Doença Autoimune 1

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Doença Autoimune
22 – AUTOIMUNIDADE:
• autoimunidade: falha nos mecanismos de autotolerância em células B ou T.
• a tolerância a esses antígenos próprios é normalmente mantida por processos de seleção que previnem a maturação de linfócitos T autorreativos.
• A perda da tolerância pode ocorrer se esses linfócitos autorreativos não forem eliminados antes ou depois da sua maturação.
MECANISMOS GERAIS
• Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B (tolerância central).
• números e funções defeituosas de linfócitos T reguladores (tolerância periférica).
• ativação excessiva de células T.
• Anomalia de células T auxiliares também pode levar a produção de autoanticorpos por células B.
OBS: alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação ou lesão que podem levar à exposição dos antígenos próprios que normalmente ficam ocultos do sistema imunológico. (sequestro linfocitário). Ou ainda por influencias hormonais, que desempenham um papel em algumas doenças autoimunes, como no caso da lúpus que tem uma incidência muito maior em mulheres do que em homens e que em camundongos foi comprovado que o tratamento por androgênios retardada a doença.
• os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e as causas ambientais, como infecções e lesões teciduais locais.
CLASSIFICAÇÃO GERAL:
• Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgãos específicos. 
• Por exemplo, a formação de complexos imunológicos circulantes normalmente produzem doenças sistêmicas como o lúpus eritematoso (hipersensibilidade tipo III).
• Em contrapartida, as resposta de autoanticorpos ou de células T autorreativas com distribuição tecidual levam a doenças órgão-especificas como a miastenia grave, diabetes tipo I e esclerose múltipla (hipersensibilidade tipo II).
• Os órgãos-alvo comuns em doenças órgãos-especificas incluem a tireóide, adrenais, o estomago e o pâncreas. 
• Por outro lado, as doenças órgão-inespecificas, que incluem os distúrbios que envolvem a pele, os rins, as articulações e os músculos.
• Os mecanismos de dano imunopatologico variam conforme a localização da doença. 
• Quando o antígeno esta localizado em um órgão particular, a hipersensibilidade tipo II e as reações mediadas por células são as mais importantes. 
• Na auto-imunidade órgão inespecífica, a deposição dos complexos imunes promove a inflamação através de uma variedade de mecanismos, incluindo ativação do complemento e recrutamento de fagócitos.
• Pode-se dividir as doenças em
Doenças auto-imunes associadas à resposta humoral
• Resultam da ligação de anticorpos auto-reativos levando às respostas de hipersensibilidade tipo II e III. 
• Normalmente são anticorpos do isotipo IgG, mas pode ocorrer também com IgM. 
• As células T auto-reativas estão presentes, mas sua função é apenas de ativação de células B auto-reativas.
• Ocorre ativação do complemento, e opsonização de células danificadas, promovendo respostas inflamatórias que aumentam o dano ao tecido próprio. 
• Exemplos: Anemia hemolítica auto-imune (II), Síndrome de Goodpasture (II), Febre reumática (II), tireóide de Hashimoto (III), Artrite Reumatóide (III), SLE (II ou III)
Doenças auto-imunes associadas à resposta celular
• As respostas de hipersensibilidade do tipo IV envolvem lesões mediadas por células que levam a doenças auto-imunes. 
• Pode ocorrer através dos macrófagos ativados por células T auxiliares ou pode ser através do LT citotóxico.
Exemplos: diabetes tipo 1, esclerose múltipla, artrite reativa e artrite reumatóide.
MECANISMOS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES:
• indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade às doenças, e estes genes agem com fatores ambientais para causar as doenças.
• As infecções podem promover a autoimunidade por meio de dois mecanismos principais:
1) ATIVAÇÃO ESPECTADORA: 
• infecções de tecidos específicos podem induzir respostas imunológicas inatas que recrutam leucócitos para dentro dos tecidos e resultam na ativação de APC teciduais. 
• Essas APC começam a expressar coestimuladores e secretam citocinas ativadoras de células T, resultando no colapso da tolerância. 
• Assim, a infecção resulta na ativação de células T que não são específicas para o patógeno infeccioso.
2) MIMETISMO MOLECULAR: 
• Microrganismos infecciosos podem conter antígenos que tem reações cruzadas com antígenos próprios, então as repostas imunológicas aos microrganismos podem resultar em reações contra esses antígenos próprios. 
• Este fenômeno é chamado de mimetismo molecular, porque os antígenos dos microrganismos imitam os antígenos próprios, desenvolvendo respostas contra os próprios também.
22 – HIPERSENSIBILIDADE TIPO II 
• É mediada mediada por anticorpos da classe IgG ou IgM ligados a células ou tecidos específicos. 
