PATOLOGIA SP1 UN II 4P

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PATOLOGIA SITUAÇÃO PROBLEMA 1 Data:
Compreender os principais tipos e mecanismos de progressão tumoral da mama, assim
 como estadiamento e graduação histológica;
Compreender a importância do estudo anatomopatológico no câncer de mama, com correlação com os exames imunohistoquímicos e moleculares envolvidos na terapia e definição de prognóstico.
Cite os principais tipos de neoplasia mamária
 Fibroadenoma, tumor filoide, papiloma intraductal, carcinoma mamário (A e B)
A. Não invasivo:1. Carcinoma ductal in situ (CDIS) 2. Carcinoma lobular in situ (CLIS) 
B. Invasivo (infiltrante) 1. Carcinoma ductal invasivo (“não especificado em outros aspectos”), o subtipo mais comum de carcinoma invasivo, 2. Carcinoma lobular invasivo, 3. Carcinoma medular 
4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso), 5. Carcinoma tubular, 6. Outros tipos
 
Visualize a Lâmina 13 e reconheça um tipo de neoplasia mamária maligna:
Explique o mecanismo de progressão tumoral da mama
Hiperplasias epiteliais caracterizam-se por proliferação do epitélio para o interior de ductos ou dúctulos mamários. Em geral, tal alteração não forma massa palpável ou lesão macroscópica, sendo diagnosticada incidentalmente em biópsias por lesões encontradas à mamografia ou por estarem adjacentes a carcinomas. Com base no padrão citológico e de crescimento arquitetural das células proliferadas, as hiperplasias epiteliais são divididas em ductais ou lobulares, sem que isso signifique que tenham origem ou localização em ductos ou lóbulos. 
A classificação mais recente da Organização Mundial da Saúde (2012) engloba tais lesões como alterações proliferativas intraductais e reforça os conceitos de neoplasia lobular e lesões de células colunares, que serão comentadas adiante. Hiperplasia pode ser ductal ou lobular. Hiperplasia ductal consiste em proliferação de células epiteliais (três ou mais camadas) acima da membrana basal dos ductos. A lesão não engloba, portanto, aumento do número de unidades ductulolobulares terminais ou ácinos, que é definido como adenose. As hiperplasias ductais são divididas em dois grupos: sem atipias (ou usuais) e atípicas. Admite-se que as hiperplasias evoluam como um espectro de lesões que vão desde um padrão proliferativo e arquitetural mais simples até lesões mais complexas com atipias, podendo, não obrigatoriamente, evoluir para carcinoma ductal in situ e invasor.
■ Além da morfologia clássica, os carcinomas da mama, especialmente os invasores, são agrupados de acordo com o perfil de expressão gênica e alterações genômicas em grandessubgrupos: (1) tumores luminais: são receptores de estrógeno (RE)-positivos e HER2/neu-negativos e incluem grande parte dos carcinomas ductais e os carcinomas lobulares (que exibem mutação no gene da E-caderina). De acordo com o índice proliferativo, os tumores luminais são subdivididos em luminais A (baixo índice proliferativo) e B (alto índice proliferativo). Os tumores REpositivos e que exibem hiperexpressão do HER2/neu são considerados luminais B; (2) tumores HER2/neu: exibem hiperexpressão de HER2/neu e são RE-negativos; (3) tumores com fenótipo basal: são RE-negativos, receptores de progesterona negativos e HER2/neu-negativos, também referidos como triplo-negativos. Tumores com fenótipo do tipo basal apresentam marcadores comuns às células mioepiteliais ou basais, como ceratina 5, P-caderina, p63 e EGFR.
	
Entenda o estadiamento da neoplasia maligna mamária
Tumor Primário (T)
TX. O tumor primário não pode ser avaliado.
T0. Sem evidências de tumor primário.
Tis. Carcinoma in situ.
Tis (CDIS) - carcinoma ductal in situ. 
Tis (CLIS) - carcinoma lobular in situ. 
Tis (Paget) - doença de Paget do mamilo sem tumor na mama.
