disturbios de crescimento e alteracoes celulares

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Distúrbios de crescimento e diferenciação celulares
Introdução
Crescimento: responsável pela formação do conjunto de células que compõem os indivíduos.
Diferenciação: especialização morfofuncional das células que permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado.
Alterações:
1) No volume celular (trophos = nutrição, metabolismo): hipotrofia e hipertrofia
2) Na taxa de divisão celular acompanhado de diferenciação normal (plasia = formação): hipoplasia e hiperplasia
3) Na diferenciação celular (meta = variação, mudança): metaplasia
4) No crescimento e na taxa de diferenciação celular (dys = imperfeito, irregular): displasia
Hipotrofia
- Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, resultando em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos.
- Mecanismo básico: diminuição do anabolismo e das estruturas celulares e aumento da degradação das proteínas celulares pelo sistema ubiquitina-proteassoma.
- Hipotrofia fisiológica: senilidade (diminuição do metabolismo e consequente diminuição do ritmo de proliferação celular)
- Hipotrofia patológica
a) Inanição
b) Desuso engessamento, neuropatia diabética
c) Compressão pressão exercida por uma lesão expansiva (tumores, cistos, aneurismas, hidrocefalia)
d) Obstrução vascular diminuição da disponibilidade de O2, que é essencial para que as células mantenham seu pleno funcionamento
e) Substâncias tóxicas bloqueio de sistemas enzimáticos (ex.: chumbo e P450)
f) Hormônios deficiência de GH, TSH, HT etc geram hipotrofia generalizada
g) Inervação perda da estimulação nervosa leva a hipotrofia, como na poliomielite
h) Inflamações crônicas
- Consequências: dependem do setor atingido, da sua intensidade e do contexto dentro do qual ela ocorre
Hipertrofia
- Forma de adaptação das células e dos órgãos diante de uma maior exigência de trabalho, aumentando os constituintes estruturais e as funções celulares com consequente aumento volumétrico das células e órgãos afetados.
- Necessário ter suprimento sanguíneo o suficiente, integridade morfofuncional e inervação adequada
- Hipertrofia fisiológica: hipertrofia das glândulas uterinas na gravidez, hipertrofia dos ovários durante o ciclo menstrual
- Hipertrofia patológica: não são programadas e dependem de estímulos específicos
a) Hipertrofia do miocárdio: ocorre quando há obstrução do fluxo normal de sangue gerando sobrecarga das valvas (ex.: insuficiência valvar, insuficiência cardíaca congestiva)
b) Hipertrofia da musculatura esquelética: em atletas ocorre hipertrofia dos músculos esqueléticos em constante e intenso uso (PS: nesses atletas costuma ocorrer hipertrofia do miocárdio pois ocorre uso intenso)
c) Hipertrofia da musculatura lisa dos órgãos ocos: exemplo clássico é a hipertrofia da bexiga quando ocorre hipertrofia de próstata levando a uma estenose da uretra e aprisionamento excessivo de urina na bexiga
d) Hipertrofia de neurônios: hipertrofia de neurônios motores no hemisfério cerebral não lesado em casos de hemiplegia
e) Hipertrofia de hepatócitos: após estimulação por barbitúricos e álcool ocorre hipertrofia de hepatócitos
- Tecidos e órgãos hipertróficos aumentam de volume pelo aumento generalizado de todas as suas células, permanecendo a arquitetura do órgão inalterada
- Aumenta-se a entrada de sangue e linfa no órgão hipertrófico
- A capacidade de se hipertrofiar é diferente em cada tecido, pois para cada célula há uma dose crítica acima da qual o estimulo para hipertrofia é iniciado.
- Reversível
Hipoplasia
- Diminuição da população celular de um tecido, deixando a região afetada menor e menos pesada, mas conservando o padrão arquitetural básico.
- Mecanismo básico: diminuição do ritmo de renovação celular, aumento da taxa de apoptose ou ambos ao mesmo tempo
- Hipoplasia fisiológica: involução do timo, involução das gônadas no climatério, hipoplasia da senilidade (junto com hipotrofia)
- Hipoplasia patológica: reversíveis desde que não congênitas
a) Anemia aplásica: destruição da medula óssea; também pode ocorrer destruição das células sanguíneas
b) Tecidos e órgãos linfoides na AIDS
c) Destruição de linfócitos por corticoides
- Geralmente hipotrofia e hipoplasia andam juntas
Hiperplasia
- Aumento do número de células de um órgão ou parte dele por aumento da proliferação ou retardo na apoptose como forma de adaptação a uma sobrecarga de trabalho.