• O dano causado fica restrito aos tecidos ou às células portadoras do antígeno alvo. 
• Os anticorpos contra antígenos teciduais causam doenças por meio de três mecanismos principais:
1) se ligam ao antígenos de superfície celular e podem opsonizar células ou podem ativar o complemento, o que resulta na produção de proteínas do complemento que opsonizam células. As células Opsonizadas são fagocitadas e destruídas por fagócitos, gerando lesão tecidual.
2) anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos que se ligam a eles. Esses leucócitos ativados também causam lesão tecidual. Os anticorpos que causam doenças celulares ou teciduais especificas são auto anticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, que é mediada por anticorpos IgG e IgM e efetuada por neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e células NK.
3) respostas contra hemácias em transfusões de sangue.
As reações da hipersensibilidade tipo II podem ser:
• Destrutivas: o anticorpo reage com o próprio antígeno na superfície celular. Ex: anemias hemolíticas ou trombocitopenias autoimunes.
• Bloqueadoras: o anticorpo bloquea o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impendindo sua atuação. Ex: miastemia grave.
• Ativadoras ou estimuladoras: os anticorpos funcionam como agonistas. Ex: hipertireoidismo, onnde os anticorpos agonistas de receptores de TSH se ligam a eles e aumentam a produção de T3 e T4.
REAÇÕES CONTRA ERITRÓCITOS E PLAQUETAS
Transfusão com sangue incompatível: em que o receptor torna-se sensibilizado aos antígenos de superfície dos eritrócitos do doador.
DHRN: em que a mulher grávida torna-se sensibilizada aos eritrócitos fetais.
Anemias hemolíticas auto-imunes: 
• o paciente torna-se sensibilizado às proteínas de membrana de seus próprios eritrócitos. 
• Assim, esses eritrócitos sofrem opsonização e fagocitose, lise que é mediada pelo complemento.
• As anemias hemolíticas auto-imunes podem ser divididas em três categorias, conforme o fator desencadeante:
- Anticorpos reativos ao calor, que reagem com o antígeno em temperaturas de 37°C. (os auto-anticorpos reativos ao calor são frequentemente encontrados contra os antígenos do sistema Rh).
- Anticorpos reativos ao calor, que reagem com o antígeno apenas em temperaturas inferiores a 37°C. (são primariamente da classe IgM e excelentes fixadores de complemento).
- Anticorpos produzidos por reações alérgicas a drogas. (drogas podem provocar reações de hipersensibilidade contra células sanguineas, incluindo eritrócitos e plaquetas, de maneiras diferentes).
Trombocitopênica autoimune: 
• reações autoimunes contra proteínas da membrana das plaquetas, através da opsonização e fagocitose dessas plaquetas. 
• Manifestações: sangramento.
• mediada primariamente por macrófagos esplênicos.
• A condição se desenvolve mais frequentemente após infecções bacterianas ou virais, mas pode tambem estar associadas com doenças auto-imunes, inclusive com lúpus.
Lupos eritematoso sistêmico: 
• reações aos neutrófilos e linfócitos estão associadas com lúpus eritematoso sistêmico. 
• O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica, multissistêmica, de causa desconhecida e de natureza auto-imune, caracterizadapela presença de diversos auto-anticorpos
 REAÇÕES CONTRA ANTÍGENOS TECIDUAIS
Febre reumática aguda:
• o antígeno da parede celular de estreptococcus se relaciona com antígenos miocárdios, o que faz com que o sistema imune realize uma reação cruzada com antígenos do miocárdio (mimetismo molecular).
Doença de Graves:
• ocorre quando o antígeno alvo do sistema imune é o receptor do TSH. 
• anticorpos se ligam a receptores de TSH, aumentando a produção de T3 e T4, dando origem a um hipertireoidismo.
Sindrome de Goodpasture
• Pacientes com nefrite possuem anticorpos para componentes da membrana basal do glomerulo.
• Esse anticorpo geralmente é da classe IgG. 
• Essa condição geralmente resulta em uma necrose severa do glomérulo, com deposição de fibrina, podendo destruir o rim.
Pênfigo
• doença ulcerativa grave da pele e das membranas mucosas.
• Os pacientes apresentam auto-anticorpos contra componentes do desmossomo, que formam junções entre as células epidermais.
• Os anticorpos rompem a adesão, levando à desintegração da epiderme.
Miastenia grave
• É uma condição em que há uma fraqueza muscular extrema
• Acetilcolina: neurotransmissor que medeia a contração muscular.