T1. O tumor tem até 2 cm de diâmetro.
T1mic(microinvasão)* < 0,1cm 
T1a > 0,1 < 0,5cm 
T1b > 0,5 < 1,0cm 
T1c > 1,0 < 2,0cm
T2. O tumor tem entre 2 cm e 5 cm de diâmetro.
T3. O tumor tem mais de 5 cm de diâmetro.
T4. O tumor tem qualquer tamanho e invadiu o tórax ou a pele.
T4a - extensão à parede torácica (costelas, músculos intercostais e serrátil anterior). Não inclui o músculo peitoral. 
T4b - edema (inclusive tipo casca de laranja), ulceração da pele ou nódulos cutâneos satélites confinados à mesma mama**. T4c - associação de T4a e T4b. T4d - carcinoma inflamatório***
Linfonodos Regionais (N)
NX. Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0. Os linfonodos próximos estão livres.
N0(i+). A área de disseminação da doença contém menos de 200 células e é menor do que 0,2 mm. A abreviatura "i +" significa que uma pequena porcentagem de células cancerosas, denominadas células tumorais isoladas, são observadas no exame imunohistoquímico.
N0(mol+). Não são observadas células cancerosas nos linfonodos axilares, mas foram diagnosticados vestígios de células cancerosas com o teste molecular RT-PCR, que permite detectar um número muito pequeno de células.
N1. O tumor se disseminou para 1 ou 3 linfonodos axilares e/ou linfonodos mamários internos.
N1mi. Micrometástases em 1 a 3 linfonodos sob o braço. As áreas de disseminação do tumor nos linfonodos são de 2 mm ou menos.
N1a. O tumor se disseminou para 1 a 3 linfonodos no braço com pelo menos uma área de doença disseminada com mais de 2 mm de diâmetro.
N1b. O tumor se disseminou para os linfonodos mamários internos, mas essa disseminação só pode ser diagnosticada na biópsia do linfonodo sentinela.
N1c. Se aplicam N1a e N1b.
N2. O tumor se disseminou para 4 ou 9 linfonodos axilares ou para os linfonodos mamários internos.
N2a. O tumor se disseminou para 4 a 9 linfonodos axilares, com pelo menos uma área maior que 2 mm.
N2b. O tumor se disseminou para um ou mais linfonodos mamários internos, aumentando seu tamanho.
N3. Qualquer um dos seguintes:
N3a. O tumor se disseminou para 10 ou mais linfonodos axilares, com pelo menos uma área de câncer disseminada maior que 2mm; ou, o tumor se disseminou para os linfonodos infraclaviculares com pelo menos uma área de câncer maior que 2mm.
N3b. O tumor é encontrado em pelo menos um linfonodo axilar com pelo menos uma área de disseminação de câncer maior que 2 mm e aumentou os linfonodos mamários internos; ou, o tumor se disseminou para 4 ou mais linfonodos axilares com pelo menos uma área de disseminação maior que 2 mm e pequenas quantidades de são encontradas nos linfonodos mamários internos na biópsia do linfonodo sentinela.
N3c. O tumor se disseminou para os linfonodos claviculares, com pelo menos uma área maior do que 2 mm.
Metástase à Distância (M)
MX. A disseminação não pode ser avaliada
M0. Ausência de metástases à distância.
CM0 (i +). Pequenas quantidades de células cancerígenas são encontradas no sangue ou na medula óssea ou pequenas áreas de disseminação do câncer (não maior que 0,2 mm) são encontradas nos linfonodos.
M1. Metástases à distância.
Explique como é realizada a graduação histológica da neoplasia maligna mamária
Com base no padrão arquitetural da neoplasia, a lesão pode ser classificada nos seguintes tipos: comedocarcinoma, cribriforme, micropapilar, papilar e sólido. Estudos recentes mostram limitações nessa classificação, já que existem pouca definição dos padrões arquiteturais, marcada variação entre diferentes observadores, coexistência de vários padrões na mesma lesão e fraca correlação com o comportamento biológico. Somente os tipos comedocarcinoma e micropapilar apresentam relevância clínica, o primeiro por se associar mais a focos de invasão e o segundo pela tendência à multicentricidade.
