Proliferação e diferenciação celular

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Gutembergmann Coutinho 
Processos Patológicos Gerais 
 
 
 
 
Proliferação e diferenciação celular 
Proliferação e diferenciação celulares são processos complexos controlados por um sistema 
integrado que mantém a população celular dentro de limites fisiológicos. Alterações no 
processo regulatório resultam em distúrbios ora da proliferação, ora da diferenciação, ora das 
duas ao mesmo tempo. 
Essas lesões são agrupadas conforme a seguir. 
▶ Alterações do volume celular. 
Quando uma célula recebe estímulo acima do normal, aumentando a síntese de seus 
constituintes e o seu volume, tem-se hipertrofia. 
Se sofre agressão que resulta em diminuição da nutrição, do metabolismo e da síntese 
necessária para renovação de suas estruturas, a célula fica com volume menor, a hipotrofia 
 
▶ Alterações da proliferação celular. 
Aumento da taxa de divisão celular acompanhado de diferenciação normal recebe o nome de 
hiperplasia. 
Diminuição da taxa de proliferação celular é chamada hipoplasia ou aplasia 
 
▶ Alterações da diferenciação celular. 
Quando as células de um tecido modificam seu estado de diferenciação normal, tem-se 
metaplasia. 
 
▶ Alterações da proliferação e da diferenciação celulares. 
Quando há proliferação celular e redução ou perda de diferenciação, tem-se a displasia. 
A proliferação celular autônoma, em geral acompanhada de perda ou redução da 
diferenciação, é chamada neoplasia. 
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Hipotrofia 
A hipotrofia pode ser fisiológica, na senilidade, sem prejuízos funcionais importantes, ou 
patológica, que resulta de: 
(1) inanição: o estado de uma célula ou de um organismo que carece de um elemento 
indispensável à sua vida. A deficiência nutricional resulta em hipotrofia generalizada; 
(2) desuso. 
(3) compressão. Resulta da pressão exercida por uma lesão expansiva, como tumores, cistos, 
aneurismas etc.; 
(4) obstrução vascular. Diminuição do fornecimento de O2 e nutrientes causa hipotrofia: 
obstrução das artérias renais, por exemplo, leva a hipotrofia do rim; 
(5) substâncias tóxicas que bloqueiam sistemas enzimáticos; hormônios; perda de inervação 
e inflamações crônicas. 
 
Hipertrofia 
Hipertrofia é o aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta 
em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. 
Requisitos: 
(a) o fornecimento de O2 e de nutrientes deve suprir o aumento de exigência das células; 
(b) as células devem ter suas organelas e sistemas enzimáticos íntegros; 
(c) as células cuja atividade depende de estimulação nervosa só podem hipertrofiar se a 
inervação estiver preservada. Miocárdio desnervado, por exemplo, não se hipertrofia ou se 
hipertrofia pouco. 
 
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 A hipertrofia fisiológica ocorre em certos órgãos e em determinadas fases da vida como 
fenômenos programados (p. ex., hipertrofia da musculatura uterina na gravidez). 
 
A hipertrofia patológica não é programada e surge por estímulos variados: 
(1) hipertrofia do miocárdio. Quando há sobrecarga do coração por obstáculo ao fluxo 
sanguíneo (hipertensão arterial, estenose valvar) ou do volume de sangue (insuficiência 
valvar, shunt), a parede cardíaca sofre hipertrofia (Figura 10.2); 
(2) hipertrofia da musculatura esquelética. Em atletas ou em trabalhadores que fazem grande 
esforço físico, os músculos esqueléticos entram em hipertrofia; 
(3) hipertrofia da musculatura lisa da parede de órgãos ocos, a montante de um obstáculo. É 
o que acontece na bexiga quando há obstrução urinária (p. ex., hiperplasia da próstata) ou 
com a parede intestinal em obstruções do trato digestivo (p. ex., inflamações, neoplasias etc.); 
 
Tecidos e órgãos hipertróficos tornam-se aumentados de volume e de peso, por aumento 
volumétrico de suas células. A arquitetura básica do órgão mantém-se inalterada, mas 
aumenta o fluxo de sangue e de linfa. Algumas vezes, coexiste aumento do número de células. 
Como a hipertrofia constitui resposta a sobrecarga de trabalho, ao atingirem certo volume as 
células tendem a dividir-se ou induzem células-tronco a originar outras células. 
Os estímulos que levam a hipertrofia atuam em numerosos genes, os quais codificam diversas 
proteínas, entre elas fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento e 
proteínas estruturais. A hipertrofia é também reversível; cessado o estímulo, a célula volta ao 
normal. Na sobrecarga prolongada do miocárdio, as células hipertrofiadas sofrem apoptose, 
o que pode contribuir para insuficiência do órgão. 
 
