Cortisona e o Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal

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VITÓRIA NOVAIS – MED115 
 
Composto E = Cortisona 
 
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO 
Hipotálamo influencia produção de hormônios 
pela Hipófise 
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL (HHA): 
Hipotálamo libera CRH  Hipófise  ACTH  
Cortisol 
As diversas atividades mediadas pelo eixo HHA 
ocorrem em resposta aos hormônios esteróides, 
estes secretados pela glândula adrenal . O Eixo 
HHA é ativado por estímulos estressantes, como 
o jejum, o que leva a liberação de corticotrofina 
(CRH) pelo hipotálamo (o controlador de todas 
 as secreções hipofisárias), estimulando assim, a 
síntese e secreção de adrenocorticotrofina (ACTH) 
pela adeno-hipófise. Ao cair na corrente sanguínea, 
o ACTH passa a atuar no córtex adrenal, 
proporcionando a síntese e liberação de hormônios 
esteroides, como os glicocorticoides (GC), sintetizado 
na zona fasciculada. 
 
 CRH = hormônio liberador de corticotrofina 
(CRH) é um hormônio sintetizado no hipotálamo, 
que tem como função a liberação do hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), também denominado 
corticotrofina, pela adeno-hipófise 
 ACTH = hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), 
também chamado corticotrofina, é responsável 
por estimular a síntese e secreção de cortisol ou 
corticosterona pelo córtex da adrenal. 
 Cortisol = é um hormônio produzido pelas 
glândulas suprarrenais, que estão localizadas 
acima dos rins. Sua função é ajudar o organismo a 
controlar o estresse, reduzir inflamações, 
contribuir para o funcionamento do sistema imune 
e manter os níveis de açúcar no sangue 
constantes, assim como a pressão arterial. 
FARMACOLOGIA 2 – AULA 2 
GLICOCORTICOIDES 
https://www.infoescola.com/anatomia-humana/hipotalamo/
https://www.infoescola.com/hormonios/hormonio-adrenocorticotrofico-acth/
https://www.infoescola.com/hormonios/hormonio-adrenocorticotrofico-acth/
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FARMACOLOGIA DOS ESTEROIDES: 
 Esteroides = hormônios derivados do Colesterol 
 moléculas de LDL do colesterol 
 Corticoesteroides = produzidos pelo Córtex 
Adrenal a partir do colesterol 
- Glicocorticoides = metabolismo intermediário  
ação permissiva em vários processos biológicos e 
na resposta ao estresse 
- Mineralocorticoides = balanço corporal de Na, K 
e prótons 
- Esteroides Sexuais = caracteres sexuais 
secundários 
 
 
 
 A liberação do cortisol endógeno pode ser 
influenciada pela alteração de diversos fatores 
ambientais  estresses 
- Cortisol tem efeito hiperglicemiante = pode 
causar diabetes 
 
 Liberação CIRCADIANA = varia de acordo com o 
horário do dia 
- alguns horários são melhores para o uso de GC  
+/- 8Hrs da manha 
- o uso em horários “errados” pode interferir no seu 
metabolismo e efeito 
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FARMACOLOGIA DOS GLICOCORTICOIDES: 
 Qualitativamente, todos exercem os mesmos 
efeitos  mediados pelo RGC (receptor de 
glicocorticoide – um receptor intracelular 
nuclear) 
 Quantitativamente há mais diferenças  
variações na potência dos compostos 
- a equivalência de diferentes GC varia com a via 
de administração 
 Cortisol Endógeno é o protótipo para os GC 
 Quase todos GC possuem efeito 
mineralocorticoide = ação não desejada  
acúmulo de sódio 
- menor efeito mineralocorticoide: deflazacort, 
triancinolona, dexametasona e betametasona 
 
 
 Hidrocortisona = ação muito mais rápida  
muito usada em reações alérgicas 
- meia-vida curta = não usado cronicamente 
 Prednisona = mais usado  principal VO (via 
oral) 
 Metilprednisolona = Pulsoterapia: muito usada 
em doenças autoimunes 
- muito usada EV (endovenosa) 
 Triancinolona = pomadas e cremes para reações 
mais locais 
 Dose Equivalente = uso em regra de 3 para 
trocar de GC 
 Vida Média Plasmática = meia-vida é um conceito 
cronológico e indica o tempo em que uma grandeza 
considerada reduz à metade de seu valor. Em 
farmacocinética, ela representa o tempo gasto para 
que a concentração plasmática ou a quantidade 
original de um fármaco no organismo se reduza à 
metade. 
 
