Aula 2 - Metilxantinas

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Letícia Morais | Farmacognosia II – Aula 2: Metilxantinas
SIMÕES, Cláudia et al. Farmacognosia: do produto natural ao medicamento. Porto Alegre: Artmed, 2017. Capítulo 26.
► Substancias farmacologicamente ativas com maior consumo mundial. Constituem várias bebidas alimentícias ou estimulantes não alcoólicos, como café, chá-da-índia, guaraná, cola e chocolate → ↑importância econômica e cultural.
Figura 1: Cafeína: 1,3,7-trimetilxantina; Teobromina: 3,7-dimetilxantina; Teofilina: 1,3-dimetilxantina
► Metilxantinas mais abundantes: cafeína, teofilina e teobromina. A cafeína e teofilina possuem relevante aplicação farmacêutica, sendo a cafeína obtida de fontes naturais (café) e teofilina sendo sintetizada (↓quantidades no reino vegetal). A teobromina é encontrada especialmente no cacau.
► Origem biogenética (bases púricas) + caráter anfótero → Pseudoalcaloides. Porem, devido à atividade biológica, distribuição restrita e presença de N heterocíclico, alguns autores classificam como alcaloides purínicos.
HISTÓRICO
► Primeira planta com metilxantina a ser descrita: chá-da-índia (1ª menção de uso é atribuída ao imperador chinês Shen Nung – 2737 a.C.).
► Relato do uso do café data século X (1000 d.C.) → bebida quente na Arábia.
► Cacau: bebida doce considerada presente dos deuses e obtida a partir de fermentação denominada chocolate. Oferecida pelo imperador asteca Montezuma aos conquistadores espanhóis (1519).
► Inicio do conhecimento cientifico: 1776 → Scheele isolou ácido úrico de cálculos biliares e da urina humana.
► 1900: Traube introduziu um método para síntese de metilxantinas adequado, versátil e que ainda é utilizado.
BIOSSÍNTESE
► Precursores biogenéticos: bases púricas livres (hipoxantina, adenina, guanina) e nucleosídeos.
► Cafeína: sintetizada a partir da xantosina, via 7-metilxantosina, 7-metilxantina e teobromina, e o grupamento doador de metilas é adenosilmetionina (SAM). Metilxantina não serve como precursor direto para cafeína, sendo catabolizada pela rota convencional de degradação das purinas, via ácido úrico.
DISTRIBUIÇÃO E PAPEL FISIOLOGICO
► Ocorrem em famílias não filogeneticamente relacionadas, com distribuição restrita, sobretudo, a regiões tropicais e subtropicais.
► Cerca de 60 espécies vegetais, distribuídas nos gêneros Coffea, Cola e Theobroma, Paullinia, Ilex e Camelia contem metilxantinas.
► Envolvidas no metabolismo do nitrogênio e carbono, participando de reações de transmetilação-desmetilação. O estagio de desenvolvimento, alterações sazonais e outros fatores, bem como métodos agronômicos, influenciam teores de metilxantinas.
► Podem ter significado ecológico e influencia relação entre organismos, favorecendo adaptação a ambientes desfavoráveis.
Figura 2: Cafeína, ação e local
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
► Ocorrem em formas tautoméricas lactima a lactama, apresentando caráter anfótero. Exceção: cafeína → trimetilada e, assim, não pode formar enóis (lactima), apresentando caráter básico mais pronunciado em relação às dimetilxantinas.
► Solúveis em água, soluções aquosas ácidas e etanol a quente, solventes orgânicos clorados e soluções alcalinas.
Obs.: para soluções alcalinas, é preferível utiliza hidróxido de amônio, pois hidróxidos alcalinos decompõem metilxantinas com liberação de gás carbônico e amoníaco.
► Cafeína, teofilina e teobromina podem ser diferenciadas em função da solubilidade, temperatura de sublimação e faixa de fusão dos respectivos sublimados.
Tabela 1: Propriedades físicas das metilxantinas
	Metilxantina
	Solubilidade
	Sublimação
	Faixa de fusão
	Cafeína
	Água fria (1:100) e quente; etanol; clorofórmio; éter etílico
	Cristais prismáticos 178-180ºC
	235-237,5ºC
	Teofilina
	Água fervente e soluções alcalinas. Levemente solúvel em água fria, etanol e clorofórmio
	Funde sem sublimar
	269-274ºC
	Teobromina
	Soluções acidas ou alcalinas. Levemente solúvel em água fria ou fervente e em etanol
	Cristais aciculares pequenos 290-295ºC
	350ºC
MÉTODOS DE EXTRAÇÃO
► Extraídas por solventes clorados em meio amoniacal ou solventes clorados diretamente de suas soluções aquosas ácidas, pois são bases fracas e seus sais dissociam-se facilmente em água.
