiro , mediada por fagócitos , reação central daimunidadecelular .
A diferenciação em Tu n é impulsionada pelas citocinas
IL - 12 e IFN - J e ocorre em resposta a microrganismos
que ativam
células dendrítica
, macrófagos e NR .
Essas citocinas ativam os fatores de transcrição T - bet , STAT n
e STAT 4 .
O T - bet promove a produção de ZFN - 8 , que promove
mais diferenciação de THN e amplifica a reação , além de
inibir a diferenciação de células TCD 4 + em TH 2 e THN 7 ,
polarizando a resposta imune .
A migração do Thi para o sítio de infecção se dá por
moléculas de superficie : ligantes de E e P selectina , CXCR 3
e CXCRS .
• Funções das células TH 1
Ativar os macrófagos e destruir os microrganismos
→ IF N - 8
Principal citocina de ativação de macrófagos e funciona como ativador decélulas
efetoras . O IL
- 12 e o IL - 18 reforçam sua produção pelo THN .
× o IFN - se trabalha em conjunto com o ligante de CD 40 , também expresso
pelo THN para ativar o macrófago - ativação clássica .
× atua sobre as células B para promover amudançapara subclasses de IGG , que ativam ocomplemento
e inibir a mudança para isotipo dependentes de IL - 4 .
O IFN - se induz as respostas de anticorpo que
também
participam da eliminação de microrganismos mediadapelos
fagócitos .
× estimula a expressão de várias proteínas diferentes que
contribuem para a amplificação do antígeno associado à
apresentação do MHC e à iniciação e amplificação das
respostas imunológicas dependente de célula T .
NA
→ Ativação clássica do macrófago
As células TH n ativam macrófagos por sinais
mediados por interação CD 40L - CD 40 e pelo IFN - 8 .
Os sinais CD 40 ativam o fator NF - K B e a
proteína de ativação AP ? enquanto o IF NA ativa o
fator STAT - t . Esses fatores estimulam a expressão deváriasenzimas nos fagdis somos dos macrófagos ,incluindodo a que induz a produção de ROS , NO e enzimas
lisossomas . São os principais meios de destruir osmicrorganismos.
Além disso
,
os macrófagos estimulam ainflamaçãoatravés da secreção de citocinas , como o TN E
IL - 1 e IL - 12 . A ação coletiva desses mediadores
promove recrutamento de mais leucócitos , melhorando a
ação fagocíticas
Os macrófagos ativados tornam - se Apos mais eficientes devido ao aumento na
expressão de moléculas do MHC classe 2 ecoestimuladores .
• Thelper 2
O TH 2 é um mediador da defesa independente defagócitos
,
em que os eosinófilos e
mastócitos possuem papéiscentrais
.
A diferenciação em Tita é estimulada pela citocina IL - 4 e
ocorre em resposta a helmintos e alérgenos . O IL - 4 éproduzidoprovavelmente por mastócitos . Ocorre a ativação dofatorde transcrição STATG , que induz a expressão de ATA 3 .
O GATA 3 atua aumentando a expressão de ZL - 4 ,IL - 5 e
ZL - 13
, reforça sua própria expressão por feedback positivo
e bloqueia a diferenciação em THN ao inibir a expressão de
I L - 12 .
O Tira é direcionado para o sítio de infecção a partir
das moléculas de superfície CCR 3 , CCR 4 e CCR 8 .
• Junção das células TH 2
Estimulam as reações que atuam na erradicação de
helmintos
,
mediadas por zge , mastócitos e eosinófilos .
- O IL - 4
Principal citocina das células TH 2 , atuacomofator autócrino de crescimento .
× estimula a mudança de classe dacadeiapesada da IG da célula B para IGE -
× em conjunto com a IL - 13 , contribui
para a ativação alternativa dos macrófagos .
× junto com a ZL - 13 , estimula operistaltismo
no trato gastrointestinal e a IL - 13aumentaa secreção de muco das células epiteliais ,
vias respiratórias e intestino .
× atua com a IL - 13 no recrutamento de
eosinófilos .
→ IL - 13
Atua com a IL - 4 na defesa contra helmintos
e na inflamação alérgica .
- D I L - 5
Atirador de eosinófilos e principal elo entre a
ativação de células T e a inflamação eosinofílica .
Estimula o crescimento e a ativação deste tipo
celular .
• T helper 17
Envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da
inflamação . É abundante em mucosas .
Estimulada pelas citocinas IL - e , IL 1 e ZL - 23 , produzidas
em resposta à fungos e bactérias capturados pelas células
dendrítica .
A IL - 6 e IL - 1 atuam na diferenciação , enquanto a Il - 23
é importante para a proliferação e estabilidade do fenótipo . O
TG F - B inibe TH 1 e TH 2 .
O TGF - B
,
IL - 6 e IL - 1 induzem a produção de ROR y T e o
IL - 6 do fator de transcrição STAT 3 .
As células TH 17 produzem IL - 21 , IL - 22 e , principalmente ,
IL - 17 . Possuem moléculas de superfície CCRG .
• Função das células TH 17
Combatem os microrganismos através do recrutamento deneutrófilospara os locais de infecção , que ingerem e matam o
patógeno .
As células TH n e TH 17 funcionam cooperativamente na elimi -
nação de microrganismos por fagócitos .
Esse tipo celular contribui para a patogênese .
de muitas doenças inflamatórias .
- A IL - 17
× estimula a produção de substânciasantimicrobianos
.