- Só ocorre em órgãos com capacidade proliferativa, requerendo as mesmas condições para a hipertrofia (suprimento sanguíneo, inervação adequada e integridade morfofuncional)
- A capacidade hiperplásica tem limites. As células não podem se dividir indefinidamente, e embora formem uma população nova (às vezes sendo até confundidas com tumores benignos), mantêm os mecanismos de controle da divisão celular
- Mecanismo básico: aumento da síntese de fatores de crescimento e de seus receptores; ativação de rotas de estímulo à divisão celular
- Processo reversível e dependente de um agente estimulador
- Hiperplasia fisiológica: compensatórias (nefroctomia, hepatectomia) e secundárias a estimulação hormonal (gravidez, puberdade, lactação etc)
- Hiperplasias patológicas: secundários à hiperestimulação hormonal
a) Síndrome de cushing e hiperplasia da suprarrenal
b) Bócio endêmico (hiperplasia da tireoide) decorrente de aumento do TSH
c) Aumento de estrógeno e hiperplasia da mama
d) Adenoma hipofisário
e) Hiperplasias inflamatórias: produção exagerada de células, fatores de crescimento e tecido de granulação etc
Metaplasia
- Mudança de um tipo de tecido adulto em outro de mesma linhagem, resultado de irritações persistentes que acabam levando ao surgimento de um tecido mais resistente.
- Mecanismo básico: inativação de alguns genes (que condicionam a diferenciação do tecido que sofre metaplasia) e desrepressão de outros (que vao condicionar o novo tipo de diferenciação)
- Pode resultar em menor proteção ao indivíduo
	ANTES
	DEPOIS
	EXEMPLO
	Epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado (NQ)
	Epitélio queratinizado (Q)
	Epitélio da boca ou do esôfago após irritação prolongada
	Epitélio pseudoestratificado cilicado caliciforme
	Epitélio estratificado pavimentoso (Q ou NQ)
	Metaplasia brônquica secundária ao tabagismo
	Epitélio mucossecretor
	Epitélio estratificado pavimentoso (Q ou NQ)
	Epitélio endocervical mucíparo que se transforma em escamoso
	Epitélio glandular seroso
	Epitélio mucíparo
	Mucosa gástrica
	Tecido conjuntivo
	Tecido cartilaginoso ou ósseo
	
	Tecido cartilaginoso
	Tecido ósseo
	
Displasia
- Alterações no crescimento e perda/redução da diferenciação das células
- não raro, as displasias estão associadas a tecidos metaplásicos ou se originam deles
- As mais importantes são as displasias de mucosas pois muitas vezes precedem cânceres nesses locais, como mucosa gástrica, colo uterino e brônquica.
- A atipia mais importante é a cariomegalia, resultante de alterações no conteúdo de DNA.
- Mecanismo básico: alterações na expressão dos genes que regulam a proliferação e a diferenciação das células
- Denominadas de neoplasias intraepiteliais, de baixo a alto grau, por se assemelharem muito com neoplasias. Ex.: neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vulvar, neoplasia intraepitelial da próstata etc
- Quanto mais grave a displasia maior o risco para evoluir para câncer.
OBS: lesões pré cancerosas
· Principalmente as displasias de colo uterino, mucosa gástrica, epitélio brônquico, epitélio glandular da próstata e epitélio vulvar
· Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são também consideradas lesões pré-cancerosas. Ex: hiperplasia do endométrio e pólipos adenomatososo do intestino grosso
Neoplasias
- Características da célula neoplásica
a) Proliferação celular descontrolada
b) Aumento do crescimento e perda da diferenciação (correlação inversa)
c) Perdem progressivamente as características de diferenciação e se tornam atípicas
d) Sofre alterações nos seus mecanismos regulatórios de multiplicação
e) Adquire autonomia de crescimento
f) Se torna independente de estímulos fisiológicos- Conceito: neoplasia é a lesão constituída pela proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda de diferenciação, em consequência de alterações nos genes que regulam crescimento e diferenciação.
- Quando ocorre em um órgão sólido, o maior número de células de uma neoplasia se chama tumor.
NOMENCLATURA DE TUMORES: CRITÉRIO HISTOMORFOLÓGICO
- Neoplasia é identificada pelo tecido que está se proliferando, adicionados sufixos e prefixos correspondentes.
a) Sufixo –oma é adicionado na denominação de qualquer neoplasia, benigna ou maligna
b) Palavra carcinoma indica neoplasia maligna de epitélios
c) Palavra sarcoma indica neoplasia maligna de tecidos conjuntivos.
d) Usando sarcoma como sufixo indica tumor maligno de determinado tecido (ex.: lipossarcoma, fibrossarcoma)
e) Palavra blastoma é usada como sinônimo de neoplasia
f) Sufixo blastoma indica neoplasia que se reproduz com características embrionárias
g) Teratomas são tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas. Benignos há diferenciação dos tecidos que formam estruturas organoides variadas e nos malignos a diferenciação é limitada, encontrando-se apenas raros esboços organoides de permeio
h) Na forma mais usual de se denominar um tumor, utiliza-se o sufixo –oma quando benigno e –sarcoma quando maligno, indicando o tecido originário como prefixo.