► ↑Pureza: método clássico para extração de alcaloides.
► Extrações diretas: métodos de sublimação e extração com fluido supercrítico.
CARACTERIZAÇÃO E DOSEAMENTO
► Em soluções diluídas não são precipitadas pelo reativo de Mayer, precipitando com taninos, com o reativo de Dragendorff ou com soluções de iodo/iodeto em meio ácido.
► Caracterização: analise cromatográfica ou reação da murexida.
A reação da murexida se baseia em uma cisão oxidativa em aloxano e acido dialúrico e posterior formação de um complexo amoniacal, purpurato de amônio, de cor violácea.
► Detecção: reveladores à base de iodo em meio acido e principio da reação da murexida (quebra oxidativa da molécula e formação de complexo purpurato de amônia de cor violeta). Sob luz UV, não apresentam fluorescência.
► Doseamento: gravimetria, iodometria, espectrofotometria no UV e CLAE.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E USO TERAPÊUTICO
► Amplo espectro de atividades farmacológicas: SNC, cardiovascular, renal, digestório, imunológico e metabolismo de carboidratos e lipídios.
► Efeitos: qualitativamente semelhantes e quantitativamente diferentes, e, em função da potência, metilxantinas são empregadas com diferentes finalidades terapêuticas.
Figura 3: Sistemas e atividades farmacológicas
► Mecanismo de ação: indução do acumulo de AMPc mediante inibição da atividade da enzima fosfodiesterase, mobilização do cálcio intracelular e bloqueio de receptores de adenosina.
► Alteram fisiologia do sono e da dor devido à ação antagonista de receptores de adenosina. Podem provocar convulsões.
► Farmacocinética: necessária a adoção de terapia individualizada. Absorção VO é boa e distribuem-se em todos os fluidos corporais, atravessando todas as membranas biológicas. Não se acumulam em órgãos e tecidos e são extensivamente metabolizadas pelo fígado. Podem apresentar dose-independente e dose-dependente (saturação de vias metabólicas e eliminação prejudicada devido à imaturidade do sistema enzimático do fígado ou por doenças hepáticas). Ainda, obesidade, exercício físico, doenças, tabagismo e interação com outros fármacos podem afetar eliminação devido à estimulação ou inibição da enzima CYP1A2.
Principais metabolitos da cafeína: parametilxantina (70%), teofilina e teobromina.
► Cafeína: composição de vários analgésicos, antipirético e antigripais, associada com AAS, paracetamol, codeína e diidroergotamina → alivio ou abortamento das crises de enxaqueca.
► O consumo elevado de cafeína pode comprometer reabsorção mineral de forma importante → ↑risco de osteoporose e fraturas em mulheres de meia-idade ou com deficiência de absorção de cálcio.
Figura 4: Cafeína e consequências
► Síndrome de abstinência da cafeína: inicia-se 12-24h após retirada, atingindo intensidade máxima entre 20-48h e persistindo por 1 semana. Sintomas: cefaleia, fadiga, letargia, apatia, tontura, insônia, tensão muscular e nervosismo.
► Teofilina:
Figura 5: Atividades x Teofilina
Figura 6: Efeitos adversos x Teofilina
► Deve-se utilizar teofilina com precaução em pacientes com ulcera péptica, distúrbios convulsivos e arritmias cardíacas.
SNC
Estimulantes
↓Sono
Sistema cardiovascular
Ação inotrópica positiva
Musculatura lisa
Relaxamento não específico da musculatura brônquica, vias biliares e ureteres
Facilitam atividade cortical
↓Sensação de fadiga
↓Sensibilidade dos quimiorreceptores ao dióxido de carbono
↑FC e ↑DC
Musculatura estriada
↑Contração
↓Fadiga muscular
Diurese
↑Débito sanguíneo renal
↑Filtração glomerular
Efeitos indesejáveis agudos
Cefaleia
Nervosismo
Consumo de altas doses diárias
Cafeinismo:
Administração aguda
↑PA
Cansaço
Excitação
Taquicardia
Diurese
Rubor facal
Alterações cognitivas
Contração muscular
Ansiedade
Cansaço
Distúrbios do sono
Broncodilatador
Tratamento da cefaleia após punção dural
Apneia de neonatos
↑Forçade contração do diafragma
Distúrbios do sono
Excitação
Taquicarida
Dores abdominais
Náuseas
Diarreia
Hipotensão
Cefaleia
Convulsões (superdoses)
Metabolismo ativo
Folhas de chá-de-índia
Produto final e inerte do metabolismo
Flores
Frutos
Alelopáticas e autotóxicas
Sementes