× induz a inflamação rica em neutrófilos pois
estimula a produção de outras citocinas querecrutamneutrófilos para o local de ativação das
células T .
→ I L - 22
× mantém a integridade do epitélio ao estimular
as reações de reparação e pela indução de peptídeos
antimicrobianos .
- A IL - 21
× necessária para geração de células Tauxiliares
foliculares para estímulo das células B noscentrosgerminativos .
• T reoj
Estimulada por ZL - 10 e TG e - B liberadas pelas APCS , é inibida quando ocorreativaçãovia Twrs . O fator de transcrição e o xp 3 é ativado e o linfócito libera ← - lo , que
atua na antünflamaãão .
Diferenciação TCD 8 +
A ativação é iniciada a partir da apresentação de antígenos via MHC I decélulasdendrítica
.
Estas são capazes de ingerir células infectadas , tumorais ou
proteínas e processar os antígenos , é o processo de apresentação cruzada .
As células TCD 4 + podem ser DEA
necessárias para resposta à infecções
virais latentes
,
tumores e transplante
de Órgãos . As células T auxiliares
secretam citocinas
que estimulam Agua
a diferenciação em TC D8 + , como
a ZL - 2 e ZL - 12 . Além disso
,
a
célula T auxiliar ativada
apresentao CD 40L
, que ao entrar em
contato com a célula dendrítica
,
faz o seu licenciamento , o que a torna mais eficiente e induz a expressão de vesti
-
mediadores .
A citocina IL - 15 promove sobrevivência das células CDs + de memória e a IL - as
induz TC D8 + de memória e previne a exaustão dos linfócitos 8 .
O linfócito citotóxico é importante para erradicar reservatório de infecções virais e
bactérias intracelular .
• Funções efetoras
As CTL matam os alvos que expressam o antígeno
associado à MHCZ da mesma classe que iniciou aproliferaçãoe não matam as células adjacentes nãoinfectadas
.
A morte é altamente específica porque ocorreformaçãode uma sinapse no local de contato entre CTL
e o alvo que expressou
o antígeno , onde são secretadas
moléculas
que
executam a morte ; assim , não hádifusão
para as células vizinhas .
O
processo de morte mediada por cth consiste emreconhecimento
, ativação e golpe letal .
→ Reconhecimento e ativação
As células alvo devem expressar moléculas MHC declasse1 complexado a um peptídeo e molécula de adesão
ICAM 1
, que se ligam ao TCR ICD 8 e LFA
- 1
,respectivamente
.
A sinapse imune formada é caracterizada por um
anel que compõe uma justaposição estreita entre os CT hrs e as membranas celulares
alvo
,
mediada por LFA - n e ICAM
- 1 e uma lacuna no interior do anel .
Uma vez que as
células TC D8 + específicas para um antígeno forem diferenciadas em
CTL o completamente funcionais , elas podem matar qualquer célula nucleada queexibaesse antígeno .
ADAM
→ Morte da célula - alvo
O principal mecanismo de morte é a
liberação de proteínas citotóxicosarmazenadasdentro de grânulos citoplasmático
na célula alvo
,
desencadeando aapoptoseda mesma .
Os grânulos citoplasmático do CTL são
transportados e ficam concentrados naregiãode sinapse e os grânulos damembrana
fundem - se com a membrana JAH
mática no domínio efetor . A fusão da
membrana resulta na enocitose deconteúdo
granuloso dos CTL s para o espaço
restrito dentro do anel sináptico .
As principais proteínas citotóxicos são gran -
Zimas e peregrinas .
O mecanismo de morte independente de grânulos é mediado por interações de moléculas da
membrana da CTL com a célula alvo . Durante sua ativação , os CTL s expressam a
proteína de membrana Fas L , que
se liga ao receptor de morte Fas .
Após o golpe letal , o CTL desacopla da sua célula alvo , antes mesmo desta morrer .
A CTL não sofre dano durante a morte do alvo , isso porque a entrega do conteúdo
granuloso ocorre longe do CTL . Se houver contato , os grânulos de CTL contém umaenzimaproteolíticas chamada catepsina B , que degrada perforinas errantes .
• Exaustão das células T
Em algumas infecções virais crônicas , asrespostasda célula TC D8 + podem ser iniciadas mas
gradualmente extintas . As TCD 8 + exaustasmostramalteração funcional e fenotípica , como a
diminuição da produção de IFN 8 e aumento
da expressão de receptores inibitórios , como o PD -1
que bloqueia a ativação das CTLS .
A exaustão contribui para a cronicidade
de doenças como HIV e hepatite e .
Memória imunológica da célula T
• Central
→ Duração de anos após eliminar o invasor .
→ Intensa resposta proliferativa quando vesti mulada pelo antígeno . Depende de IL - 2 .
→ Expressão de CD 44 ; CD 62L e CCR 7 .
→ Resistente à apoptose , tem capacidade de se reproduzir e responder a IL - 2 .
→ Utiliza outras vias de continuação .
→ Manutenção de sobrevida e proliferação basal pela IL - 7 ITCD 4 + e 8 + ) e IL - 15
( TC D8 t ) .
• Efetoras
→ Duração de semanas ou poucos meses após a eliminação do invasor .
→ Quando ativadas pelo antígeno secretam rapidamente níveis elevados de citocinas
de padrão restrito .
→ Expressão diferenciada de moléculas de superfície e receptores de quimio cimas .
→ Capacidade reduzida de produzir e responder a IL - 2 e maior suscetibilidade
à apoptose .