Hipoplasia 
Hipoplasia é a diminuição da população celular de um tecido, de um órgão ou de parte do 
corpo. A região afetada é menor e menos pesada que o normal, mas conserva o padrão 
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arquitetural básico. Há várias formas de hipoplasia. Durante a embriogênese, pode ocorrer 
defeito na formação de um órgão ou de parte dele (hipoplasia pulmonar, hipoplasia renal 
etc.). 
Após o nascimento, hipoplasia resulta de diminuição do ritmo de renovação celular, aumento 
da taxa de destruição das células ou ambos os fenômenos. Hipoplasia pode ser fisiológica ou 
patológica. 
As hipoplasias fisiológicas mais comuns são a involução do timo a partir da puberdade e a de 
gônadas no climatério. Na senilidade, ao lado de hipotrofia também existe hipoplasia de 
órgãos, por aumento de apoptose. 
Entre as hipoplasias patológicas, as de maior interesse são as da medula óssea provocadas 
por agentes tóxicos ou por infecções. Disso resulta anemia aplásica (mais corretamente, 
hipoplásica), acompanhada ou não de redução do número das demais células sanguíneas. 
Outra hipoplasia importante é de órgãos linfoides na AIDS ou em consequência de destruição 
de linfócitos por corticoides. As hipoplasias patológicas podem ser reversíveis, exceto as 
anomalias congênitas. 
 
Hiperplasia 
Consiste no aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da 
proliferação e/ou por diminuição na apoptose. Hiperplasia só acontece em órgãos que 
contêm células com capacidade replicativa. Como na hipertrofia, o órgão afetado fica 
aumentado de volume e de peso (por causa do maior número de células). Em órgãos com 
hiperplasia, ocorrem aumento na síntese de fatores de crescimento e de seus receptores, 
além de ativação de rotas intracelulares de estímulo para a divisão celular. Para haver 
hiperplasia, são necessárias as mesmas condições descritas para hipertrofia, como 
suprimento sanguíneo suficiente, integridade morfofuncional das células e inervação 
adequada. 
Tal como na hipertrofia, a hiperplasia é desencadeada por agentes que estimulam funções 
celulares, sendo também uma forma adaptativa das células a sobrecarga de trabalho. Muitas 
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vezes um órgão apresenta concomitantemente hipertrofia e hiperplasia, pois uma mesma 
causa pode desencadear os dois processos. 
A hiperplasia pode ser também fisiológica ou patológica. 
Os principais tipos da primeira são hiperplasias compensadoras ou secundárias a estimulação 
hormonal, como no útero durante a gravidez ou nas mamas na puberdade ou na lactação. 
Exemplos clássicos de hiperplasia compensadora são a hepactomia com posterior 
regeneração tecidual e a nefrectomia com compensação do outro rim. 
Na hiperplasia compensadora, geralmente coexiste hipertrofia celular. 
A causa mais conhecida de hiperplasia patológica é hiperestimulação hormonal. Quando 
existe hiperfunção da hipófise, por exemplo, todas as glândulas-alvo dos hormônios 
produzidos em excesso entram em hiperplasia. 
Síndrome de Cushing (hiperplasia e hiperfunção da cortical da suprarrenal), em particular, é 
causada por adenomas ou hiperplasias funcionantes da adeno-hipófise. 
Produção excessiva de TSH provoca hiperplasia da tireoide.Em mulheres, aumento de estrógenos resulta em hiperplasia das mamas ou do endométrio, 
que tem grande interesse prático por aumentar o risco de câncer nesses órgãos. 
 
Metaplasia 
Metaplasia significa mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em 
outro da mesma linhagem: um tipo de epitélio transforma-se em outro tipo epitelial; um 
epitélio, porém, não se modifica em tecido mesenquimal. É geralmente reversível. 
Metaplasia resulta da inativação de alguns genes (cuja expressão define a diferenciação do 
tecido que sofre metaplasia) e desrepressão de outros (que condicionam o novo tipo de 
diferenciação). 
Os tipos mais frequentes de metaplasia são: 
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(1) epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou 
não. O exemplo clássico é a metaplasia brônquica (escamosa) secundária a agressão 
persistente, cujo protótipo é o tabagismo; 
(2) tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou ósseo; 
(6) tecido cartilaginoso em tecido ósseo. 
Em princípio, metaplasia resulta de agressão persistente que leva ao surgimento de um tecido 
mais resistente. No entanto, o tecido metaplásico pode resultar em menor proteção ao 
indivíduo 
Os exemplos de metaplasia mais comuns são: 
(1) agressões mecânicas repetidas, como as provocadas por próteses dentárias mal ajustadas 
no epitélio da gengiva ou da bochecha; 
(2) irritação por calor prolongado, como a causada no epitélio oral e do esôfago por alimentos 
quentes, ou a provocada no lábio pela haste de cachimbo; 
(3) irritação química persistente, como acontece com a fumaça do cigarro na mucosa 
respiratória. 
 