Comedocarcinoma (ou carcinoma ductal in situ com comedonecrose) refere-se a tumor de alto grau nuclear associado a área de necrose extensa que ocupa o interior do ducto. Quando extensa, a comedonecrose pode ser visível macroscopicamente como pontos brancos ou amarelados que drenam material necrótico quando se faz a compressão do espécime. Esforços para classificar o CDIS em subgrupos levando em conta o grau de malignidade têm sido feitos com o objetivo de se obter reprodutibilidade diagnóstica, simplificação de tipos e correlação prognóstica.Entre as várias propostas de classificação, a maioria considera dois grupos, de alto e de baixo graus histológicos.
A classificação em graus histológicos baseia-se sobretudo no grau nuclear e na presença ou ausência de necrose. O grau nuclear é determinado de acordo com o pleomorfismo nuclear, o tamanho do núcleo e a presença de nucléolo. O tamanho do núcleo é avaliado pela comparação com os núcleos de ductos mamários adjacentes: pequeno (uma a duas vezes), intermediário (três a quatro vezes) e grande (cinco vezes ou mais). Núcleos grau 1 mostram monomorfismo, tamanho pequeno ou intermediário e nucléolo pouco evidente; núcleos grau 2 exibem pleomorfismo discreto, tamanho pequeno ou intermediário e, quase sempre, um nucléolo evidente; núcleos grau 3 apresentam pleomorfismo acentuado, tamanho intermediário ou grande e múltiplos e grandes nucléolos. Necrose só é considerada quando se visualizam pequenas ou grandes áreas de necrose do tipo comedo; necrose de células isoladas não é considerada para a classificação.
O CDIS de baixo grau caracteriza-se por grau nuclear 1 ou 2, ausência de necrose e, frequentemente, arquitetura cribriforme; o de grau intermediário possui grau nuclear 1 ou 2, como o de baixo grau, mas exibe áreas de necrose; pode apresentar-se sob vários padrões (p. ex., cribriforme, sólido com necrose). O CDIS de alto grau mostra necrose e atipias nucleares acentuadas, com grau nuclear 3. Além de recidivar com maior frequência, o carcinoma in situ de alto grau tem maior tendência a desenvolver focos de invasão do estroma. A classificação histológica guarda boa correlação com alguns marcadores biológicos. Aneuploidia e expressão de HER2/neu são mais comuns no grupo de alto grau de malignidade, enquanto receptores hormonais (estrógeno e progesterona) são mais encontrados em carcinomas de baixo grau.
Defina a importância do estudo anatomopatológico no câncer de mama, com correlação com os exames imunohistoquímicos e moleculares envolvidos na terapia e definição de prognóstico.
O exame anatomopatológico realizado pelo patologista determina se a lesão estudada é de caráter maligno ou benigno. De posse de todos estes resultados a equipe multidisciplinar define o melhor tratamento para a paciente. Embora o exame anatomopatológico tradicional feito com qualidade forneça dados fundamentais para o prognóstico, atualmente torna-se necessário o estudo de outros marcadores, detectados por outros procedimentos, como citometria, biologia molecular e imuno-histoquímica. O desenvolvimento de técnicas que possibilitam o estudo da expressão gênica trouxe
contribuição valiosa para identificar tumores com maior ou menor agressividade, o que tem reflexos evidentes no tratamento.
Um marcador de prognóstico pode ser definido como qualquer elemento capaz de, no momento do diagnóstico (ou da cirurgia) da neoplasia, dar informações a respeito da sua evolução. Para tal, o marcador deve estar relacionado com propriedades biológicas envolvidas na transformação neoplásica, no crescimento tumoral ou no processo da cascata metastática. Um marcador preditivo é o que fornece informações para a seleção de pacientes suscetíveis de responderem a determinada terapêutica. O protótipo de marcador preditivo são os receptores hormonais que medeiam a resposta à terapêutica hormonal adjuvante. Os principais marcadores de prognóstico do câncer mamário estão descritos a seguir.