a. Lipoma = tumor benigno que reproduz lipócitos
b. Lipossarcoma = tumor maligno que reproduz lipócitos
c. Adenoma = tumor benigno que reproduz glândulas
d. Adenocarcinoma = tumor maligno que reproduz glândulas
e. Exceções: epônimos, como sarcoma de Ewing etc
Classificação de tumores: benignidade e malignidade
Neoplasias benignas
· Células em geral bem diferenciadas, podendo ser até indistinguíveis das células normais correspondentes
· Atipias celulares e arquiteturais discretas tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem
· Baixo índice mitótico crescimento lento crescimento adequado de vasos sanguíneos, evitando degenerações, necroses e hemorragias
· Células crescem unidas entre si, não infiltram tecidos vizinhos e formam uma massa geralmente esférica (expansiva), delimitando uma cápsula fibrosa no entorno
· Geralmente não recidivam após remoção
· Há exceções
Neoplasias malignas
· Pouco delimitados, com limites pouco precisos e comumente invadem tecidos vizinhos
· Remoção cirúrgica exige extirpação e tem grande chance de recidiva
· Alto índice mitótico
· Crescimento usualmente rápido, portanto o crescimento de vasos não consegue acompanhar levando ocasionalmente a hemorragias, necroses e ulcerações
· Células mais volumosas (cariomegalia, hipercromasia), algumas apresentam áreas de mitose, anomalias cromossômicas são comuns (tri- e tetraploidia), hipercelularidade, pleomorfismo celular, atipias intensas, tornam-se monstruosas perdendo seus contornos e morfologia ANAPLASIA
Carcinoma in situ
· Etapa inicial da evolução dos carcinomas
· Células neoplásicas restritas a camada epitelial e limitadas pela membrana basal
· Não há invasão do estroma adjacente
· “pré-cancer”
· Estágio ideal para diagnóstico
Características e propriedades das células neoplásicas
1. Bioquímicas
Grande aptidão por captar aminoácidos e sintetizar proteínas
Metabolismo dirigido principalmente para obtenção de grande qtde de energia, necessária para manter a elevada taxa de divisão celular.
Alta atividade glicolítica, que é responsável pela produção de maior parte do ATP exigido para suas necessidades
2. Adesividade
Menor adesão entre si pelas modificações e irregularidades da membrana plasmática; diminuição ou ausência de estruturas juncionais; redução de moléculas de adesão entre a célula (caderinas); diminuição da fibronectina que fixa as células ao interstício; grande eletronegatividade na face externa da MC aumentando a repulsão entre as células; diminuição de íons Ca2+ nas células que diminuem eficácia das caderinas e neutralizam as cargas negativas; liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálix; irregularidades nas MV que diminuem o contato entre as células; aumento do ácido siálico nas proteínas de MC que diminui a adesividade ao colágeno e a fibronectina.
3. Crescimento autônomo
4. Motilidade
Consequência da menor adesividade, perda do fenômeno da inibição por contato e maior desenvolvimento do seu citoesqueleto (maior síntese proteica)
5. Angiogênese
6. Capacidade de invasão e originar metástase
7. Funções celulares
Por causa das perdas de diferenciação, as células neoplásicas tendem a perder suas funções também. Alguns casos podem adqurir funções diferentes, como neoplasias não-endócrinas que secretam hormônios, caracterizando as síndromes paraneoplásicas.
Metástase
- Conceito: formação de uma nova lesão tumoral a partir de uma primeira, mas sem continuidade entre as duas
- Envolve destancamento das células da massa tumoral original, deslocamento dessas células através da MEC, invasão de vasos, sobrevivência das células na circulação, adesão ao endotélio vascular do órgão, proliferação no órgão invadido e indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia
a) células normais se encontram aderidas umas as outras por moléculas especialmente as caderinas. O destancamento de células tumorais ocorre primeiramente pela diminuição das ligações entre as moléculas de adesão
b) o deslocamento se faz pelos mesmos mecanismos de deslocamento de células na embriogenese, pois assume o fenótipo de célula móvel. Envolve a emissão de pseudópodes
c) a locomoção é orientada por fatores quimiotáticos que se originam na própria célula cancerosa (autocrino), no estroma (a partir da degradação de componentes da matriz) e em células do estroma (fibroblastos e células de defesa)
d) o deslocamento das células tumorais é facilitado pela destruição da MEC por colagenases (do grupo das metaloproteases) que degradam as várias camadas da membrana basal
e) a invasão dos vasos sanguíneos ou linfáticos se deve a propriedade de destruição da matriz, mas também é importante que as células neoplásicas sobrevivam ao meio vascular.