 Vida Média Biológica = ou semi-vida biológica é o 
tempo necessário para que metade de uma 
substância seja removida do organismo por um 
processo químico ou físico. 
 Divergências na meia-vida plasmática e biológica = 
mesmo após desaparecerem do plasma, continuam 
atuantes devido sua ligação com receptor intracelular 
nuclear 
 Prednisona = pró-droga  Prednisolona = forma 
ativa 
- precisa ser metabolizada no fígado para chegar à 
forma ativa  não administrá-la em hepatopatas 
graves 
 Administrados por via oral, injetável, intraarticular, 
por aerossóis, gotas, cremes, pomadas, colírios 
(para reações alérgicas oftálmicas)... 
 ▪ administração tópica reduz possibilidade de efeitos 
tóxicos sistêmicos, mas a longo prazo não. 
 GC são potentes agentes anti-inflamatórios e 
imunossupressores (devido à sua ação celular) 
- amplamente explorados terapeuticamente para 
varias condições inflamatórias 
- usados por todas as especialidades médicas 
 
 
 
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 Exercem efeitos Genômicos e Não Genômicos 
- não genômicos = efeitos sobre a membrana 
celular  quase imediato 
o Somente com doses mais altas e resultam 
de alterações físico-químicas da 
membrana celular 
- genômico = Torna-se capaz de penetrar no 
núcleo celular no qual se liga a regiões 
promotoras de genes, denominadas elementos 
responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive 
elements (GRE) 
 Muitos dos EA são causados pela super-
expressão de genes metabólicos e outros: p.e. 
ocorrência de diabetes e HAS 
 
 
ANEXINA A1 (AnxA1): 
 Inibe a síntese de eicosanoides (mais relevantes 
são derivados do Ácido Araquidónico – AAs) através 
da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias 
das ações anti-inflamatórias dos GCs  descrita por 
Flower e Blackwell em 1979 
 
EFEITO IMUNOSSUPRESSOR / ANTI-
INFLAMATÓRIO (AI) DOS GCs: 
 Todas as células do sistema imune são afetadas 
 GCs exógenos são AI por excelência  inibem 
manifestações precoces e tardias 
 Inibição de macrófagos/monócitos (primeira linha 
de defesa) = é um dos pilares da maior 
susceptibilidade a infecções 
- reduz síntese de citocinas e PGs (mediadoras da 
inflamação) 
- reduz apresentação de antígenos 
- reduz fagocitose 
- reduz efeito bactericida 
 
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 Neutrófilos são as únicas células cuja contagem 
aumenta  SEM desvio a esquerda (como os 
bastões costumam estar à esquerda na lista, quando 
há um aumento do seu número diz-se que há 
um desvio para a esquerda no hemograma. 
Portanto, o termo desvio à esquerda, significa 
apenas que há um aumento da produção de 
neutrófilos jovens. Os neutrófilos segmentados são 
os neutrófilos maduros.) 
- reduz adesão endotelial diminuindo tráfego 
entre intravascular e tecidos 
- discreta leucocitose sem desvio à esquerda 
- neutrófilos maduros “se soltam” da parede 
vascular indo para a circulação 
 Inibição de linfócitos reduz síntese de citocinas 
e a capacidade de proliferação 
- pouca influência na síntese de Igs 
 Inibição da síntese de citocinas  grande pivô 
do efeito imunossupressor 
- através de transrepressão genômica ocorre: 
redução de citocinas pró-inflamatórias (padrão 
Th1 – linfócitos T helper 1 produzem citocinas 
relacionadas principalmente com a defesa mediada 
por fagocitose contra agentes infecciosos 
intracelulares, como Interferon-gama (INF-γ), IL-2 e 
Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α)) 
▪ IL-1, IL-2, IL-3, IFN-γ, TNFα… 
▪ devido inibição da transcrição gênica 
- citocinas com padrão Th2 (Th2 secretam IL-4, IL-
5, IL-10 e IL-13, relacionadas com a produção de 
anticorpos IgE e reações imunes mediadas por 
eosinófilos e mastócitos contra alérgenos e 
helmintos.) podem ser estimuladas 
▪ IL-4 e IL-13 
 Redução na produção de prostaglandinas 
 Redução decomponentes do sistema 
complemento 
 Redução de moléculas de adesão endotelial 
(p.e. E-selectina), fatores quimiotáticos (p.e. IL-8) 
e óxido nítrico sintetase 
 Redução da liberação de histamina pelos 
basófilos 
 
 
 
 
 
DOSES ESTRATIFICADAS EM MG: 
 Quanto maior a dose, maior a potência anti-
inflamatória, mas maior a potência dos efeitos 
adversos 
Geralmente endovenosa 
 
 Corticoterapia Oral: 
 Biodisponibilidade (varia de acordo com a via de adm) de 
80% é vista para MP(metilprednisolona) oral versus 
MPIV (metilprednisolona intravenosa) em voluntários 
saudáveis  dose equivalente oral adequada de 1g 
de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g. 
 MP Oral vs IV: não houve diferença significativa 
na recuperação clínica do surto após quatro 
semanas de tratamento. 
▪ diferença média de -0,22 com IC95% -0,71 a 0,26, 
p=0,20. 
 
