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COMPOSTOS FENÓLICOS E FLAVONOIDES
Msc EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR- MUTAGÊNESE 
ESPECIALISTA EM QUÍMICA ORGÂNICA
DISCIPLINA DE
FARMACOGNOSIA
Profª CÉLIA AGUIAR
2018.2
COMPOSTOS FENÓLICOS
	Os compostos fenólicos são frequentes em várias espécies vegetais (SVOBODOVÁ et. al., 2003; SILVA et. al., 2010). 
	Alta diversidade estrutural
	Pertencem ao metabolismo secundário
	Núcleo básico: anel aromático onde pelo menos um hidrogênio foi substituído por um grupamento hidroxila
	Inibem a oxidação lipídica e a proliferação de fungos
	Participam de processos responsáveis pela cor, adstringência e aroma de diversos alimentos
	São metabólitos com crescente interesse farmacológico atividade anti-inflamatória, antioxidante e antibacteriana (CARVALHO; GOSMANN; SCHENKEL, 2004). 
	Funções na saúde humana: prevenção de doenças degenerativas, câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas (TSAO, 2010).
CLASSIFICAÇÃO
	DISTRIBUIÇÃO RESTRITA NA NATUREZA a maioria dos fenóis simples, pirocatecol, resorcinol, HIDROQUINONA, aldeídos derivados dos ácidos benzóico que são constituintes dos óleos voláteis, antraquinonas, xantonas, naftoquinonas >
	LARGAMENTE DISTRIBUÍDOS NA NATUREZA como os derivados dos ácidos benzóico e cinâmico, cumarinas e flavonóides.
	DERIVADOS DE POLIMERIZAÇÃO  como os taninos e lignanas.
	Fonte: Simões et al. , 1999
1. DE ACORDO COM A OCORRÊNCIA NO REINO VEGETAL
FENÓLICOS POUCO DISTRIBUÍDOS NA NATUREZA E DE POUCO VALOR TERAPÊUTICO
FENÓIS SIMPLES
Pirocatecol
	Hidroquinona
	Resorcinol
Resorcinol
PIROCATECOl, (benzenodiol)
Exceção
ARBUTINA presente na uva-de-urso (bearberry), no trigo e na pele de peras, possui a propriedade de inibir a tirosinase, portanto, a formação de melanina.
EXCEÇÕES
	Este grupo de compostos caracteriza-se por possuir em sua estrutura química o anel aromático e o grupo hidroxílico, comuns aos compostos fenólicos, e um grupamento carboxila. 
	Os ácidos fenólicos que possuem interesse terapêutico são derivados do ÁCIDO BENZÓICO (C6-C1) ou do ÁCIDO CINÂMICO (C6-C3) (cafeico, ferúlico, p-cumárico)
ÁCIDOS FENÓLICOS
Ácido benzoico
Ácido cinâmico
LARGAMENTE DISTRIBUÍDOS NA NATUREZA
(Ácido Salicílico)
Ácido gálico
Ácido p-cumárico
Ácido caféico
Ácido clorogênico
DERIVADOS DE POLIMERIZAÇÃO 
CLASSIFICAÇÃO: de acordo com a complexidade da molécula
	ESQUELETO BÁSICO	CLASSE DE COMPOSTO
	C6	fenóis simples, benzoquinonas
	C6-C1	ácidos fenólicos
	C6-C2	acetofenonas e ácidos fenilacéticos
	C6-C3	Fenilpropanóides: ácidos cinâmicos e compostos análogos, cumarinas etc
	C6-C4	Naftoquinonas
	C6-C1-C6	Xantonas
	C6-C2-C6	Antraquinonas
	C6-C3-C6	Flavonóides
	(C6-C3)2	Lignanas
	(C6-C3-C6)2	Diflavonóides
	(C6)n	Melaninas vegetais
	(C6-C3)n	Ligninas
	(C6-C1)n	Taninos hodrolizáveis
	(C6-C3-C6)n	Taninos condensados
PROPRIEDADES GERAIS
	Geralmente não são encontrados no estado livre, mas sob a forma de ésteres/heterosídeos; 
	São muito reativos quimicamente;
	Por serem fenólicos possuem características ácidas;
	Podem formar pontes de hidrogênio e se complexar com metais e proteínas;
	Por serem aromáticos apresentam intensa absorção na região do U.V.
	São facilmente oxidáveis, tanto por enzimas vegetais específicas quanto por metais (ferro e manganês), luz, calor, meio alcalino ocasionando escurecimento das suas soluções ou dos compostos isolados;
	Contribuem para o sabor, odor e coloração de muitos vegetais, sendo importantes pela utilização como flavorizantes e corantes de alimentos e bebidas.