f) a aderência ao vaso do órgão a ser invadido segue o mesmo mecanismo da entrada de leucócitos no vaso na inflamação (OBS: inflamações nos órgãos-alvo podem favorecer a instalação de metástases)
g) a diapedese depende da ação de agentes quimiotáticos do estroma do órgão-alvo (por isso certos órgãos tem preferencia por metástases)
h) uma vez atravessada a parede vascular, ocorre o crescimento secundário necessitando-se de aporte sanguíneo (feito pela angiogenese, pelos mesmos mecanismos da angiogênese na cicatrização)
OBS: vias de disseminação neoplásitca
Linfática, sanguínea e outras (canais e cavidades naturais, movimento de vísceras e líquidos)
OBS: aspectos morfológicos
- geralmente apresentam-se macroscopicamente como nódulos múltiplos, bem delimitados, de tamanhos diversos na superfície ou na intimidade dos órgãos
Mecanismos de formação e desenvolvimento de neoplasias
1) Imortalização:
a. Autossuficiência nos sinais de entrada no ciclo celular pela aquisição da capacidade de sintetizar e liberar fatores de crescimento autocrinamente, produzir receptores para fatores de crescimento etc
b. Defeito nos mecanismos inibidores da proliferação celular. Ex: p53 e pRb
c. Diminuição da apoptose por mutações que inativam genes que favorecem a apoptose e hiperexpressão de genes antiapoptóticos
d. Distúrbio na correção de modificações no DNA
e. Síntese continuada de telomerase, mantendo assim a capacidade indefinida de replicação de células
2) Diminuição da estabilidade do genoma e poder de reparo do DNA fica mais suscetível a lesões, mutações, quebras, translocações favorecendo novas alterções
3) Angiogênese sustentada
Carcinógenos
a) Virais: Epstein barr, HPV, hepatite B, HHV 8 (herpes 8)
b) Químicos
a. Diretos: atingem diretamente o DNA. Pode ou não ocorrer reparo pelas enzimas específicas. Ex: alquilantes (de baixa potência) e acilantes
b. Indiretos: sofrem modificações químicas no organismo antes de se tornarem ativas (sofremmodificações pelo cit p450). Ex: hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, aminas aromáticas, azocompostos, nitrosaminas, alfatoxina, asbesto, cloreto de vinil
c) Radiações: ionizantes e UV atuam provocando mutações gênicas e podem ativar oncogenes ou inativar genes supressores de tumor
Etapas da carcinogênese
1) Iniciação mudanças induzidas por cancerígenos que causam modificações genômicas nas células
Torna-se menos responsiva a fatores que inibem o crescimento celular, a indutores de diferenciação ou à apoptose
As doses do agente iniciador tem efeito somatório e cumulativo, ou seja, podem gerar tumores quando administrados uma vez ou em doses fracionadas.
Pode ser induzida por uma única aplicação de um agente iniciador, mesmo que em dose baixa.
A iniciação isoladamente não é tumorigênica, mas quando seguida de promoção resulta em tumores
A iniciação promove alteração irreversível do DNA, portanto uma célula iniciada pode se transformar em tumor mesmo se a promoção vier certo tempo depois.
2) Promoção proliferação ou expansão das células iniciadas, fenômeno indispensável para a “fixação” da alteração genômica
Depende de um contato prolongado com o agente promotor, que precisa ser aplicado após o iniciador.
A promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação não causa tumor.
A promoção é reversível, já que o espaçamento na aplicação do agente promotor não produz tumores.
Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações, apenas induz crescimento, inflamação, diferenciação etc
3) Progressão modificações biológicas que tornam o câncer mais agressivo e maligno; fase do tumor clínico
Depende de mutações sucessivas nas células, as quais resultam na aquisição de propriedades mais malignas. 
O câncer é formado por células heterogêneas, ou seja, populações diferentes de células coexistem na massa tumoral. Dentro dessa visão, a partir do clone original da neoplasia vão surgindo outros, mais ou menos adaptados, que são diferentes. Em geral, a medida que o tempo passa, vao sendo selecionados os clones mais agressivos e malignos.
4) Disseminação metástase
Epidemiologia 
Homens: pulmão, pele e esôfago
Mulheres: mama e pele
Câncer que mais mata no mundo: pulmão
Câncer que mata mais rápido: pâncreas
Taxa de crescimento
Tumores de crescimento alto podem ter renovação celular alta.
O crescimento rápido é determinado pelo tempo de duplicação, fração de células em estado replicativo, taxa em que as células morrem.
a fração de crescimento influencia a suscetibilidade à quimioterapia.
O período de latência de um tumor não pode ser previsto