• Os receptores para acetilcolina localizam-se onde os neurônios entram em contato os músculos. 
• A transmissão dos impulsos nervosos para o músculo ocorre como consequência da liberação da acetilcolina do nervo terminal e sua difusão através da fibra nervosa.
• Essa condição decorre da atuação de anticorpos como um anti-receptor de acetilcolina, interferindo na transmissão do impulso nervoso e provocando o enfraquecimento rápido dos músculos.
23 – HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
• envolvem anticorpos contra antígenos solúveis no soro, levando à formação de complexos imunes circulantes. 
• Os complexos imunes são formados a cada encontro do antígeno com o anticorpo e geralmente são eficientemente removidos pelo sistema fagocitico mononuclear.
• O dano ocorre quando esses complexos se depositam inespecificamente em tecidos ou órgãos.
• O dano mediado pelo complemento e pelas células efetoras que se segue é a reação de hipersensibilidade do tipo III.
TIPOS DE DOENÇA POR COMPLEXO IMUNE
• As doenças resultantes da formação de complexos imunes podem ser classificadas em três grupos: 
Infecção persistente
• Os efeitos combinados de uma infecção persistente de baixo grau e uma resposta fraca por anticorpos levam à formação crônica de complexos imunes e a uma eventual deposição destes complexos nos tecidos.
• Ex: hanseníase, malaria, febre hemorrágica da dengue, hepatite viral e endocardite estafilococia infecciosa.
Doença auto-imune
• A doença por complexos imunes é uma complicação frequente das doenças auto-imunes, em que a produção contínua de auto-anticorpos leva a uma formação prolongada de complexos imunes.
• Os sistemas responsáveis pela remoção destes complexos (fagócitos mononucleares, eritrócitos e complemento) tornam-se saturados, e os complexos passam a se depositar nos tecidos.
• Ex: artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e polimiosite.
Inalação de material antigênico
• Complexos imunes podem ser formados nas superfícies corporais, após a exposição a antígenos extrínsecos.
• Estas reações podem ser observadas nos pulmões após a inalação repetida de material antigênico de fungos, plantas ou animais.
• São produzidos anticorpos circulantes para esses antígenos, que são primariamente da classe IgG, e não da classe IgE, normalmente encontrados nas reações de hipersensibilidade tipo I.
• Quando o antígeno é inalado, complexos imunes locais são formados nos alvéolos pulmonares, levando à inflamação e fibrose.
Doença do soro os complexos imunes circulantes depositam-se nos tecidos e nas paredes dos vasos sanguineos, levando a um aumento da permeabilidade vascular e a doenças inflamatórias como glomerulonefrite e artrite.
Reação de Arthus
• Um animal é imunizado repetidamente ate que sejam observados níveis apreciáveis de anticorpos no soro.
• Após a injeção subcutânea ou intradermica do antígeno, desenvolve-se uma reação no local da injeção, algumas vezes com edema e hemorragia marcantes.
• A reação atinge um pico depois de 4-10horas, então desaparece e geralmente é mínima por volta das 48 horas.
• A deposição inicial do antígeno, anticorpo e complemento na parede do vaso é seguida pela infiltração neutrofilica e agregação plaquetaria intravascular.
• Esta reação plaquetaria pode levar a uma oclusão e necrose vascular nos casos graves.
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).
• Doença crônica autoimune multissitemica, que afeta principalmente as mulheres.
• Principais manifestações: erupções, artrite, gromerulonefrite, anemia hemolítica, trombocitopenia, etc.
• Muitos autianticorpos são encontrados em pacientes com SLE.
• os complexos imunes desses autoanticorpos e seus antígenos específicfos são responsáveis pela glomerulonefrite, artrite e vasculite que envolve pequenas artérias por todo o corpo.
• A anemia hemolítica e a trombocitopenia se devem a autoanticorpos contra eritrócitos e plaquetas.
OBS: o principal teste para diagnóstico dessas doenças é a presença de anticorpos antinucleares.
• há que se chamar atenção para a predisposição genética no desenvolvimento do LES.
Artrite Reumatóide
• Doença inflamatória que envolve pequenas e grandes articulações, incluindo dedos, ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos.
• A doença se caracteriza pela inflamação da sinóvia associada à destruição da cartilagem articular e osso.
• As respostas imunológicas humoral e celular podem contribuir para o desenvolvimento da sinovite.
• Células Th1, Th17, LB, plasmócitos, macrófagos e citocinas como IL-1, IL-8 e TNF, tem sido detectados no líquido sinovial.
• é um distúrbio complexo no qual fatores genéticos e ambientais contribuem para a quebra da tolerância imunológica.