HETEROSÍDEO
	Fração glucídica + aglicona;
	São constituídos por C,H e O, podendo ainda ter N e S;
	As ligações são do tipo semi-acetálica;
	De acordo com o tipo de átomo que precede a união entre a fração glucídica e a aglicona: O-Hetrosídeos; C- Hetrosídeos; N- Hetrosídeos; S- Hetrosídeos;
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Compostos fenólicos
Simples
Heterosídicos
Hidroquinona
Rutina (glicose + ramnose)
PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
Contribuem para o sabor, odor e coloração de diversos vegetais usados como flavorizantes e corantes de alimentos e bebidas;
Muitos são constituintes de óleos voláteis e alguns são aromatizantes tradicionais como: ácido cinâmico (canela) e vanilina (baunilha);
Atividade antioxidante.
Guaiacol
Guaifenesina (éter Glicérico do Guaiacol)
Hidroquinona
EXPECTORANTES
Inibidora da síntese de melanina.
Analgésico tópico 
Colerética e hipocolesterolêmica 
	ANTIOXIDANTES são substâncias capazes de atrasar ou inibir a oxidação de um substrato oxidável. 
FUNÇÂO: proteger as células sadias do organismo contra a ação oxidante dos radicais livres.
Mamão - β-caroteno
Uva - ácido elágico 
Brócolis - flavonóides 
Salsa - flavonóides 
Laranja - vitamina C
 Morango - vitamina C
Chá - catequinas 
. FONTES DE ANTIOXIDANTES NA DIETA
NATURAIS Vitaminas antioxidantes ( A, C e E (os tocoferóis α, β, γ, δ) β caroteno, os ácidos fenólicos e Minerais antioxidantes (selênio, zinco e cobre), flavonoides, os extratos de plantas, como alecrim e sálvia etc. 
Sintéticos BHA (butil-hidroxi-anisol ), BHT (butil-hidroxi-tolueno),PG (propil galato) e TBHQ (terc-butil-hidroquinona).No Brasil, o uso destes antioxidantes é controlado pelo Ministério da Saúde, que limita a 200mg/kg para uso de BHA e TBHQ, e 100mg/g para o uso de BHT, como concentrações máximas permitidas
Curry - curcumina 
Vinho - quercetina 
Noz - polifenóis 
Cenoura - β-caroteno
 espinafre - clorofilina Tomate - carotenóides Repolho - taninos
O2 oxigênio singlete O2 - radical superóxido OH· radical hidroxila NO· óxido nítrico ONOO- peroxinitrito Q· radical semiquinona
Radicais livres
ANTIOXIDANTES
PRINCIPAIS CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS AO ESTRESSE OXIDATIVO
	Aterosclerose
	Câncer
	Disfunção pulmonar
	Cataratas
	Artrite e doenças inflamatórias
	Diabetes
	Choque, traumas e isquemias
	Doença renal
	Esclerose múltipla
	Doença de Parkinson
	Mal de Alzheimer
	Lesões de pele
	Doenças cardiovasculares
	Malária
	Envelhecimento
	AIDS
Fonte: GIADA, M. de L. R., MANCINI FILHO,J. , Publ. UEPG Ci. Biol. Saúde, Ponta Grossa, 12 (4): 7-15, dez. 2006
ALCACHOFRA (Cynara scolymus L.)
	Folhas
	Ácidos fenólicos: diminuir o colesterol ruim (LDL); diurético.
	Marcador: Cinarina (ácido 1,3 dicafeoilquínico) é a principal responsável pelas atividades colagoga e colerética da droga
Ácido caféico
Flavonoides
Ácido clorogênico
PRINCIPAIS METABÓLICOS SECUNDÁRIOS
Indicação: colerético (estimula produção da bile pelo fígado), colagogo (estimula a eliminação da bile pela vesícula biliar).
Insuficiência hepatorenal e hiperlipemia
Indicado para facilitar a digestão e aliviar o desconforto abdominal, gases e náuseas resultantes da deficiência na produção de Bile.
Contraindicado na gravidez e lactação
	São pigmentos naturais importantes e nas plantas tem como função principal proteger estes organismos contra agentes oxidantes (Lopes et al., 2010) ATIVIDADE ANTIOXIDANTE
	Basicamente, todos os flavonoides são constituídos por três anéis, onde os seus carbonos podem sofrer variações químicas, como hidroxilação, hidrogenação metilação e sulfonação, proporcionando a formação de inúmeros compostos flavonoides, que são agrupados em classes (Georgiev et al., 2014). 