• Invasão e tamanho tumoral. Carcinomas in situ apresentam excelente prognóstico (taxa de sobrevida de cinco anos superior a 90%), assim como os carcinomas invasivos menores que 2 cm (taxa de sobrevida de cinco anos de 87%). 
• Grau de envolvimento dos linfonodos linfáticos. Sem o envolvimento do linfonodo axilar, a taxa de sobrevida de cinco anos é de cerca de 80%. A sobrevida está inversamente relacionada com o número de linfonodos envolvidos e é inferior a 50% com 16 ou mais nódulos envolvidos. A biópsia de linfonodo sentinela é atualmente o esteio para o estadiamento da axila. Esse procedimento identifica o(s) linfonodo(s) primário(s) que drena(m) o parênquima da mama, usando corante ou um marcador radioativo (às vezes, ambos). Uma vez identificados, os linfonodos sentinela são removidos e examinados microscopicamente. Um linfonodo sentinela livre de carcinoma (“linfonodo negativo”) é altamente preditivo de ausência de carcinoma metastático nos linfonodos restantes. Um “linfonodo positivo”, por outro lado, é indicação para dissecção axilar completa, que é usada para estadiar a doença do paciente. 
• Metástases distantes. Os pacientes que desenvolvem disseminação hematogênica raramente são curáveis, embora a quimioterapia possa prolongar a sobrevida (a taxa de sobrevida de cinco anos é de aproximadamente 15%). 
• Grau histológico. O sistema de classificação mais comum de câncer de mama avalia a formação de túbulos, grau nuclear e índice mitótico. Carcinomas bem diferenciados estão associados a prognóstico significativamente melhor do que os carcinomas pouco diferenciados. Carcinomas moderadamente diferenciados inicialmente têm bom prognóstico, mas a sobrevida de 20 anos aproxima-se da sobrevida dos carcinomas pouco diferenciados. 
• Tipo histológico do carcinoma. Todos os tipos especializados de carcinoma da mama (tubular, medular e mucinoso) estão associados a prognóstico um pouco melhor do que os carcinomas de nenhum tipo especial (carcinomas ductais). A grande exceção é o carcinoma inflamatório, que tem prognóstico sombrio. 
• Presença ou ausência de receptores de estrogênio ou de progesterona. A presença de receptores hormonais confere prognóstico ligeiramente melhor. No entanto, a razão prática para a determinação da sua presença é prever a resposta à terapia. A maior taxa de resposta (aproximadamente 80%) para terapia antiestrogênica (ooforectomia ou tamoxifeno) é observada em mulheres cujas células tumorais expressam receptores de estrogênio e progesterona. Menores taxas de resposta (25-45%) são observadas se apenas o receptor de estrogênio está presente. Se ambos estão ausentes, muito poucas pacientes (menos de 10%) respondem. 
• Superexpressão de HER2/NEU. A superexpressão dessa proteína ligada à membrana é quase sempre causada por amplificação do gene e pode ser determinada por imuno-histoquímica (que avalia os níveis da proteína) ou por hibridação in situ fluorescente (que avalia o número de cópias do gene). A superexpressão está associada a pior prognóstico. No entanto, a importância clínica de avaliar HER2/NEU reside na previsão da resposta ao trastuzumabe (Herceptin®), um anticorpo monoclonal que se liga à função de HER2/NEU e a inibe. Essa continua a ser um dos exemplos mais bem caracterizados de terapia eficaz dirigida contra uma lesão molecular específica de tumor. 
A razão para alguns tipos de câncer reaparecerem depois do tratamento pós-operatório e outros não permanece um mistério. Como mencionado anteriormente, o perfil da expressão gênica dos cânceres de mama em microarrays (chips de genes) (Capítulo 5) definiu várias classes moleculares do câncer de mama e também foi usado para desenvolver testes comerciais que podem prever a resposta do tumor de uma paciente individual para a quimioterapia. Atualmente não há dados suficientes sobre o valor prognóstico desses testes.