• Fatores ambientais como tabagismo e algumas infecções, induzem a citrulinaçção de proteínas próprias, desencadeando a criação de novos epítopos antigênicos.
• em indivíduos geneticamente susceptíveis, a tolerância a esses epítopos falha, o que resulta em uma resposta de células T e anticporos contra proteínas próprias das articulações.
Esclerose múltipla: É uma doença causada por células Th1 e Th2 específicas para mielina.
Diabetes tipo I Destruição das células beta do pâncreas, incluindo inflamção mediada por células CD4+ Th1 reativas a antígenos das ilhotas pancreáticas, lise das células das ilhotas mediada por CTl, produção local de citocinas (TNF e IL-1) que lesam as células das ilhootas e autoanticorpos contra células das ilhotas.
Doença de Crohn: Inflamação crônica e destruição da parede intestinal, com frequente formação de fístulas.
MECANISMOS NAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III
• Os complexos imunes são capazes de desencadear uma ampla variedade de processos inflamatórios:
- Os complexos interagem diretamente com os basófilos e plaquetas (através dos receptores Fc) induzindo a liberação de aminas vasoativas.
- Os macrófagos são estimulados a liberar citocinas, como o TNFα e IL-1, importantes nos processos inflamatórios.
- Eles interagem com o sistema complemento, originando C3a e C5a (anafilatoxinas), que estimulam a liberação das aminas vasoativas (inclusive histamina e 5-hidroxitriptamina) e fatores quimiotáticos dos mastocitos e basófilos. O C5a também é quimiotático para os basófilos, eosinofilos e neutrófilos.
- As aminas vasoativas liberadas por plaquetas, basófilos e mastocitos provocam retração endotelial e assim aumentam a permeabilidade vascular, permitindo a deposição de complexos imunes nas paredes dos vasos.
- Os complexos depositados continuam a gerar C3a e C5a.
- As plaquetas também podem sofrer agregação no colágeno exposto da membrana basal do vaso, auxiliadas pelas interações com as regiões Fc dos complexos imunes depositados, formando microtrombos.
Os polimorfonucleares são quimiotaticamente atraídos ao local pelo C5a, e tentam internalizar os complexos depositados, mas são incapazes de fazê-lo porque os complexos estão ligados às paredes dosvasos. Portanto, os polimorfonucleares liberam seus conteúdos lisossomais por exocitose no local de deposição.
Se liberadas no sangue, estas enzimas lisossomais são rapidamente neutralizadas por enzimas inibidoras séricas. Mas se as enzimas forem liberadas nos tecidos portadores dos complexos, os inibidores séricos serão excluídos e as enzimas podem danificar o tecido subjacente.
PERSISTÊNCIA DOS COMPLEXOS
• Os complexos imunes normalmente são removidos pelo sistema fagocítico mononuclear: eles são opsonizados com C3b após a ativação do complemento e são removidos pelo sistema fagocitico mononuclear no baço e no fígado.
• A remoção é mediada pelo receptor para C3b do complemento, o Cr1. 
• Os pacientes deficientes de complemento são propensos ao desenvolvimento de doenças por complexos auto-imunes.
Outro fator que influencia na persistência de complexos imunes são os defeitos nos fagócitos. Os complexos imunes opsonizados, normalmente são removidos pelo sistema fagocitico mononuclear, principalmente no fígado e baço. Entretanto, quando grandes quantidades de complexo estão presentes, o sistema fagocitico mononuclear pode se tornar saturado, originando uma elevação nos níveis de complexos circulantes e uma aumento na deposição dos complexos.
OBS2: O tamanho dos complexos imunes interfere na deposição. 
• Os complexos imunes maiores são rapidamente removidos pelo fígado em poucos minutos, enquanto os menores circulam por longos períodos no organismo, porque os complexos maiores fixam complemento com muito maior eficiência e, portanto, ligam-se mais eficientemente aos eritrócitos. 
DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES NOS TECIDOS
• Os complexos imunes podem persistir na circulação por períodos prolongados de tempo; 
• os problemas começam somente quando os complexos passam a se depositar nos tecidos.
A administração de longo prazo de antagonistas das aminas vasoativas, como clorfeniramina e metilsergida, reduz consideravelmente a deposição dos complexos imunes.
Muitas macromoléculas depositam-se nos capilares glomerulares, onde a pressão sanguinea é aproximadamente quatro vezes aquela dos demais capilares. Pressão sanguinea elevada explica a tendência de formação de depósitos em determinados órgãos.
As lesões mais graves ocorrem em locais de turbulência, como desvios ou bifurcações de artérias, e nos filtros vasculares como plexo coróide e no corpo ciliar do olho.