	Até o momento, em testes com animais, estes compostos demonstram ter ação terapêutica, como por exemplo, aos sistemas imunológico, circulatório, cardiovascular e nervoso (Georgiev et al., 2014). 
São polifenólicos de origem vegetal, cuja síntese não ocorre na espécie humana (Lopes et al. 2010). 
FLAVONOIDES
*
FLAVONOIDES: MAIS DE 8.000 MOLÉCULAS.
Presentes em frutas, vegetais, sementes, castanhas, plantas.
Possuem propriedades farmacológicas importantes:
antioxidantes, anti-inflamatórios, antivirais, antibacterianos, anticarcinogênicos, antitrombogênicos.
FLAVONOIDES –Funções no vegetal
	Fenólicos mais importantes no reino vegetal
	Proteção dos vegetais contra os raios ultravioleta e visível;
	Proteção contrainsetos, fungos, vírus e bactérias;
	Atração de animais com finalidade de polinização;
	Antioxidantes; 
	Controle da ação de hormônios vegetais;
	Agentes alelopáticos;
	Inibidores de enzimas.
	
OCORRÊNCIA
	AMPLAMENTE DISTRIBUÍDOS NO REINO VEGETAL.
	ABUNDANTES NAS ANGIOSPERMAS.
 Folhas
 Flores
 Frutos
 	sementes
 Raízes 
 
Cascas
NÚCLEO FUNDAMENTAL 
NÚCLEO FUNDAMENTAL DOS FLAVONOIDES.
O núcleo fundamental é constituído de 15 átomos de carbonos agrupados em 3 anéis (C6-C3-C6): núcleo flavilium.
2
1
A
B
C
O	
3
10
6
7
8
5
9
2'
4'
5'
6'
4
1'
3 '
O
Heterosídeo
Flavonoide glicosilado
Muito pouco solúveis em água, solúveis em solventes de polaridade intermediária e apolares.
Solúveis em água, álcoois e outros solventes orgânicos polares, insolúveis em solventes orgânicos apolares.
Aglicona (Genina)
FORMAS: LIVRE e HETEROSÍDICA
livre
combinada
FRAÇÃO GLUCÍDICA
GLICOSE
RAMNOSE
GALACTOSE
XILOSE
RUTINOSE
NEOHESPERIDOSE
Flavona
FLAVONOL
Chalcona
AURONA
ISOFLAVONA
TIPOS DE FLAVONOIDES
OH
DI-HIDROFLAVONOIDES
	Flavanonas, Flavononóis e Di-hidrochalconas
Ausência da ligação dupla
Dihidroflavonol
Dihidroflavona
DIHIDROFLAVONOIDES
Di-hidroflavonoide
Biflavonoide
Flavanona
Neoflavonoide
FLAVANONOL
DIHIDROCHALCONA
Ausência da ligação dupla
OH
	Dímeros de flavonas e de flavanonas – raro chalconas
CATECOIS ou CATEQUINAS
Ligação C4 –C6 Ligação C4 – C8
	Precussores dos Taninos Condensados
Vitexina
(Apigenina-8-C-glicosídeo)
Isovitexina
(Apigenina-6-C-glicosídeo)
O
A
B
O	2
C
3
10
6
7
8
5
9
2'
3'
6'
4
1'
Flavonoide c-glicosilado C6 C8
Ligação açúcar+ aglicona = carbono-açúcar
C-HETEROSÍDEOS
Flavonoide o-glicosilado C3 C5 C7
Ligação açúcar + aglicona = Aglicona - Oxigênio- açúcar
O
A
B
O	2
C
3
10
6
7
8
5
9
2'
3'
4'
5'
6'
4
1'
Apigenina-7-O-glicosídeo
A
C
B
O-HETERÓSIDOS
Vitexina
(Apigenina-8-C-glicosídeo)
Orientina
ANTOCIANINAS
Pigmentos: coloração das pétalas de flores (cores azul, roxa e tonalidades de vermelho, violeta encontrada em flores, frutos, folhas, caules e tubérculos de plantas);
Cor vermelha de vinhos, frutas e doces;
Agentes polinizadores
Importantes para indústria de alimentos -> edulcorantes;
Solúveis em água e instáveis em altas temperaturas, luz, pH;
Cianidina, delfinidina e malvidina.
As antocianinas  ação anti-inflamatória  inibição de liberação e de síntese de substâncias endógenas, que promovem inflamação como a histamina. Por este efeito as antocianinas apresentam forte ação antialérgica (AMELLAL et al., 1985).