 
EFEITOS COLATERIAS DOS GCs: 
 
 Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou 
administração prolongada de GCs 
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- doses ≥7,5mg/dia de prednisona por >3 
semanas: chance aumentada de apresentar 
insuficiência adrenal secundária sintomática 
 GC exógeno após 2 semanas de uso passa a 
inibir a produção de cortisol endógeno pela 
adrenal  após retirada do cortisol exógeno há 
crise de insuficiência adrenal aguda ( supressão 
da capacidade do paciente em sintetizar GCs.) 
 ▪ Recuperação da função pode levar de 2 a 18 
meses. 
▪ até 2 semanas: pode retirar abruptamente 
▪ após 2 semanas: retirada gradual  ideal 
diminuir de 5 a 10mg de GC por semana 
 
 
EAs - Endócrino: 
 Redução da captação e utilização da glicose com 
aumento da gliconeogênese hepática  tendência 
à hiperglicemia com aumento da resistência à 
insulina (hiperinsulinemia) 
 Redistribuição centrípeta da gordura corporal por 
estímulo diferenciado aos adipócitos mais 
“centrais” = acúmulo de gorduras em locais 
específicos 
- aumento do apetite 
 Aumento de LDL, VLDL, colesterol total e 
triglicérides  causada pela hiperinsulinemia, 
aumento da produção hepática de lipídios e 
diminuição do seu catabolismo 
 Inibição do Eixo HPA / HHA  promover 
desmame em pacientes com ≥7,5mg de 
prednisona/dia por ≥3 semanas 
 
EAs – MUSCULAR: MIOPATIA 
 aumento da quebra de proteínas (aumento do 
catabolismo), particularmente no músculo com 
HIPOTROFIA  pode levar a hipotrofia pois 
aumenta a catabolização do músculo. 
- ocorre atrofia de fibras musculares na ausência 
de inflamação = CK não aumenta (Creatina 
Quinase – proteína) 
 
EAs – ÓSSEO: 
 Tendência a produzir balanço negativo de cálcio 
- reduzem absorção de cálcio no TGI 
- aumentam eliminação renal de cálcio 
 Osteoporose e risco de fraturas 
 
- redução da função dos osteoblastos (cels ósseas que 
modulam o osso)  diminui formação 
- aumento da atividade dos osteoclastos ( fazem a 
reabsorção óssea)  aumenta absorção óssea 
- bloqueia indução do gene da osteocalcina mediada por 
vitamina D3 nos osteoblastos 
 Interfere no metabolismo ósseo  pode levar a 
osteopenia ( corpo não produz um novo osso tão 
rapidamente quanto reabsorve o osso antigo) e 
osteoporose 
 se dose ≥5mg de prednisona/dia por ≥3 meses 
- 1200 mg/dia de cálcio  suplementação com 
cálcio 
- 400-800 UI/ dia de vitamina D  ajuda na fixação 
do cálcio 
- se mulher pós-menopausa ou homem de alto risco 
(idosos, história de fratura prévia)  alendronato 
(bifosfonados) 35mg: 1x/ semana 
 
EAs – CARDIOVASCULAR: 
 efeito mineralocorticoide 
- retenção de sódio (edema) 
- caliurese = perda de potássio pela urina  risco de 
arritmias 
- calciúria = cálcio na urina  risco de nefrolitíase 
(cálculo renal) e tetania (espasmos musculares) 
- Aterosclerose acelerada 
 
EAs: 
 TGI: 
▪ úlcera péptica: quando associa a AINEs 
▪ pancreatite (controverso) 
 Ocular: catarata e glaucoma  uso crônico 
 Neurológico: Psicose e distúrbios do humor (pode 
levar até a tentativas de suicídio) 
 Cutâneo: pele “fina”, acne e tendência à formação 
de equimoses (roxos) 
 Supressão da resposta a infecções ou lesões 
▪ infecções oportunistas 
▪ cicatrização de lesões comprometida 
 
 
EA – SÍNDROME DE CUSHING: 
 Síndrome provocada pela exposição excessiva a 
glicocorticoides 
 VITÓRIA NOVAIS – MED115 
- pode ser de natureza medicamentosa = 
administração prolongada de GCs 
- tumor secretor de ACTH = tumores de hipófise 
que aumentam a produção de ACTH e de Cortisol 
Endógeno (ex.:adenomas hipofisários) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
USOS CLÍNICOS: 
 Terapia de reposição em pacientes com 
insuficiência adrenal (doença de Addison). 
 Tratamento anti-inflamatório/ imunossupressor. 
 Doenças neoplásicas (tratamento adjuvante) 
 Redução de edema cerebral em pacientes com 
tumor  dexametasona IV é muito usada 
Modulação do Estresse: 
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