Displasia 
Displasia é uma condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da 
diferenciação celulares acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células 
afetadas. 
Os exemplos mais conhecidos são displasias epiteliais, nas quais ocorrem aumento da 
proliferação celular e redução na maturação das células, que podem apresentar algumas 
atipias celulares e arquiteturais. Muitas vezes, displasias estão associadas a metaplasia ou se 
originam nela. 
Também há uma associação com o câncer, porém, nem sempre uma displasia progride para 
câncer, já que pode estacionar ou até mesmo regredir. 
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Neoplasias 
As características principais das neoplasias são: 
A proliferação celular descontrolada. 
Paralelamente ao aumento da proliferação, a perda da diferenciação celular (quanto mais 
avançado é o estado de diferenciação, mais baixa é a taxa de reprodução). 
As células neoplásicas progressivamente sofrem perda de diferenciação e tornam-se atípicas. 
 
A célula neoplásica adquire autonomia de crescimento e torna-se independente de estímulos 
fisiológicos. 
As atividades celulares que se manifestam continuamente, sem regulação, são chamadas 
constitutivas; para a célula tumoral, proliferação é atividade constitutiva. 
Com essas considerações, neoplasia pode ser entendida como a lesão constituída por 
proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução 
de diferenciação, em consequência de alterações em genes ou proteínas que regulam a 
multiplicação e a diferenciação das células. 
O que diferencia uma neoplasia de uma displasia e hiperplasia é exatamente a autonomia de 
proliferação. 
As neoplasias são divididas em duas grandes categorias: benignas e malignas: 
As benignas geralmente não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro; por 
isso mesmo, podem evoluir durante muito tempo e não colocam em risco a vida do seu 
portador. 
As malignas em geral têm crescimento rápido e muitas provocam perturbações 
homeostáticas graves que acabam levando o indivíduo à morte. Na grande maioria dos casos, 
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as características macro e microscópicas das neoplasias permitem que elas sejam separadas 
em benignas e malignas. 
As neoplasias benignas e malignas têm dois componentes: 
(1) células neoplásicas clonais que constituem o parênquima tumoral, (2) estroma reativo 
feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos (pode haver a angiogênese) e números variáveis 
de células do sistema imune inato e adaptativo. 
A classificação dos tumores e seu comportamento biológico são baseados principalmente no 
componente parenquimatoso, mas seu crescimento e disseminação são criticamente 
dependentes do seu estroma. 
Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é escasso e então a neoplasia é macia e carnosa. Em 
outros casos, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso 
abundante, referido como desmoplasia. Alguns tumores desmoplásicos – por exemplo, alguns 
cânceres da mama feminina – são duros como pedra ou cirróticos. 
Nomenclatura e classificação das neoplasias 
Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios: 
(1) pelo comportamento clínico (benignos ou malignos); 
(2) pelo aspecto microscópico (critério histomorfológico); 
(3) pela origem da neoplasia (critério histogenético). 
O critério mais adotado para se dar nome a um tumor é o histomorfológico, pelo qual a 
neoplasia é identificada pelo tecido ou célula proliferante. Algumas regras são importantes: 
(1) o sufixo -oma é empregado na denominação de qualquer neoplasia, benigna ou maligna; 
mas quando há apenas o sufixo “-oma”, sem a presença do “-sarcoma” ou “-carcinoma”, ele 
indica uma neoplasia benigna. 
(2) a palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; quando 
usada como sufixo, também indica malignidade (p. ex., adenocarcinoma, hepatocarcinoma); 
(3) o termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquima e quando usado como 
sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (p. ex., fibrossarcoma, lipossarcoma etc.); 
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(4) a palavra blastoma pode ser usada como sinônimo de neoplasia e, quando empregada 
como sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias 
(nefroblastoma, neuroblastoma etc.). 
Na forma mais usual de denominar um tumor, toma-se o nome da célula, do tecido ou do 
órgão reproduzido e acrescentam-se os sufixos -oma, -sarcoma ou -carcinoma: 
 
 
▶ Teratomas: 
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São tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se 
originam nas gônadas (testículos ou ovários) e, menos frequentemente, em outras sedes. 
Como se originam de células pluripotentes, os teratomas são constituídos por tecidos 
derivados de mais de um folheto embrionário. 
Em teratomas benignos, há diferenciação de tecidos, que formam estruturas organoides (pele 
e anexos, ossos, dentes, olho etc.), porém dispostos desordenadamente. 
Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada (são imaturos), encontrando-se apenas 
raros esboços organoides de permeio com as células que sofreram transformação maligna. 
 