	Propriedade antioxidante marcante por serem quelantes de metais e captadores de radicais livres. Essa atividade antioxidante também está ligada a inibição de enzimas cicloxigenase, lipoxigenase, NADPHoxidade, xantina-oxidase e fosfolipase, e estimulação de enzimas com atividade antioxidante como a catalase e a superóxidodismutase (TRUEBA; SÁNCHEZ, 2001). 
Doenças cardiovasculares
	Evidências de ação anticancerígena
	Atividade hormonal
O
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
	Não está claro que sejam indispensáveis para o homem;
	Os humanos ingerem flavonoides diariamente (frutas, vinho, cereais, corantes alimentares etc);
	Não há como comprovar as inúmeras atividades biológicas;
	Emprego terapêutico é vasto e benéfico (anti-inflamatório, antimicrobiano e antioxidante (antiviral, antitumoral, hormonal, anti-hemorrágico);
	Alguns medicamentos são feitos a partir de flavonoides tratamento de doenças circulatórias e sensação de peso nas pernas, (varizes, edema, úlceras varicosas, e de estase, hemorroidas); atividade esterogênica e fragilidade óssea osteoporose.
AÇÃO TERAPÊUTICA
	Ação sobre a permeabilidade dos capilares (protetora ou tônica venosa, atua em hemorragia e fragilidade capilar, aumentando a resistência vascular). Ex. Rutina e hesperidina
	Ação anti-inflamatória (semelhante a da cortisona, inibe a enzima cicloxigenase, a COX). Ex. hesperidina e diosmina
	Antioxidante (atua na captura e neutralização de substância oxidantes, como o peróxido e as hidroxilas) 
	anti-alérgico (inibe a histamina)
	potenciação do ácido ascórbico (vitamina C) e vitamina E, pois atua por sinergismo
	Antiviral
	Antiucerogênico
	Anticarcinogênico (inibe a síntese da enzima ornitina-descarboxilase)
	Bactericida
	Conferem cor e sabor.
	Red Clover (Trifolium pratenses)
	Família: Fabacea
	Contém 4 isoflavonas estrogênicas: daidzeina, genisteina,biochanina A e formononentina.
	Necessitam de tratamento longo prazo;
	Vantagem: dose única ao dia.
Daidzeina	Genisteina
Biochanina A
Formononentina
DROGAS COM ISOFLAVONAS
No mercado farmacêutico brasileiro, existem fármacos contendo a ipriflavona para a reposição hormonal ou para o tratamento e prevenção da osteoporose, diminuindo a liberação de cálcio ósseo e a reabsorção óssea (SIMÕES, 2007), bem como as isoflavonas.
=
 tratamento da Osteoporose pós-menopausica e senil
	É a cópia sintética da daidezeína
	Dose 600mg
Soja - Glycine max L. Isoflavonas de soja
	Família: Fabacea SementesDistribuição taxonômica restrita
	Evidências que auxilie: doenças cardiovasculares, câncer, osteoporose e diabetes.
Raramente ocorrem conjugadas a açúcares.
Por apresentarem ação estrogênica, são denominadas de fitoestrógenos!
FLAVONOIDES NA TERAPÊUTICA
Varizes, hemorróidas,
coagulação sanguínea
HESPERIDINA
DIOSMINA
Não são fitoterápicos!
	Família: Ginkgoacea
	Folhas
	24% Ginkgoflavonoides (22 a 27%): quercetina, canferol e isorhamnetinadiminui a fragilidade capilar.
	Terpenolactonas (5 a 7%): ginkgolídeos A, B,C,J e bilobálídeo
	inibem a FAP (Fator Ativador de Plaquetas).
	Doença senil e arteriopatias; vasodilatador arteriolar, reforça a resistência capilar; inibe a ciclo e lipoxigenase, inibe a agregação plaquetária e eritrocitária, diminui a permeabilidade capilar.
	Interação: Hypericum perforatum, diuréticos tiazídicos e omeprazol.
Ginkgo biloba L.
Quercetina
canferol
isorhamnetina
Passiflora spp
	Família: Passifloriaceae
	Folhas e partes aéreas
	P. edulis; P. alata	e P. incarnata
	Flavonoides C-glicosilados
	Ação calmante
Passiflora edulis
Nativa
Nativa
Passiflora incarnata
Não nativa
Passiflora alata
	Citrus spp.
	C. sinensis – laranja doce
	C. reticulata – tangerina
	C. grandis - toranja
	Família: Rutaceae
	Folhas e frutos
	Flavanonas e Flavonas (citroflavonóides)
	Ação antitrombótica
FLAVONOIDES CÍTRICOS
Toranja
Naringina
Os frutos tem óleos essenciais, pectinas e flavonoides, além de endocarpo comestível
No pericarpo há sobretudo glicosídeos de flavanonas (hesperidina, neohesperidina, narigina) e glicosídeos de flavonas (diosmina)
A composição varia conforme a espécie: a laranja amarga contem neohesperidina e naringina e, a doce contem hesperidina.
Utilizados puros ou em associação, nos tratamentos de Insuficiência venolinfática crônica, na fragilidade capilar e nos sintomas funcionais da crise hemorroidal.
OBRIGADA!!!!!
FLAVONOIDES
O mecanismo de AÇÃO ANTIVIRAL dos flavonoides ocorre por meio da ligação com glicoproteínas do envelope viral e receptores celulares modificando sua estrutura química e bloqueando o sitio de ligação do vírus (DOS SANTOS, D. S. e RODRIGUES, M. M. F., 2017)
Quercetina
Os flavonoides como inibidores de células tumorais, por serem antioxidantes, controlando assim a proliferação celular e desempenhando o bloqueio da oncogênese por mecanismos que modulam enzimas da via metabólica carcinogênica (AMADO et al., 2011; HUNG et al., 2009). 
1
	A atividade anti-inflamatória  inibir as vias de ciclooxigenase (COX) e lipoxigenase, as quais desempenham um papel importante como mediadores inflamatórios (SIMÕES et al., 1988; FERRANDIZ; ALCARAZ, 1991). Segundo Moroney et al. (1988), as enzimas COX e 5-lipoxigenase estão envolvidas na libertaçãode ácido araquidônico, o qual está envolvido na formação de leucotrienos que é um ponto de partida para uma resposta inflamatória geral. 
	Efeitos anti-inflamatórios in vivo e in vitro aparecem na literatura para os compostos DIOSMINA e HESPERIDINA, de forma que a atividade anti-inflamatória tem sido atribuída à inibição da síntese de prostagladinas PGE2 e PGE2a e à atividade antioxidante (GARG et al., 2001). 
Diosmina
1. Reação com cloreto férrico (FeCl3) –reação geral para detecção de FENÓIS
Reação positiva: Desenvolvimento de coloração verde-escuro, violeta e azul (figura
1).
Fundamento do método: Fenóis são compostos instáveis, assim, todos os fenóis são facilmente oxidáveis. As hidroxilas fenólicas são redutoras e, portanto, se oxidam com facilidade, resultando em substâncias coradas. A cor destes produtos de oxidação se deve ao seu elevado grau de conjugação. Oxidantes, como o cloreto férrico (FeCl3), favorecem a reação. O teste com cloreto férrico, portanto, serve para a caracterização de polifenóis em geral.
Figura 1: Resultado da reação de diferentes extratos com cloreto férrico.
A: Reação negativa. B: Reação positiva.
A
B
2. Reação de CIANIDINA ou SHINODA- reação para detecção de FLAVONÓIDES
Transferir 2 mL do extrato filtrado para uma cápsula de porcelana e aquecer até secura em banho-maria (50 ºC), cuidando para que não haja carbonização do resíduo. Deixar esfriar. Adicionar ao resíduo da cápsula 0,2 mL de clorofórmio para eliminação da clorofila, ainda no banho-maria. Desprezar esse resíduo. Redissolver o resíduo restante na cápsula com 1mL de etanol 70% e transferi-lo para um tubo de ensaio. Verter CUIDADOSAMENTE, pelas paredes do tubo de ensaio grande, cerca de 1 mL de HCl concentrado e adicionar pequena quantidade de magnésio em pó (cerca de 200 mg)
(CUIDADO! Poderá ocorrer projeções, reação exotérmica). Observar o desenvolvimento de coloração (tabela 1).
	COMPOSTO
	DESENVOLVIMENTO DE COR
	Flavona	amarelo a vermelho
	Flavonol	vermelho a vermelho-sangue
	Dihidroflavonol 	vermelho a vermelho-sangue
	Flavanona 	vermelho a violeta
	Deriv. antociânicos 	vermelho para rosa
	Chalconas	Negativo
	Auronas
	Negativo
	 Dihidrochalconas
	Negativo
	Isoflavonas
	Negativo
	Isoflavononas
	Negativo
O
O
C
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2
O
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O
C
H
2
O
+
O
H
O
O
R
1
R
2
R
3
Carboidrato
Carboidrato