Tumores Benignos 
Seus aspectos micro e macroscópicos são considerados relativamente inocentes, significando 
que ele permanece localizado, não se disseminará para outras áreas e geralmente pode ser 
removido por cirurgia local, sendo compreensível que o paciente sobreviva. No entanto, seja 
por seu volume, seja por sua localização ou outras propriedades, tumores benignos podem 
causar vários transtornos (obstrução de órgãos ou estruturas ocas, compressão de órgãos, 
produção de substâncias em maior quantidade etc.), inclusive morte. 
As células das neoplasias benignas em geral são bem diferenciadas e podem até ser 
indistinguíveis das células normais correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são 
discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. Como a taxa de divisão 
celular é pequena (baixoíndice mitótico), em geral o tumor tem crescimento lento. Em 
tumores benignos, as células crescem unidas entre si, não se infiltram nos tecidos vizinhos e 
formam uma massa geralmente esférica. Esse crescimento é do tipo expansivo e provoca 
compressão de estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. Com frequência, forma-
se uma cápsula fibrosa em torno do tumor (Figura 10.8 B); com isso, a neoplasia fica mais ou 
menos bem delimitada e pode ser completamente removida por cirurgia. Em geral, tumores 
benignos não recidivam após ressecção cirúrgica. 
 
Neoplasias malignas 
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As neoplasias malignas podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para 
áreas distantes (metastatizar), levando à morte. Os tumores malignos que surgem em tecidos 
mesenquimais sólidos são geralmente chamados de sarcomas, enquanto os que surgem de 
células formadoras de sangue são as leucemias (literalmente, sangue branco) ou linfomas 
(tumores de linfócitos ou seus precursores). 
 
As células cancerosas são em geral mais volumosas do que as normais, sobretudo por aumento do 
núcleo (aumento da relação núcleo/citoplasma). A cromatina é irregular e mais compacta 
(hipercromasia nuclear), podendo haver células bi ou multinucleadas. Figuras de mitose são 
frequentes, não só típicas como atípicas (mitoses tri ou multipolares). 
Como são menos aderidas entre si, as células cancerosas podem movimentar-se e infiltrar-se no 
estroma e nos tecidos adjacentes. Também devido ao crescimento infiltrativo, os limites do câncer 
com as estruturas adjacentes são pouco definidos, e, em consequência, a remoção completa do tumor 
muitas vezes é difícil. Em muitos casos, em torno da lesão principal existem ilhotas ou cordões de 
células neoplásicas que proliferam e podem dar origem a novos tumores. Por tudo isso, o cirurgião 
normalmente procura retirar certa quantidade de tecidos aparentemente normais (margem de 
segurança) na tentativa de que todo o tumor seja removido. Mesmo assim, o câncer tem tendência a 
recidiva local. Durante certo tempo na evolução inicial de carcinomas, as células neoplásicas ficam 
restritas à camada epitelial e limitadas pela membrana basal. Como não há invasão do estroma 
subjacente, fala-se em carcinoma in situ (CIS, Figura 10.16). As neoplasias malignas têm estroma com 
vários tipos celulares: células endoteliais, pericitos, fibroblastos, mastócitos e células originadas da 
medula óssea, incluindo leucócitos, precursores de células dendríticas, células-tronco mesenquimais 
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e células supressoras mieloides. A origem dessas células é complexa: originam-se do estroma dos 
tecidos vizinhos (p. ex., endotélio vascular e fibroblastos), diferenciam-se a partir de precursores 
vindos da medula óssea (pericitos, mastócitos) ou vêm da circulação, fazendo parte da inflamação 
induzida no tumor (leucócitos exsudados e células supressoras mieloides). Admite-se que as células 
neoplásicas possam originar alguns tipos de células do estroma, especialmente fibroblastos 
associados ao tumor. Esta possibilidade tem sido evidenciada em alguns tumores em que células-
tronco do tumor mostram ampla plasticidade, originando células com características de endotélio ou 
de fibroblastos associados ao tumor. Células do estroma do câncer mostram algumas propriedades 
bem diferentes daquelas do estroma do tecido de onde o tumor se originou, todas voltadas para 
facilitar a progressão da neoplasia. Tais diferenças são induzidas pelas células cancerosas nas do 
estroma de origem ou são adquiridas durante a diferenciação de células do estroma originadas de 
células-tronco do tumor. Complexa também é a interação das células cancerosas com o estroma 
durante a carcinogênese, pois o desenvolvimento do câncer depende não somente de alterações 
genéticas ou epigenéticas em células neoplásicas, mas também do estroma, como será visto adiante.